Заметки лабораторного кота
Мне кажется, что правильный ответ находится где-то посередине между первым и вторым вариантами. С одной стороны, ИИ – это точно не тотальная замена классической разработки. Доклинические исследования на клетках и животных клинические испытания на людях ИИ…
ИИ может решить проблемы, которые не может решить наука, говорили они...
👍4😁2
Forwarded from ФИЦ Биотехнологии РАН
Клетки-долгожители помогут увеличить производство лекарственных белков
Для промышленного производства терапевтических белков широко используются клетки яичника китайского хомячка (СНО). Однако существуют ограничения времени культивирования, связанные с естественной гибелью клеток.
Ранее ученые лаборатории биоинженерии клеток млекопитающих ФИЦ Биотехнологии РАН разработали «долгоживущую» линию клеток и продуценты на ее основе, которые позволяют значительно увеличить выработку фармацевтически значимых белков.
В новой научной работе ученые показали, что созданные клетки иначе реагируют на состояние стресса эндоплазматической сети клеток, при котором внутри клетки накапливаются поврежденные белки, что может приводить к прекращению их экспорта наружу и гибели клетки.
📝 Результаты исследования опубликованы в журнале International Journal of Molecular Sciences.
Ученые сравнили два ранее созданных ими промышленных продуцента терапевтических белков на основе клеток яичника китайского хомячка. Один из них, HB8, был получен на основе стандартных клеток CHO-S и производит хорионический гонадотропин человека. Второй, DUL73, создан на основе линии CHO-4BGD, в которой генетически отключен основной путь направленной клеточной смерти (апоптоза) и усилены механизмы выживания клеток. Этот продуцент секретирует аналог дулаглутида – препарата, применяемого в терапии сахарного диабета 2 типа.
Для моделирования сильного стресса системы созревания секретируемых белков клетки обрабатывали дитиотреитолом (DTT), нарушающим образование дисульфидных связей, а затем анализировали изменения транскрипции генов.
💬 «Клетки яичника китайского хомячка с генетически отключенным внутренним путем апоптоза не просто дольше не погибают, у них по-другому организованы системы поддержания протеостаза (белкового гомеостаза) – правильного сворачивания, созревания и удаления поврежденных белков, а при стрессе они гораздо масштабнее перестраивают метаболизм, оксилительно-восстановительное баланс и внутриклеточный транспорт. Для нас особенно важно, что транскриптомный анализ позволяет увидеть конкретные узкие места и выбрать новые гены-мишени для геномного редактирования. Следующий шаг – создание новых вариантов клеток CHO, еще лучше приспособленных к интенсивному синтезу и секреции терапевтических белков», — комментирует к.б.н. ❤️ Надежда Орлова, научный сотрудник лаборатории биоинженерии клеток млекопитающих ФИЦ Биотехнологии РАН.
Полученные данные уже позволяют наметить направления дальнейшей геномной инженерии CHO-клеток. Среди потенциальных мишеней – системы доставки синтезируемых белков в эндоплазматический ретикулум, образования дисульфидных связей, контроля качества и удаления неправильно свернутых белков, а также внутриклеточного везикулярного транспорта.
Последовательное редактирование этих систем может стать основой для создания нового поколения более устойчивых и продуктивных клеточных фабрик для биофармацевтического производства.
🌐 Подробнее читайте в материале Медицинской газеты
Max | Telegram | ВКонтакте | Дзен | Rutube
Для промышленного производства терапевтических белков широко используются клетки яичника китайского хомячка (СНО). Однако существуют ограничения времени культивирования, связанные с естественной гибелью клеток.
Ранее ученые лаборатории биоинженерии клеток млекопитающих ФИЦ Биотехнологии РАН разработали «долгоживущую» линию клеток и продуценты на ее основе, которые позволяют значительно увеличить выработку фармацевтически значимых белков.
В новой научной работе ученые показали, что созданные клетки иначе реагируют на состояние стресса эндоплазматической сети клеток, при котором внутри клетки накапливаются поврежденные белки, что может приводить к прекращению их экспорта наружу и гибели клетки.
Ученые сравнили два ранее созданных ими промышленных продуцента терапевтических белков на основе клеток яичника китайского хомячка. Один из них, HB8, был получен на основе стандартных клеток CHO-S и производит хорионический гонадотропин человека. Второй, DUL73, создан на основе линии CHO-4BGD, в которой генетически отключен основной путь направленной клеточной смерти (апоптоза) и усилены механизмы выживания клеток. Этот продуцент секретирует аналог дулаглутида – препарата, применяемого в терапии сахарного диабета 2 типа.
Для моделирования сильного стресса системы созревания секретируемых белков клетки обрабатывали дитиотреитолом (DTT), нарушающим образование дисульфидных связей, а затем анализировали изменения транскрипции генов.
Полученные данные уже позволяют наметить направления дальнейшей геномной инженерии CHO-клеток. Среди потенциальных мишеней – системы доставки синтезируемых белков в эндоплазматический ретикулум, образования дисульфидных связей, контроля качества и удаления неправильно свернутых белков, а также внутриклеточного везикулярного транспорта.
Последовательное редактирование этих систем может стать основой для создания нового поколения более устойчивых и продуктивных клеточных фабрик для биофармацевтического производства.
Max | Telegram | ВКонтакте | Дзен | Rutube
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
❤1👍1
Forwarded from LanceBio Ventures
Подведу итоги конференции
Встретился примерно с дюжиной компаний, все очень ранние, в клинику планируют выйти в 2028-31 годах. Это то, про что я говорил в своей вступительной речи – в Европе хорошая наука, но темпы, финансирование, регулирование и, скорее всего, «менталитет» (ну, какие-то культурные установки) не позволяют создать такую венчурную индустрию, как в США.
А наука между тем вот такая:
- удлинение теломер доставкой гена теломеразы с помощью AAV для лечения идиопатического легочного фиброза;
- обработка легочного транспланта лентивирусом, снижающим экспрессию MHC (shRNA нокдаун), для профилактики последующего отторжения.
- CAR-T для лечения солидных опухолей (первое показание – рак яичников). Срабатывают если на клетке есть хотя бы один из трех опхуолевых антигенов и обязательно еще один (то есть схема 3xOR/AND).
- индуцированные плюрипотентные стволовые клетки для лечения врожденных и приобретенных повреждений роговицы
- интрацеребральное (в мозг) введение AAV c геном мутантного рецептора, с последующим введением лиганда к нему, для лечения фокальной эпилепсии.
- in vivo CAR-T для лечения солидных опухолей, лентивирусная конструкция, трансдуцирующая только иммунные клетки. Двойной таргетинг, эскпрессия цитокинов.
- аденовирусная платформа для лечения педиатрических раков: аденовирус заражает раковые клетки, вызывает в них экспрессию антигенов, и их потом атакует иммунная система.
- малые активирующие РНК для лечения редких педиатрических заболеваний глаз и печени. Связываются с промотором целевого гена и рекрутируют транскрипционные факторы.
Понятно, что далеко не всё из этого сработает, но как интересно!
Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы вместе разбираться в таких историях!
Встретился примерно с дюжиной компаний, все очень ранние, в клинику планируют выйти в 2028-31 годах. Это то, про что я говорил в своей вступительной речи – в Европе хорошая наука, но темпы, финансирование, регулирование и, скорее всего, «менталитет» (ну, какие-то культурные установки) не позволяют создать такую венчурную индустрию, как в США.
А наука между тем вот такая:
- удлинение теломер доставкой гена теломеразы с помощью AAV для лечения идиопатического легочного фиброза;
- обработка легочного транспланта лентивирусом, снижающим экспрессию MHC (shRNA нокдаун), для профилактики последующего отторжения.
- CAR-T для лечения солидных опухолей (первое показание – рак яичников). Срабатывают если на клетке есть хотя бы один из трех опхуолевых антигенов и обязательно еще один (то есть схема 3xOR/AND).
- индуцированные плюрипотентные стволовые клетки для лечения врожденных и приобретенных повреждений роговицы
- интрацеребральное (в мозг) введение AAV c геном мутантного рецептора, с последующим введением лиганда к нему, для лечения фокальной эпилепсии.
- in vivo CAR-T для лечения солидных опухолей, лентивирусная конструкция, трансдуцирующая только иммунные клетки. Двойной таргетинг, эскпрессия цитокинов.
- аденовирусная платформа для лечения педиатрических раков: аденовирус заражает раковые клетки, вызывает в них экспрессию антигенов, и их потом атакует иммунная система.
- малые активирующие РНК для лечения редких педиатрических заболеваний глаз и печени. Связываются с промотором целевого гена и рекрутируют транскрипционные факторы.
Понятно, что далеко не всё из этого сработает, но как интересно!
Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы вместе разбираться в таких историях!
👍2🔥2
Forwarded from Биоэтика и биотех
Липидные наночастицы - не всё так просто
В интернетах вновь бурлит, что вакцины Pfizer вызывают рак, на это раз в доказательство приводят статью из Сычуаньского университета.
Если по сути, то опубликовано про воздействие собственно пустых липосомальных наночастиц (LNP).
1) Липиды для наночастиц (у Phizer это "ALC-0315") созданы так, чтобы менять свой заряд в зависимости от кислотности среды (pH).
🔹В нейтральной среде (в крови или шприце) они нейтральны.
🔸Когда они попадает внутрь клетки (клетка их захватывает в эндосому), среда закисляется и липид приобретает сильный + заряд (становится катионным).
А мембраны наших клеток и митохондрий заряжены отрицательно.
Возникает мощное электростатическое притяжение. + заряженные липиды выворачивают и разрывают мембраны митохондрий и клетки изнутри.
Технически этот процесс необходим, чтобы выпустить мРНК в цитоплазму, но для самой клетки это тяжелый физический стресс, часто приводящий к её гибели (некрозу)
2) Кроме того, у синтетических липидов хвостики широко расставлены, формируя конус, который заставляет мембрану эндосомы натягиваться и рваться
3) Также искусственные липиды не готовы к тому, чтобы поглощаться клеткой "как еда", поэтому они атакуются лавинообразным выбросом активных форм кислорода
4) Некоторые синтетические липиды из-за своей структуры ошибочно воспринимаются иммунной системой как компоненты стенок бактерий или вирусов (через TLR2/TLR4)
В итоге липиды, используемые в наночастицах, вызывают механическое, электрическое и иммунное повреждение клетки и митохондрий.
Это некроз с выбросом митохондриальной ДНК, которая как сигнал аварии провоцирует выброс нейтрофильных ловушек, при том этот эффект наблюдается по системному кровотоку, в частности - в лёгких.
Логика понятна - нейтрофилы, выбрасывая сети из ДНК, ловят опасное, чтобы изолировать и переварить.
Тут и вмешивается история про опухоли: если у мышей уже были опухоли (а это были специальные мыши), то клетки рака активнее цепляются за лёгкие, способствуя прорастанию и метастазированию.
А если опухоли не было - то нет.
***
Отсюда выводы:
1️⃣Переносить данные на человека нельзя - реальная клиническая доза вакцины Pfizer-BioNTech содержит около 0,43 мг липидов ALC-0315 на инъекцию, у мышей было 12 мг липидов/кг - в 45-50 раз больше. При такой разнице концентраций говорить о системном эффекте LNP не доказуемо
2️⃣Инженерные наночастицы - не такие уж и безопасные. Воспаление и провокация нейтрофильных ловушек - не лучший контекст для любой терапии. Хотя, смотря где и при какой болезни.
Тем не менее, ученые уже рассматривают варианты замены агрессивных фосфолипидов, а также пробуют делать таргетинг на целевые клетки для снижения повреждения окружающих тканей.
3️⃣Это именно про наночастицы, а не мРНК-вакцины как таковые. Этот механизм новые опухоли не провоцирует и совершенно не касается других эффектов, связанных с мРНК
4️⃣Польза/риск липидных наночастиц должна быть взвешена так же как и польза/риск любой инъекции с фармой: от локальных до системных эффектов, в контексте и с учётом дозы
🖼 Картинка отсюда
В интернетах вновь бурлит, что вакцины Pfizer вызывают рак, на это раз в доказательство приводят статью из Сычуаньского университета.
Если по сути, то опубликовано про воздействие собственно пустых липосомальных наночастиц (LNP).
1) Липиды для наночастиц (у Phizer это "ALC-0315") созданы так, чтобы менять свой заряд в зависимости от кислотности среды (pH).
🔹В нейтральной среде (в крови или шприце) они нейтральны.
🔸Когда они попадает внутрь клетки (клетка их захватывает в эндосому), среда закисляется и липид приобретает сильный + заряд (становится катионным).
А мембраны наших клеток и митохондрий заряжены отрицательно.
Возникает мощное электростатическое притяжение. + заряженные липиды выворачивают и разрывают мембраны митохондрий и клетки изнутри.
Технически этот процесс необходим, чтобы выпустить мРНК в цитоплазму, но для самой клетки это тяжелый физический стресс, часто приводящий к её гибели (некрозу)
2) Кроме того, у синтетических липидов хвостики широко расставлены, формируя конус, который заставляет мембрану эндосомы натягиваться и рваться
3) Также искусственные липиды не готовы к тому, чтобы поглощаться клеткой "как еда", поэтому они атакуются лавинообразным выбросом активных форм кислорода
4) Некоторые синтетические липиды из-за своей структуры ошибочно воспринимаются иммунной системой как компоненты стенок бактерий или вирусов (через TLR2/TLR4)
В итоге липиды, используемые в наночастицах, вызывают механическое, электрическое и иммунное повреждение клетки и митохондрий.
Это некроз с выбросом митохондриальной ДНК, которая как сигнал аварии провоцирует выброс нейтрофильных ловушек, при том этот эффект наблюдается по системному кровотоку, в частности - в лёгких.
Логика понятна - нейтрофилы, выбрасывая сети из ДНК, ловят опасное, чтобы изолировать и переварить.
Тут и вмешивается история про опухоли: если у мышей уже были опухоли (а это были специальные мыши), то клетки рака активнее цепляются за лёгкие, способствуя прорастанию и метастазированию.
А если опухоли не было - то нет.
***
Отсюда выводы:
1️⃣Переносить данные на человека нельзя - реальная клиническая доза вакцины Pfizer-BioNTech содержит около 0,43 мг липидов ALC-0315 на инъекцию, у мышей было 12 мг липидов/кг - в 45-50 раз больше. При такой разнице концентраций говорить о системном эффекте LNP не доказуемо
2️⃣Инженерные наночастицы - не такие уж и безопасные. Воспаление и провокация нейтрофильных ловушек - не лучший контекст для любой терапии. Хотя, смотря где и при какой болезни.
Тем не менее, ученые уже рассматривают варианты замены агрессивных фосфолипидов, а также пробуют делать таргетинг на целевые клетки для снижения повреждения окружающих тканей.
3️⃣Это именно про наночастицы, а не мРНК-вакцины как таковые. Этот механизм новые опухоли не провоцирует и совершенно не касается других эффектов, связанных с мРНК
4️⃣Польза/риск липидных наночастиц должна быть взвешена так же как и польза/риск любой инъекции с фармой: от локальных до системных эффектов, в контексте и с учётом дозы
🖼 Картинка отсюда
❤3
Работу в науке можно любить хотя бы за возможность работать в красивых и пафосных зданиях, где обязательно будут дубовые паркеты, мраморные лестницы, фикусы и зуб мамонта на подоконниках, чай и сахар в вытяжном шкафу рядом с ацетонитрилом и трифторуксусной кислотой, портреты учёных на встрече с Лениным и рассказы бывалых докторов наук о том, как они ставили капкан на лешего в 47 году.
🔥11❤2👍2
Заметки лабораторного кота
Работу в науке можно любить хотя бы за возможность работать в красивых и пафосных зданиях, где обязательно будут дубовые паркеты, мраморные лестницы, фикусы и зуб мамонта на подоконниках, чай и сахар в вытяжном шкафу рядом с ацетонитрилом и трифторуксусной…
Вообще люди в науку идут, чтобы жить весело, разнообразно и интересно, а не сидеть в офисе с 9:00 до 18:00.
💯10❤6👍1
Удивительно, насколько мало мы знаем о метаболизме даже простейших соединений в организме. Казалось бы, что может быть проще каротиноидов, соединений, определяющих красную и жёлтую окраску плодов и овощей. Интересно, что общий предшественник всех каратиноиодов – фитоен, из которого под действием ферментов в растениях формируются все остальные каротиноиды, – сам по себе не имеет цвета и химически не активен. Отличие физико-химических и биологических свойств фитоена от других каратиноидов обусловлено его химической структурой: у фитоена девять двойных связей, но только три из них сопряжены, тогда как у других каратиноидов тринадцать и более двойных связей, из которых одиннадцать и более сопряжены. Именно это структурное различие делает фитоен бесцветным и менее химически активным, но при этом значительно более биодоступным.
Долгое время фитоен не вызывал особого интереса, поскольку, как было сказано, сам по себе он не вступает во взаимодействие с рецепторами напрямую и не проявляет выраженной биологической активности в классических тестах. Всё изменилось, когда было показано, что фитоен расщепляется ферментами бета-каротин-оксигеназами (BCO1 и BCO2) с образованием метаболитов, которые способны оказывать влияние по двум параллельным механизмам: через ось SIRT1–PGC-1α–PPARα и через путь AMPK, что в итоге усиливает окисление жирных кислот в печени. Главным доказательством стала работа американских учёных (ох, уж эти американские учёные Ванги и Ли), в которой мыши с нокаутом обоих ферментов накапливали фитоен в печени в 2–3 раза больше, но не получали защиты от жировой болезни печени — эффект исчезал без образования метаболитов. Эта история наглядно показывает, как важно изучать метаболизм и ферментативную активность: соединение, которое долго считалось «молчаливым» предшественником, оказалось самостоятельным биоактивным агентом, действующим через свои метаболиты.
Долгое время фитоен не вызывал особого интереса, поскольку, как было сказано, сам по себе он не вступает во взаимодействие с рецепторами напрямую и не проявляет выраженной биологической активности в классических тестах. Всё изменилось, когда было показано, что фитоен расщепляется ферментами бета-каротин-оксигеназами (BCO1 и BCO2) с образованием метаболитов, которые способны оказывать влияние по двум параллельным механизмам: через ось SIRT1–PGC-1α–PPARα и через путь AMPK, что в итоге усиливает окисление жирных кислот в печени. Главным доказательством стала работа американских учёных (ох, уж эти американские учёные Ванги и Ли), в которой мыши с нокаутом обоих ферментов накапливали фитоен в печени в 2–3 раза больше, но не получали защиты от жировой болезни печени — эффект исчезал без образования метаболитов. Эта история наглядно показывает, как важно изучать метаболизм и ферментативную активность: соединение, которое долго считалось «молчаливым» предшественником, оказалось самостоятельным биоактивным агентом, действующим через свои метаболиты.
Wiley Online Library
Phytoene, a Precursor of Lycopene in Tomatoes, Protects Against Metabolic Dysfunction‐Associated Steatotic Liver Disease in Mice
This study examined the biological activity of 15-cis-phytoene, a colorless lycopene precursor abundant in tomatoes, in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Phytoene is a...
🔥6👍1
Большинство на вопрос, кто открыл лизоцим, вспомнят про Флеминга и его плевки в чашку Петри. Но мало, кто знает, что за десятилетия до Флеминга лизоцим был открыт и описан русскими учёными (и данные были даже опубликованы в международных рецензируемых научных журналах) ещё в 1909 году. Как мало мы знаем об истории российской науки.
❤7
Forwarded from Биоэтика и биотех
В Cell представили опыт, доказывающий роль роль PD-L2 в выживании сенесцентных клеток.
Для справки, это один из рецепторов "иммунных контрольных точек",против которой направлена иммунотерапия рака.
Такие рецепторы подавляют активность иммунной системы в отношении рака. И оказывается, старых (сенесцентных) клеток тоже, что в принципе логично.
Клетки рака дико делятся, сенесцентные - вообще нет. Но зато и те и те живут долго и прячутся от иммунки.
Оказалось, что у старых мышей с нокаутированным (отключенным) геном PD-L2 стареющих клеток накапливается меньше, при этом их чувствительность к инсулину и сила хвата выше (то есть они моложе).
"Пролечив" мышек антителами к PD-L2, ученые восстановили чувствительность к инсулину у обычных старых мышей.
Кажется, это ещё один способ заставить иммунную систему убивать собственные старые клетки.
Однако, не стоит скупать на сером рынке препараты для иммунотерапии рака, чтобы продлить свою жизнь. Предвижу неожиданные последствия: миллионы лет эволюции зачем-то сделали эти "контрольные точки". Это мышки живут 1,5 года, у человека за 3-5 лет, вероятно, накопится море аутоиммунных или аутовоспалительных реакций
Для справки, это один из рецепторов "иммунных контрольных точек",против которой направлена иммунотерапия рака.
Такие рецепторы подавляют активность иммунной системы в отношении рака. И оказывается, старых (сенесцентных) клеток тоже, что в принципе логично.
Клетки рака дико делятся, сенесцентные - вообще нет. Но зато и те и те живут долго и прячутся от иммунки.
Оказалось, что у старых мышей с нокаутированным (отключенным) геном PD-L2 стареющих клеток накапливается меньше, при этом их чувствительность к инсулину и сила хвата выше (то есть они моложе).
"Пролечив" мышек антителами к PD-L2, ученые восстановили чувствительность к инсулину у обычных старых мышей.
Кажется, это ещё один способ заставить иммунную систему убивать собственные старые клетки.
Однако, не стоит скупать на сером рынке препараты для иммунотерапии рака, чтобы продлить свою жизнь. Предвижу неожиданные последствия: миллионы лет эволюции зачем-то сделали эти "контрольные точки". Это мышки живут 1,5 года, у человека за 3-5 лет, вероятно, накопится море аутоиммунных или аутовоспалительных реакций
👍4
Forwarded from Биоэтика и биотех
Липидные наночастицы - не всё так просто
В интернетах вновь бурлит, что вакцины Pfizer вызывают рак, на это раз в доказательство приводят статью из Сычуаньского университета.
Если по сути, то опубликовано про воздействие собственно пустых липосомальных наночастиц (LNP).
1) Липиды для наночастиц (у Phizer это "ALC-0315") созданы так, чтобы менять свой заряд в зависимости от кислотности среды (pH).
🔹В нейтральной среде (в крови или шприце) они нейтральны.
🔸Когда они попадает внутрь клетки (клетка их захватывает в эндосому), среда закисляется и липид приобретает сильный + заряд (становится катионным).
А мембраны наших клеток и митохондрий заряжены отрицательно.
Возникает мощное электростатическое притяжение. + заряженные липиды выворачивают и разрывают мембраны митохондрий и клетки изнутри.
Технически этот процесс необходим, чтобы выпустить мРНК в цитоплазму, но для самой клетки это тяжелый физический стресс, часто приводящий к её гибели (некрозу)
2) Кроме того, у синтетических липидов хвостики широко расставлены, формируя конус, который заставляет мембрану эндосомы натягиваться и рваться
3) Также искусственные липиды не готовы к тому, чтобы поглощаться клеткой "как еда", поэтому они атакуются лавинообразным выбросом активных форм кислорода
4) Некоторые синтетические липиды из-за своей структуры ошибочно воспринимаются иммунной системой как компоненты стенок бактерий или вирусов (через TLR2/TLR4)
В итоге липиды, используемые в наночастицах, вызывают механическое, электрическое и иммунное повреждение клетки и митохондрий.
Это некроз с выбросом митохондриальной ДНК, которая как сигнал аварии провоцирует выброс нейтрофильных ловушек, при том этот эффект наблюдается по системному кровотоку, в частности - в лёгких.
Логика понятна - нейтрофилы, выбрасывая сети из ДНК, ловят опасное, чтобы изолировать и переварить.
Тут и вмешивается история про опухоли: если у мышей уже были опухоли (а это были специальные мыши), то клетки рака активнее цепляются за лёгкие, способствуя прорастанию и метастазированию.
А если опухоли не было - то нет.
***
Отсюда выводы:
1️⃣Переносить данные на человека нельзя - реальная клиническая доза вакцины Pfizer-BioNTech содержит около 0,43 мг липидов ALC-0315 на инъекцию, у мышей было 12 мг липидов/кг - в 45-50 раз больше. При такой разнице концентраций говорить о системном эффекте LNP не доказуемо
2️⃣Инженерные наночастицы - не такие уж и безопасные. Воспаление и провокация нейтрофильных ловушек - не лучший контекст для любой терапии. Хотя, смотря где и при какой болезни.
Тем не менее, ученые уже рассматривают варианты замены агрессивных фосфолипидов, а также пробуют делать таргетинг на целевые клетки для снижения повреждения окружающих тканей.
3️⃣Это именно про наночастицы, а не мРНК-вакцины как таковые. Этот механизм новые опухоли не провоцирует и совершенно не касается других эффектов, связанных с мРНК
4️⃣Польза/риск липидных наночастиц должна быть взвешена так же как и польза/риск любой инъекции с фармой: от локальных до системных эффектов, в контексте и с учётом дозы
🖼 Картинка отсюда
В интернетах вновь бурлит, что вакцины Pfizer вызывают рак, на это раз в доказательство приводят статью из Сычуаньского университета.
Если по сути, то опубликовано про воздействие собственно пустых липосомальных наночастиц (LNP).
1) Липиды для наночастиц (у Phizer это "ALC-0315") созданы так, чтобы менять свой заряд в зависимости от кислотности среды (pH).
🔹В нейтральной среде (в крови или шприце) они нейтральны.
🔸Когда они попадает внутрь клетки (клетка их захватывает в эндосому), среда закисляется и липид приобретает сильный + заряд (становится катионным).
А мембраны наших клеток и митохондрий заряжены отрицательно.
Возникает мощное электростатическое притяжение. + заряженные липиды выворачивают и разрывают мембраны митохондрий и клетки изнутри.
Технически этот процесс необходим, чтобы выпустить мРНК в цитоплазму, но для самой клетки это тяжелый физический стресс, часто приводящий к её гибели (некрозу)
2) Кроме того, у синтетических липидов хвостики широко расставлены, формируя конус, который заставляет мембрану эндосомы натягиваться и рваться
3) Также искусственные липиды не готовы к тому, чтобы поглощаться клеткой "как еда", поэтому они атакуются лавинообразным выбросом активных форм кислорода
4) Некоторые синтетические липиды из-за своей структуры ошибочно воспринимаются иммунной системой как компоненты стенок бактерий или вирусов (через TLR2/TLR4)
В итоге липиды, используемые в наночастицах, вызывают механическое, электрическое и иммунное повреждение клетки и митохондрий.
Это некроз с выбросом митохондриальной ДНК, которая как сигнал аварии провоцирует выброс нейтрофильных ловушек, при том этот эффект наблюдается по системному кровотоку, в частности - в лёгких.
Логика понятна - нейтрофилы, выбрасывая сети из ДНК, ловят опасное, чтобы изолировать и переварить.
Тут и вмешивается история про опухоли: если у мышей уже были опухоли (а это были специальные мыши), то клетки рака активнее цепляются за лёгкие, способствуя прорастанию и метастазированию.
А если опухоли не было - то нет.
***
Отсюда выводы:
1️⃣Переносить данные на человека нельзя - реальная клиническая доза вакцины Pfizer-BioNTech содержит около 0,43 мг липидов ALC-0315 на инъекцию, у мышей было 12 мг липидов/кг - в 45-50 раз больше. При такой разнице концентраций говорить о системном эффекте LNP не доказуемо
2️⃣Инженерные наночастицы - не такие уж и безопасные. Воспаление и провокация нейтрофильных ловушек - не лучший контекст для любой терапии. Хотя, смотря где и при какой болезни.
Тем не менее, ученые уже рассматривают варианты замены агрессивных фосфолипидов, а также пробуют делать таргетинг на целевые клетки для снижения повреждения окружающих тканей.
3️⃣Это именно про наночастицы, а не мРНК-вакцины как таковые. Этот механизм новые опухоли не провоцирует и совершенно не касается других эффектов, связанных с мРНК
4️⃣Польза/риск липидных наночастиц должна быть взвешена так же как и польза/риск любой инъекции с фармой: от локальных до системных эффектов, в контексте и с учётом дозы
🖼 Картинка отсюда
👍2
Forwarded from Биоэтика и биотех
Половина протестированных антивозрастных продуктов не оказали никакого эффекта
Антиэйдж терапия, лонживити клиники, сенолитики и модные геропротекторные стратегии... Как понять, работают ли они и на сколько?
Для этого надо измерять старение, каждый делает это по своим математическим моделям ("часам биологического возраста"), и каждый кулик хвалит своё болото.
Ученые из Йеля объединили данные 51 лонгитюдного исследования (в которых оценивались различные стратегии продления молодости) в базу TransIAGE, рассчитали согласованный набор из 16 эпигенетических часов и 94 дополнительных DNAm-биомаркеров (а это тоже не идеальный показатели, но берут количеством и взаимным пересечением результатов) и оказалось, что 26 из 51 интервенции не оказали значимого эффекта, а 5 интервенций даже ухудшили биомаркеры старения.
Интервенции
🔸 Фарма - анти-TNF-терапия, семаглутид - показали себя хорошо, метформин, рапамицин, кетамин - плохо.
⭕️ Сенолитики - дазатиниб + кверцетин (DQ) и дазатиниб + кверцетин + физетин (DQF) - противоречивые результаты, порой "увеличивали возраст"
🔸 Образ жизни - категория сработала с оговорками. Средиземноморская диета и отказ от курения - лучше, другие диеты, включая веганство, и физические упражнения - слабее.
⭕️ Добавки - омега-3, фолат, витамин B12 - не сработали. А если результаты "усреднить", то провал.
⭕️Медицинские процедуры: гипербарическая оксигенация (улучшила "часы лёгких"), трансплантация, генная терапия, бариатрия - в целом провал.
Про трансплантации и генные терапии - вообще не удивлён, они всегда ускоряют старение, это про выживание.
В итоге наибольший эффект на эпигенетические биомаркёры:
Фарма > Образ жизни > Добавки ≈ Процедуры. Сенолитики за бортом.
Ограничений исследования - море, это как взять разные весы с разными гирьками, и объединить их данные, чтобы прикинуть средний недовес или перевес на рынке по разным категориям товаров.
Подозреваю, что сдвиг эпигенетических биомаркёров вообще мало соотносится с реальной пользой, которая зависит от контекста. Стоит учитывать ещё и обман людей, которые якобы придерживаются ритма упражнений, диеты, приёма фармы и тд, и помножить всё это на разную генетику, болезни, входные показатели - этот с сердечной недостаточностью, а этот триатлонист.
Но показательно.
Антиэйдж терапия, лонживити клиники, сенолитики и модные геропротекторные стратегии... Как понять, работают ли они и на сколько?
Для этого надо измерять старение, каждый делает это по своим математическим моделям ("часам биологического возраста"), и каждый кулик хвалит своё болото.
Ученые из Йеля объединили данные 51 лонгитюдного исследования (в которых оценивались различные стратегии продления молодости) в базу TransIAGE, рассчитали согласованный набор из 16 эпигенетических часов и 94 дополнительных DNAm-биомаркеров (а это тоже не идеальный показатели, но берут количеством и взаимным пересечением результатов) и оказалось, что 26 из 51 интервенции не оказали значимого эффекта, а 5 интервенций даже ухудшили биомаркеры старения.
Интервенции
🔸 Фарма - анти-TNF-терапия, семаглутид - показали себя хорошо, метформин, рапамицин, кетамин - плохо.
⭕️ Сенолитики - дазатиниб + кверцетин (DQ) и дазатиниб + кверцетин + физетин (DQF) - противоречивые результаты, порой "увеличивали возраст"
🔸 Образ жизни - категория сработала с оговорками. Средиземноморская диета и отказ от курения - лучше, другие диеты, включая веганство, и физические упражнения - слабее.
⭕️ Добавки - омега-3, фолат, витамин B12 - не сработали. А если результаты "усреднить", то провал.
⭕️Медицинские процедуры: гипербарическая оксигенация (улучшила "часы лёгких"), трансплантация, генная терапия, бариатрия - в целом провал.
Про трансплантации и генные терапии - вообще не удивлён, они всегда ускоряют старение, это про выживание.
В итоге наибольший эффект на эпигенетические биомаркёры:
Фарма > Образ жизни > Добавки ≈ Процедуры. Сенолитики за бортом.
Ограничений исследования - море, это как взять разные весы с разными гирьками, и объединить их данные, чтобы прикинуть средний недовес или перевес на рынке по разным категориям товаров.
Подозреваю, что сдвиг эпигенетических биомаркёров вообще мало соотносится с реальной пользой, которая зависит от контекста. Стоит учитывать ещё и обман людей, которые якобы придерживаются ритма упражнений, диеты, приёма фармы и тд, и помножить всё это на разную генетику, болезни, входные показатели - этот с сердечной недостаточностью, а этот триатлонист.
Но показательно.
👍4
Forwarded from Заметки лабораторного кота
Гуляя по Ленинскому проспекту, обнаружил, что здесь, в 60-ые гг. жил сын известного художника и мистика, востоковед и разведчик Юрий Рерих.
За это и люблю Ленинский проспект. Куча старых НИИ, музеев, лабораторий, квартир великих учёных и т.п.. А в его дворах обязательно найдётся какая-нибудь вывеска "клуба любителей африканской энтомологии им. 50-летия СВР" или "Кружка ветеранов фольклористики народов Севера при институте Прикладной геофизики им. Кристобаля Хунты". При попытке узнать о них что-то подробнее, на улице в тот же день хватает за руку безумный попрошайка в клетчатом костюме и кричит: Дай миллион! Дай миллион! А на следующий день вывеска исчезает.
За это и люблю Ленинский проспект. Куча старых НИИ, музеев, лабораторий, квартир великих учёных и т.п.. А в его дворах обязательно найдётся какая-нибудь вывеска "клуба любителей африканской энтомологии им. 50-летия СВР" или "Кружка ветеранов фольклористики народов Севера при институте Прикладной геофизики им. Кристобаля Хунты". При попытке узнать о них что-то подробнее, на улице в тот же день хватает за руку безумный попрошайка в клетчатом костюме и кричит: Дай миллион! Дай миллион! А на следующий день вывеска исчезает.
🔥3👍2😁2👎1
Недавно в научном журнале Nature Biotechnology было опубликовано исследование группы американских учёных во главе с Алексеем Жаворонковым и Вадимом Гладышевым, которое предлагает новый подход к поиску препаратов для продления жизни. Ученые давно предполагали, что лекарства, созданные для лечения тяжелых возрастных заболеваний, могут замедлять и сам процесс старения, однако стандартные протоколы клинических испытаний не предназначены для фиксации таких эффектов. Чтобы решить эту проблему, исследователи применили «протеомные часы старения» — специальные вычислительные алгоритмы, которые определяют биологический возраст человека по уровню различных белков в сыворотке крови.
⠀
Основой для анализа стали данные клинических испытаний фазы 2a нового препарата под названием рентосертиб. Это лекарство было спроектировано с помощью искусственного интеллекта для лечения идиопатического легочного фиброза — опасного заболевания, при котором легочная ткань необратимо рубцуется. В ходе исследования ученые на протяжении 12 недель собирали образцы крови у 42 пациентов и отслеживали изменения в их белковом составе. К полученным данным применили сразу шесть различных моделей протеомных часов, чтобы получить максимально объективную картину.
⠀
Все шесть независимых алгоритмов зафиксировали значительное снижение биологического возраста у пациентов, принимавших препарат, тогда как в группе плацебо показатель возраста либо не изменился, либо немного вырос.
⠀
Наиболее стабильный эффект системного омоложения был отмечен у группы, принимавшей дозировку 30 мг дважды в день.
⠀
Максимальное снижение биологического возраста было зафиксировано на четвертой неделе терапии, после чего эффект стабилизировался.
⠀
На фоне приема лекарства достоверно изменилась концентрация 326 различных белков.
⠀
Для исследоватеоей было крайне важно понять, действительно ли препарат влияет на базовые механизмы старения, или же часы просто отреагировали на улучшение состояния легких. Детальный анализ показал, что лекарство целенаправленно снижает уровень белков, связанных с клеточным старением. Это процесс, при котором старые, поврежденные клетки не умирают, а накапливаются в организме, выделяя токсичные вещества и провоцируя воспаление. Одновременно с этим препарат повысил выработку ферментов, отвечающих за здоровый обмен веществ и устойчивость клеток к стрессу. Дополнительно выяснилось, что рентосертиб подавляет сигналы специфических факторов роста — точно так же, как это делают другие известные вмешательства, направленные на увеличение продолжительности жизни.
⠀
Данная работа показывает, что не обязательно проводить отдельные, многолетние и дорогостоящие испытания препаратов исключительно от старости. Внедрение анализа белков крови в стандартные тестирования лекарств позволяет одновременно лечить конкретные заболевания и находить средства, способные системно омолаживать организм.
⠀
Основой для анализа стали данные клинических испытаний фазы 2a нового препарата под названием рентосертиб. Это лекарство было спроектировано с помощью искусственного интеллекта для лечения идиопатического легочного фиброза — опасного заболевания, при котором легочная ткань необратимо рубцуется. В ходе исследования ученые на протяжении 12 недель собирали образцы крови у 42 пациентов и отслеживали изменения в их белковом составе. К полученным данным применили сразу шесть различных моделей протеомных часов, чтобы получить максимально объективную картину.
⠀
Все шесть независимых алгоритмов зафиксировали значительное снижение биологического возраста у пациентов, принимавших препарат, тогда как в группе плацебо показатель возраста либо не изменился, либо немного вырос.
⠀
Наиболее стабильный эффект системного омоложения был отмечен у группы, принимавшей дозировку 30 мг дважды в день.
⠀
Максимальное снижение биологического возраста было зафиксировано на четвертой неделе терапии, после чего эффект стабилизировался.
⠀
На фоне приема лекарства достоверно изменилась концентрация 326 различных белков.
⠀
Для исследоватеоей было крайне важно понять, действительно ли препарат влияет на базовые механизмы старения, или же часы просто отреагировали на улучшение состояния легких. Детальный анализ показал, что лекарство целенаправленно снижает уровень белков, связанных с клеточным старением. Это процесс, при котором старые, поврежденные клетки не умирают, а накапливаются в организме, выделяя токсичные вещества и провоцируя воспаление. Одновременно с этим препарат повысил выработку ферментов, отвечающих за здоровый обмен веществ и устойчивость клеток к стрессу. Дополнительно выяснилось, что рентосертиб подавляет сигналы специфических факторов роста — точно так же, как это делают другие известные вмешательства, направленные на увеличение продолжительности жизни.
⠀
Данная работа показывает, что не обязательно проводить отдельные, многолетние и дорогостоящие испытания препаратов исключительно от старости. Внедрение анализа белков крови в стандартные тестирования лекарств позволяет одновременно лечить конкретные заболевания и находить средства, способные системно омолаживать организм.
Nature
Integration of proteomic aging clocks in a phase 2a clinical trial supports simultaneous geroprotective assessment
Nature Biotechnology - Six proteomic clocks are applied in a clinical trial to assess anti-aging effects.
👍5