Исследователи из Лаборатории анализа метагеномов Сколтеха под руководством Артёма Исаева совместно с коллегами из Великобритании изучили метилтрансферазу BREX системы, и благодаря установлению структуры белка смогли изменить его специфичность к ДНК-сайтам, что позволило также значительно усилить антивирусную защиту.

Результаты исследования, поддержанного грантом РНФ, представлены в журнале Nature Communications.

«Мы в лаборатории занимаемся изучением BREX-системы с момента её открытия. Она достаточно сложна, так как состоит из шести белков, и интересна тем, что совмещает классический принцип метилирования ДНК с новыми механизмами защиты от вирусной инфекции. В этой работе мы постарались разобраться, как происходит распознавание чужеродной и собственной ДНК BREX-системой и какую роль в этом играет белок метилтрансфераза — BrxX. Наши коллеги из лаборатории Дмитрия Гилярова разрешили структуру белка BrxX в комплексе с сайт-специфичным ДНК-субстратом и смогли расшифровать, каким образом происходит распознавание конкретных букв (нуклеотидов) в BREX-сайте. Располагая этой информацией, мы смогли провести мутагенез белка BrxX и тем самым запрограммировать его на распознавание новых ДНК-сайтов.», — поделилась первый автор работы Алёна Дробязко, выпускница аспирантуры Сколтеха.

Серьезные ученые (в отличие от ряда энтузиастов-просветителей) в большинстве своём осознают тот факт, что наука — это лишь один из способов познания и, что важно, признают ограниченность ее вклада в наше мировоззрение и принятие решений. То есть, вклад огромен, но 100% доминирования нет и не предвидится. Для того, чтобы с этим жить мы воспитываем и используем синкретическое мышление и, например, славим Господа в своих молитвах и строим теории развития Вселенной не упоминая его имени в статьях /в суе/.
Таким образом, главное правило синкретического мыслителя — знать границы, где какие мысли думать и высказывать, избегая смешения стилей. … за окном поезда МЦК проплывает мой любимый вид на Новодевичий монастырь, следовательно, на следующей станции мне выходить, так что продолжу мысль № следующем посте, как будет время.

Учёные из Института Уолтера и Элизабет Холл (WEHI) в Австралии впервые определили структуру человеческого белка PINK1, связанного с болезнью Паркинсона, решив многолетнюю загадку.

PINK1, обнаруженный более 20 лет назад, отвечает за удаление поврежденных митохондрий, предотвращая накопление токсинов в клетках. Он собирается на митохондриальных мембранах и сигнализирует через небольшой белок убиквитин, что сломанные митохондрии необходимо удалить, запуская процесс митофагии.

В случае мутации PINK1, характерной для болезни Паркинсона, этот процесс нарушается, что приводит к накоплению токсинов и гибели клеток мозга.

Впервые исследователи смогли визуализировать, как PINK1 прикрепляется к митохондриям, как он  взаимодействует с убиквитином, а также как мутации в PINK1 приводят к нарушению этого процесса, что может вызвать раннее начало болезни.

Исследовательская группа надеется использовать эти знания, чтобы найти лекарство для замедления или остановки болезни Паркинсона.

В яде пауков обнаружено целое семейство пептидов, обладающих совершенно неожиданной активностью: они с высоким сродством и селективностью угнетают пуриновые рецепторы млекопитающих.

Пептид, названный пуротоксином-6 (PT6), из яда паука-бокохода Thomisus onustus ингибирует рецепторы P2X3 — важную фармакологическую мишень в ряде болевых синдромов и хроническом кашле. PT6 обладает компактной укладкой и проявляет мощный анальгетический эффект в животных моделях остеоартрита и невралгии тройничного нерва.

При этом, в отличие от низкомолекулярных лигандов P2X3, разрабатываемых в качестве лекарственных средств, пуротоксин не вызывает дисгевзии — нарушения чувства вкуса.

Исследования пуротоксинов были начаты в российском институте биоорганической химии около 20 лет назад под руководством академика Е.В. Гришина и успешно продолжены А.А. Василевским.

Учёные разработали способ производства биоразлагаемых пластиков с использованием модифицированной бактерии E. coli. В исследовании, опубликованном в Nature Chemical Biology, описана система, в которой E. coli синтезирует поли(эстерамид) (ПЭА) — полимер, получаемый путём объединения аминокислот и гидроксикислот с использованием глюкозы.

Оптимизация процесса позволила получить до 55 граммов ПЭА на литр в масштабном биореакторе, а свойства материала сопоставимы с полиэтиленом высокой плотности.

Метод предлагает возобновляемую альтернативу традиционным химическим методам производства пластика и способствует разработке биоразлагаемых материалов.

Одноцепочечные РНК-оригами, транскрибированные внутри гигантских везикул, могут образовывать нити микрометровой длины, которые могут прикрепляться к мембране. Таким способом можно создать РНК-цитоскелет для синтетических клеток, которые в перспективе вообще не будут содержать белков — и каталитические, и структурные функции будет выполнять РНК. Такую идею предложила группа немецких учёных.

В качестве первого шага авторы получили из РНК структуру, подобную элементам цитоскелета. Цитоскелет эукариотической клетки состоит из закрепленных на мембране и связанных друг с другом белковых филаментов, образующих сложную сеть. Среди его функций — поддержание формы клетки, перемещение органелл, при необходимости обеспечение подвижности. Следовательно, нити цитоскелета должны быть прочными и при этом обладать способностью к сборке, разборке, присоединению к компонентам клетки.
Недавние разработки в области нанотехнологий нуклеиновых кислот сделали возможным проектирование нанотрубок из РНК-субъединиц.

Затем авторы решили собрать из РНК кортекс — присоединить РНК-нанотрубки к мембране везикулы, подобно тому, как в живой клетке компоненты цитоскелета присоединяются к мембране через септины. Для этого использовали биотинилированную мембрану и биотиновые аптамеры в составе РНК-плитки. В результате образовался РНК-кортекс на внутренней мембране везикулы, который изменял ее форму.

Будет ли когда-нибудь решена задача по конструированию РНК-клетки? Успех в моделировании цитоскелета вселяет оптимизм, и один необходимый для этого белок — полимераза Т7 — это намного проще, чем 150 белков, необходимых для трансляции. Однако вопрос о замене белковой РНК-полимеразы на рибозим с аналогичной активностью пока не решен. РНК-полимеразу, способную к самовоспроизведению, не удалось получить (хотя успехи в этом направлении есть).

Тем не менее цитоскелет из РНК демонстрирует возможности данного подхода. Помимо создания РНК-клетки есть и более практичные цели — например, биофизические инструменты на основе РНК для манипулирования клетками и решения различных экспериментальных задач.

🆕 Учёные ИОХ РАН и Сколтеха разработали уникальную поисковую систему на основе машинного обучения для анализа огромных массивов данных высокоразрешающей масс-спектрометрии. Разработанный алгоритм ускоряет поиск новых соединений, снижает затраты и повышает экологичность исследований. Статья опубликована в журнале Nature Communications.

«В основе нашей работы лежит инновационный алгоритм, сочетающий машинное обучение и анализ распределения сигналов в масс-спектрах, что позволило значительно снизить количество ложных срабатываний при идентификации химических соединений. Новый поисковый алгоритм успешно проверил исторические данные по реакции Мизороки-Хека и выявил не только уже известные, но и совершенно новые химические трансформации. Среди них — уникальный процесс кросс-сочетания, ранее не зафиксированный в научной литературе», — прокомментировал работу научный руководитель исследования академик РАН Валентин Анаников.

Продолжаем ⬆️ ранее начатый ⬆️ большой разговор про минимумвсё

Поговорим про эволюцию всего живого, в т.ч. патогенов - и про то, почему мы все умрём непросто создавать новые лекарства.

Для начала представьте эволюционный процесс как путешествие по сложному ландшафту:
▪️горы = это разные варианты гена / белка / а то и полного генома,
▪️высота пика = насколько хорошо работает такой вариант,
▪️долины = варианты плохие или вовсе не-работающие.

Если новый вариант улучшает жизнь организма - то естественный отбор его закрепляет. Если вариант делает жизнь хуже, организм "сползает" в долину - такие варианты обычно быстро исчезают. Поэтому ещё используют термин "ландшафт приспособленности".

У простых организмов, в т.ч. у патогенных бактерий и вирусов, ландшафт меняется очень быстро. Мутации создают новые пики - на которых... не работают старые лекарства! Это и есть причина, почему патогены так быстро приобретают устойчивость к лекарственным препаратам.

...и на этом наше обсуждение не завершается ⬇️

Вот это последнее открытие не из этой ли серии?

В 2022 году компания Roche объявила, что моноклональное антитело гантенерумаб для лечения болезни Альцгеймера не показало эффективности в клинических исследованиях и его разработка будет прекращена. Однако в подгруппе пациентов с мутациями, вызывающими доминантно наследуемую болезнь Альцгеймера, которые получали лечение около восьми лет и не имели симптомов в начале лечения, риск появления симптомов в определенном возрасте снизился вдвое — со 100 до 50%.

В тени успеха первой генной коррекции в организме человека осталось незамеченным то, что препаратов, использующие полимерные мицеллы для адресной доставки, насколько я знаю, немного, всего три или четыре. И появление ещё одного препарата, использующего мицеллы для адресной доставки, при чём генотерапевтического препарата, тоже является своего рода успехом.

Группа ученых из МГУ и других институтов разработала экспресс-тест для определения устойчивости бактерий к антибиотикам с использованием рамановской спектроскопии. Метод позволяет получить результаты за 1,5 часа, в отличие от традиционных тестов, которые занимают от суток до двух.

Тест помогает быстро определить минимальную концентрацию антибиотика, необходимую для подавления роста бактерий, что ускоряет лечение и снижает риск неправильной терапии.

Технология была проверена на бактериях Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae с ампициллином, канамицином и левофлоксацином, и результаты совпали со стандартным методом Etest.

Новый подход можно использовать в больницах и полевых лабораториях, что делает его универсальным и экономически выгодным инструментом.

Исследователи из  Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова разработали метод изучения механизма действия ингибиторов PARP — белка, отвечающего за восстановление ДНК и используемого в противоопухолевой терапии.

Технология основана на электрофорезе в полиакриламидном геле и позволяет анализировать влияние ингибиторов на связывание PARP с ДНК и его каталитическую активность. 

Используя двуцепочечную ДНК для имитации повреждения, учёные отслеживают изменения её электрофоретической подвижности и взаимодействие с PARP, что помогает определить участок связывания ингибиторов. 

Метод успешно протестирован на клинических ингибиторах (олапариб, талазопариб, велипариб) и новых соединениях на основе 7-метилгуанина, разработанных в МГУ. Он прост, надёжен и может ускорить создание отечественных противоопухолевых препаратов.