Вынесено из комментариев:

16 сработали. По этим искусственным инструкциям появились настоящие бактериофаги, которых раньше в природе не существовало.

А теперь те самые 269.

Именно столько из 285 тщательно отобранных проектов не заработали вообще.

Получается довольно любопытная картина: ИИ уже умеет писать генетический код, который иногда превращается в живой вирус. Но пока примерно в 94% таких попыток природа смотрит на его код и отвечает: «Нет».

Сдаётся мне, что масштаб этого прорыва немножечко преувеличен громкими заголовками. По сути, авторы не создали новую жизнь, а ускорили эволюционный поиск в узком пространстве, жёстко заданном природой. Модель не смогла сгенерировать архитектуру вируса самостоятельно, поэтому исследователям пришлось вручную зафиксировать структуру капсида и ввести строгие правила, например, требование обязательного наличия спайк-белка с гомологией не менее 60% к природному. В итоге из почти трёхсот сгенерированных вариантов только шестнадцать оказались работоспособными, что говорит о том, что большая часть нейросетевогр творчества была шумом. Кроме того, в статье даже нет сравнения с другими аналогичными методами, поэтому непонятно, даёт ли примерение нейросетей реальное преимущество или просто увеличивает информационный шум. При этом в пресс-релизах старательно замалчивают роль человеческого фактора в полученных ркзультатах.

Вынесено из комментариев:

Химия зародилась в средние века из алхимии, которая позднее разделилась на загнивающую химию и благородную науку самогоноварения.

Широко нейтрализующие антитела, нацеленные на белок оболочки ВИЧ, являются перспективными терапевтическими средствами. Но хотя они могут контролировать виремию у людей с ВИЧ, эти препараты, к сожалению, не способны очистить организм после того, как резервуар уже сформировался. Альтернативой им может служить леронлимаб, гуманизированное моноклональное антитело класса IgG4, которое связывается с N-концом и второй внеклеточной петлей корецептора ВИЧ CCR5. Леронлимаб показал противовирусную активность у людей с ВИЧ и хорошо переносится.

Американские ученые из Орегонского университета науки и здоровья попробовали использовать комбинацию этих препараты для предотвращения образования скрытых резервуаров ВИЧ у детенышей макак-резусов. Они использовали комбинацию широко нейтрализующих антител, антиретровирусной терапии (АРТ) и леронлимаба. Лечение, начатое через 72 часа после заражения детёнышей макак, привело к отсутствию вирусных копий в плазме и тканях спустя год после окончания терапии. По мнению учёных, такой подход потенциально может быть эффективной стратегией лечения новорожденных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека.

У всех восьми животных, получавших комбинацию, после прекращения лечения не наблюдалось рецидива вируса в течение года наблюдения. Примечательно, что у животных из группы тройной терапии не обнаруживалось Gag-специфичных CD8+ Т-клеток, которые отражают клеточный иммунный ответ на вирус, что подтверждает отсутствие даже латентной инфекции. Анализ интактной провирусной ДНК также не выявил ни дефектных, ни интактных провирусов в CD4+ Т-клетках из лимфоидных тканей. Авторы исследования считают «замечательным открытием» тот факт, что комбинация препаратов, каждый из которых по отдельности не работает, в совокупности полностью очищает организм от вируса. По их мнению, этот подход может стать эффективной стратегией профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у новорожденных от матерей с положительным статусом.

Все три компонента терапии уже проходят клинические испытания на людях и имеют высокий профиль безопасности. Однако ученые отмечают, что перед переходом к клиническим исследованиям необходимо понять, будет ли этот метод работать у взрослых и каков временной интервал, в течение которого вмешательство остается эффективным.

Работа орегонских учёных вносит два ключевых новшества. Во-первых, они добавили к стандартной комбинации bNAbs и АРТ третий компонент — блокатор корецептора CCR5 (леронлимаб), который не только блокирует вход вируса в клетки, но и, вероятно, изменяет миграцию CD4+ Т-клеток в ткани-резервуары (прежде всего в желудочно-кишечный тракт). Во-вторых, они сместили фокус с попыток очистить уже существующий резервуар (как в обзоре) на его предотвращение, начав лечение в гиперострую фазу (через 72 часа после заражения), когда резервуар ещё не сформировался. Благодаря этому им удалось достичь не просто подавления виремии, а полной элиминации вируса.

Вынесено из комментариев:

-> На самом деле химия – единственная наука негреческого происхождения. Слово "химия" (в латыни и оттуда в других европейских языкаэ - "шэми") происходит от слова "Шам", что означает "Египет", и указывает на древнеегипетское происхождение этой науки.

PS: перегонку и пивоварение придумали древние египтяне, а использовать перегонку для получения спирта придумали арабы. Думайте!

-> Может от бальзамирования фараонов пошло?

-> Не исключено. Но скорее всего – от пивоварения. Без фараонов прожить можно, а без пива – нельзя.

Белковое секвенирование остаётся одной из самых сложных задач современной молекулярной биологии, в отличие от хорошо отработанных методов секвенирования ДНК и РНК.

Но недавно группа китайских исследователей из Нанкинского университета предложила новый метод, использующий нанопору MspA с иммобилизованными ионами никеля для распознавания пептидов. В отличие от классического подхода, где молекулы проходят через пору насквозь, в этом методе пептид «пришпиливается» к иону никеля в устье поры на время от десятков миллисекунд до секунд. Этого времени достаточно, чтобы измерить уникальный электрический сигнал, который отражает последовательность аминокислот в пептиде.

Применяя машинное обучение для анализа сигналов, авторы смогли распознать все 20 протеиногенных аминокислот, посттрансляционные модификации и даже пептиды длиной до 39 остатков. Метод позволяет детектировать мутации, например, в неоантигенах BRAF и KRAS, а также идентифицировать биологически активные пептиды. Главным достижением стала демонстрация возможности сборки полной последовательности пептида по перекрывающимся фрагментам, полученным при гидролизе трипсином и термолизином.

Хотя метод пока ограничен длиной пептидов и требует больших обучающих выборок для машинного обучения, он открывает принципиально новые возможности для прямого анализа белков и пептидов на уровне одиночных молекул. В отличие от масс-спектрометрии, этот подход потенциально способен работать со сложными смесями без предварительного разделения и может стать основой для диагностики, мониторинга терапии и фундаментальных исследований.

Авторы подчёркивают, что их разработка особенно перспективна для детекции мутантных пептидов и модифицированных форм, связанных с возрастными и онкологическими заболеваниями. Однако для внедрения в клиническую практику потребуется решить вопросы пропускной способности и адаптации метода к неочищенным биологическим образцам. Тем не менее, работа демонстрирует, что нанопоровое секвенирование белков может стать реальностью уже в ближайшем десятилетии, дополнив и, возможно, частично заменив существующие протеомные технологии.

Такие дела.

Группа русских учёных из Петербургского института ядерной физики и Санкт-Петербургского государственного университета впервые определила кристаллическую структуру фермента RelSeq. Чем эта работа так интересна?

Фермент RelSeq из бактерии Streptococcus equisimilis помогает бактериям переживать стрессовые условия, синтезируя и гидролизуя сигнальные молекулы (p)ppGpp. Этот
сигнал улавливают другие белки и запускают изменения в клетке, в частности, приостанавливают ее рост и переключают обмен веществ на режим экономии. Поскольку такие перестройки помогают бактериям выжить, ученые стремятся заблокировать их, чтобы бороться с болезнетворными микроорганизмами, в том числе устойчивыми к антибиотикам. Однако, чтобы нацелить лекарство на фермент RelSeq и прервать цепочку последующих реакций, нужно знать его строение и механизм работы.

Авторам исследования удалось не только получить и проанализировать кристаллы фермента RelSeq, но и исследовать его взаимодействие с самой сигнальной молекулой молекулой pppGpp.

Оказалось, что pppGpp способен связываться сразу с несколькими участками фермента, отвечающими за синтез и за разрушение pppGpp. Компьютерное моделирование показало, что фермент обладает гибкостью: его участки способны смещаться друг относительно друга. Также авторам удалось определить наиболее предпочтительные места связывания алармона pppGpp. Таким образом, существует сразу несколько точек, от которых зависит стабильность и работа фермента — именно их потенциально можно будет использовать для нацеливания препаратов, блокирующих RelSeq.

Работа является хорошим примером борьбы с бактериальными инфекциями не через прямое уничтожение патогена, а через лишение его способности адаптироваться к стрессу, что особенно актуально в условиях роста антибиотикорезистентности.

Открыт BRP - эндогенный пептид, эффективно подавляющий аппетит и вызывающий потерю веса, механизм которого принципиально отличается от агонистов GLP-1.

Авторы разработали вычислительный инструмент Peptide Predictor для поиска новых биологически активных пептидов, предсказывая сайты разрезания ферментами семейства PCSK (это 9 молекулярных ножниц, отвечающих за созревание гормонов).

Среди сотен предсказанных пептидов они идентифицировали 12-аминокислотный пептид BRP (BRINP2-related peptide), который является продуктом расщепления белка BRINP2 (это прогормон из головного мозга, роль которого была раньше малоизучена).

На мышах и мини-пигах BRP продемонстрировал мощный анорексигенный эффект (снижение аппетита) и способность обращать ожирение вспять, действуя через центральную нервную систему (гипоталамус) и независимо от рецепторов GLP-1, лептина и MC4R (* это рецептор меланокортина 4-го типа на мембранах нейронов гипоталамуса - центральный переключатель между чувством голода и сытости)

При этом BRP не вызывал тошноты и отвращения, а действовал быстро.

Похоже, что скоро у исследователей, а потом и на рынке, появятся новые препараты.

Ps.
🔸Для человека нужно будет все 100 раз проверить, возможно что эффективная доза вызовет побочные эффекты
🔸До сих пор не найдены рецепторы для BRP
🔸До сих пор не ясны роли большинства найденных гормонов, в том числе что ещё делают BRP и BRINP2

Химическая лаборатория у биологов: идеальный порядок, чтобы не завелась никакая ненужная жизнь.

Химическая лаборатория у химиков: идеальный беспорядок, чтобы случайно произошло самозарождение какой-нибудь жизни.

​Модель, обученная на участках контакта антитела с мишенью, точнее предсказывала силу их связи

13 августа в журнале Communications AI & Computing вышла работа о языковой модели, которая читает последовательности обеих цепей антитела. Авторы скрывали при обучении аминокислоты прежде всего в шести CDR-петлях — местах, которыми антитело соприкасается с мишенью, — и проверили прогнозы на вариантах антител к шести антигенам. На наборе из 11 052 вариантов качество прогноза выросло на 26,6% относительно исходной модели.

Антитело распознаёт мишень концами двух белковых цепей. На каждом конце есть три CDR-петли; вместе они образуют поверхность контакта. Остальные части цепей удерживают петли в нужной форме. Замена аминокислоты в петле может изменить прочность связи, хотя остальная последовательность почти не меняется.

Языковая модель белков учится восстанавливать скрытые аминокислоты в последовательности. При обычном обучении пропуски распределяют случайно по всей цепи. Тогда часть заданий приходится на каркасные участки, которые сравнительно похожи друг на друга; CDR-петли разнообразнее и определяют, какую мишень распознаёт антитело. Команда Бостонского университета обучала модель на паре тяжёлой и лёгкой цепей и скрывала 50% аминокислот внутри CDR-петель. Число пропусков при этом соответствовало обычному маскированию 15% всей цепи.

Для обучения взяли 1,6 млн естественно спаренных последовательностей человеческих антител из базы Observed Antibody Space. После обучения модель превращала каждую пару цепей в набор чисел. Линейная регрессия по этому набору оценивала логарифм константы диссоциации KD: чем она ниже, тем прочнее антитело связано с мишенью. Так авторы проверяли, помогает ли представление пары цепей ранжировать уже измеренные варианты антител по силе связи.

На наборе вариантов антитела к флуоресцеину доля разброса измерений, которую объяснял прогноз, выросла с 0,547 до 0,693. На наборе из 71 830 вариантов антител к участку S-белка коронавируса SARS-CoV-2 этот показатель вырос с 0,366 до 0,396, а среднее абсолютное отклонение прогноза от измерений снизилось с 0,865 до 0,841.

Такой выбор обучения следует из устройства антитела. Каркасные части исходная модель восстанавливала с точностью 72–92%, а самую разнообразную CDR-петлю — лишь в 35,69% случаев. Авторы связывают выигрыш с тем, что CDR-маскирование учит модель сочетаниям аминокислот внутри петель и зависимостям между двумя цепями.

Авторы также проверили, поможет ли языковой модели ESM2 обучение на огромном наборе одиночных цепей. Сначала её обучили на 1,2 млрд таких последовательностей, затем — на парах; после второго этапа результаты сошлись с вариантом, который учился на парах с самого начала. На нескольких наборах языковая модель ESM C, у которой в пять раз меньше параметров, соперничала с более крупными специализированными моделями.

Меня сложно назвать сциентистом, но...

В Китае погиб ещё один ребенок, участвовавший в испытаниях генотерапевтических препаратов. Это произошло более года назад, но официально об этом было объявлено только сейчас.

Разработчик, компания HuidaGene из Шанхая, исследует различные генотерапевтические технологии. В 2025 году директор HuidaGene Элвин Люк представил на конференции Американского общества генной и клеточной терапии в Новом Орлеане результаты клинического испытания CRISPR-терапии мышечной дистрофии Дюшенна — одного из первых в мире. Впечатляющими результаты не были, скорее было неясно, сработала ли вообще терапия у первых двух пациентов. Но, по словам Люка, собранные данные обнадеживали, и в планах компании было тестирование более высокой дозы препарата.

После этого HuidaGene за 15 месяцев не выпустила ни одного нового пресс-релиза. Летом 2025 года уволился Элвин Люк и технический директор Ти Джей Крэдик.

В феврале появилась информация о том, что исследование «завершено».
После повторных запросов 5 августа HuidaGene опубликовала обновленную информацию: исследование было прекращено после того, как умер мальчик, получивший препарат для редактирования. Ранее Люк признавал в интервью вебсайту STAT News, что имело место «серьёзное неблагоприятное событие», и что он настаивал на раскрытии информации. В мае новый генеральный директор HuidaGene Фансинь Ли заявил, что компания планирует опубликовать полные результаты клинических исследований «очень скоро».

​Обзор: белок FoxM1 включали у молодых мышей и подавляли у старых — режим зависел от ткани и типа клетки

Обзор группы Киотского университета сопоставил два исследования FoxM1 — белка, который управляет программами деления клеток и ремонта ДНК. В одном его ненадолго включали у мышей с молодого возраста; в другом подавляли у очень старых мышей, удаляя часть сенесцентных клеток. Авторы связывают разницу с возрастом, органом и типом клетки.

17 августа обзор Такуми Микавы и соавторов сопоставил эти результаты. Сенесцентные клетки перестают делиться, но остаются в ткани и выделяют воспалительные сигналы. FoxM1 может поддерживать их выживание, а при кратком включении с молодого возраста — программы восстановления ткани.

В работе 2022 года исследователи с восьминедельного возраста включали у мышей добавленную активную версию FoxM1: три дня работы, четыре дня паузы, всего 80 недель. Авторы сообщали, что у прогероидных и естественно стареющих животных ослабевали возрастные признаки и увеличивалась продолжительность жизни.

В статье 2025 года авторы исследовали связку PGAM1 и Chk1 в сенесцентных клетках. PGAM1 — фермент, работающий с глюкозой, а Chk1 участвует в ответе клетки на повреждения ДНК. Их взаимодействие стабилизировало HIF-2α, регулятор генов, связанных с переработкой глюкозы, и повышало активность FoxM1. Клетка получала материал для синтеза нуклеотидов — строительных блоков ДНК — и поддерживала программу выживания. Nutlin-3b разрывал эту связь: сенесцентные фибробласты и макрофаги запускали запрограммированную гибель, а сенесцентные эндотелиальные клетки на обработку не ответили.

Сходный по строению Nutlin-3a запускал p53 — белок, который при повреждении ДНК может вызвать гибель клетки, — и убивал также молодые клетки. Сравнение двух вариантов вещества связало селективность Nutlin-3b с осью PGAM1–Chk1. У 20-месячных мышей еженедельные инъекции Nutlin-3b в течение трёх месяцев улучшили результат в тесте на удержание на проволоке и уменьшили признаки сенесценции в лёгких, печени и почках. В этих органах у старых мышей авторы также нашли повторный рост экспрессии FoxM1; в сердце, белой жировой ткани и мозге она оставалась сниженной.

Авторы обзора предлагают выбирать направление воздействия на FoxM1 по возрасту, органу и типу сенесцентной клетки: ранние импульсы FoxM1 и позднее подавление оси PGAM1–Chk1 работали в разных биологических условиях.

​Майкл Левин и соавторы предложили третью теорию старения: клетки теряют общую задачу поддерживать форму ткани

18 августа Лео Пио-Лопес, Навнит Джаванда и Майкл Левин опубликовали препринт-обзор теорий старения. Авторы группируют эти теории по предполагаемой первопричине: накопление повреждений, поздние последствия эволюционных программ и утрата согласованной задачи клеток в ткани. Третья группа описывает их собственную теоретическую модель.

Поврежденческие теории связывают старение с поломками молекул и клеток, которые перестаёт компенсировать ремонт. Эволюционно-программные теории ищут причину в поздних последствиях механизмов роста и развития, закреплённых естественным отбором. Левин и соавторы предлагают рассматривать ещё и то, как клетки поддерживают общее строение ткани.

Под «целью» авторы понимают работу обратной связи: клетки сравнивают текущее состояние ткани с её целевым строением и уменьшают расхождение. Во время развития этот процесс создаёт форму тела. По модели авторов, после завершения развития клетки могут сохранять свои локальные функции, но хуже согласовывать ремонт, рост и замену клеток с формой органа.

Одной клетке достаточно регулировать собственное деление и обмен веществ; форму органа поддерживает согласованная работа многих клеток. Возможным носителем такой координации авторы считают биоэлектрические паттерны — распределение электрических потенциалов в ткани. Обзор также называет химические сигналы и механические свойства ткани. Если клетки хуже удерживают или считывают общую схему сигналов, ткань, по гипотезе авторов, отклоняется от нужной структуры и функции.

Авторы отличают эту гипотезу от версии о несовершенной клеточной памяти. Та описывает накопившуюся ошибочную информацию о поведении клеток; анатомическая цель задаёт состояние, с которым клетки сверяют всю ткань. Среди возможных следов обзора — распад биоэлектрических паттернов и AGED: в разных тканях по-разному меняется активность генов, возникших на разных этапах эволюции.

В статье 2025 года авторы уже построили эволюционную компьютерную модель, в которой клетки на разных уровнях согласуют форму. В ней старение возникало после достижения взрослой формы без внесённого шума и запрограммированной деградации, а повреждения и сбои связи ускоряли этот процесс. Новый обзор превращает эту линию в исследовательскую программу: измерять сохранность координации ткани вместе с молекулярными изменениями и проверять, можно ли восстановить целевые паттерны.

Вообще подход, при котором лиганд не блокирует белок напрямую, а заставляет клетку разрушать его с помощью собственной системы деградации, представляет большой интерес для разработки новых лекарств.

Относительно недавно в журнале Nature Biotechnology вышла статья группы исследователей из Швейцарии.

Они работали с белком CRBN — субстрат-распознающим доменом E3-убиквитинлигазы CRL4CRBN, ферментом, который находит нужный белок и ставит на него специальную метку — молекулу убиквитина. Сама лигаза белок не разрезает, но эта метка служит знаком для протеасомы, которая находит помеченный белок и расщепляет его.

Используя помалидомид, молекулу которая связывается с CRBN, авторы искали все белки, с которыми этот комплекс может взаимодействовать.

Для этого они разработали два подхода: высокопроизводительный экспериментальный метод GluePCA (комплементация фрагментов фермента в дрожжах) и вычислительный метод MaSIF-mimicry для поиска сходных поверхностей на белках.

В результате они обнаружили более 200 цинк-пальцевых доменов и 43 новых белка, которые связываются с CRBN в присутствии помалидомида, причём многие из них — через неканонические мотивы, включая белки без классической G-петли.

Для одного из новых белков, RNF39, они подобрали новый молекулярный клей, который вызывает его деградацию, показав, что найденные скрытые взаимодействия действительно можно использовать для разработки терапевтических молекул.

Интересно, что метод позволяет находить мишени среди белков, которые считались "недружелюбными" (как перевести на русский "undruggable"?) для лекарств, включая многие транскрипционные факторы.

В 2025 году представители компании Specifica провели первый в истории слепой проспективный конкурс по компьютерному дизайну антител — AIntibody, который был вдохновлён знаменитым соревнованием по предсказанию структуры белков CASP. Главным зачинщиклм выступил ветеран индустрии, ученик нобелевского лауреата Сесара Мильштейна, Эндрю Брэдбери. В различных интервью он неоднократно говорил, что его мучает вопрос: «Поможет ли ИИ делать то, чего мы еще не умеем, или это очередной хайп-цикл?»

Наконец, он решил проверить это экспериментально. Организаторы предоставили 29 командам (от академических групп до Big Pharma и AI-стартапов) реальные данные секвенирования антител к RBD SARS-CoV-2 и поставили три задачи.

Первое задание (аффинное созревание) заключалось в улучшении родительского антитела. Здесь ИИ показал свою силищу: 13% присланных конструкций превзошли исходную аффинность в 20 раз, а лучший результат оказался сопоставим с лучшими экспериментальными данными. Однако третье место занял простой консенсусный анализ, вообще не использующий машинное обучение.

Второе задание (ранжирование аффинности в кластерах по HCDR3) провалилось: ИИ показал результаты хуже случайного выбора.

Третье, самое творческое задание (дизайн антител «вне библиотеки»), выявило другую проблему: формальный победитель оказался клинически непригоден. Антитело, которое стало победителем по правилам соревнования, никогда не станет лекарством, потому что его физико-химические свойства делают его непригодным для производства, хранения и введения человеку. В одном из тестов разрабатываемости (с использованием гидрофобной хроматографии) оно не элюировалось, т.е. банально прилипло к колонке.

После слепого тестирования всех 511 присланных антител по единому протоколу (SPR, KinExA, пять панелей разрабатываемости) организаторы сделали вывод: при наличии глубоких данных лучшие алгоритмы ИИ уже полезны для оптимизации аффинности, но они плохо переносятся между задачами, и для ранжирования и дизайна пока уступают случайности или простой статистике. Примечательно, что из победителей лишь одна компания позиционировала себя как AI-фирму (Aureka); остальные — академические группы (Scripps, UCSD, WashU) и средняя биотех-фирма Xencor, которая выиграла два задания без заявленной AI-экспертизы. Организаторы опубликовали все данные и результаты в открытом доступе, подчеркнув, что поле остается открытым, и для успеха не нужны бездонные кошельки. Следующий конкурс AIntibody запланирован на 2026 год — он проверит, смогут ли модели перейти от оптимизации к настоящему открытию, работая в условиях нехватки данных.

Инвесторам в биотех на заметку.

Похожая по смыслу работа была прошлой осенью, кстати, опубликована в журнале Nature Biotechnology, только здесь речь идёт не об антителах, а о ферментах — транспозазах PiggyBac, используемых для вставки генов в геном. Группа исследователей из Испании провела масштабное исследование более 30 тысяч геномов эукариот и обнаружила более 273 000 последовательностей PiggyBac.

После строгой фильтрации они получили более 110 тысяч потенциально активных элементов, сгруппированных в 13 тысяч субсемейства, что расширило известное разнообразие транспозаз на два порядка величины. Из этого разнообразия авторы отобрали 23 кандидата и экспериментально подтвердили активность девяти из них, причём два из них по эффективности не уступали лабораторно-эволюционированному гипер-активному варианту HyPB.

Затем исследователи использовали языковую модель ProGen2, дообучив её на 13 000 биопроспектированных последовательностях, и сгенерировали более 100 000 синтетических вариантов транспозазы. Они отобрали 22 последовательности для экспериментов, и семь из них показали значительно более высокую активность вырезания, чем HyPB. Лучший вариант, названный Mega-PiggyBac, продемонстрировал рекордную активность как по вырезанию, так и по интеграции ДНК в геном клеток. Авторы также показали, что их ИИ-спроектированные транспозазы эффективно работают в первичных Т-клетках человека и совместимы с системой направленной интеграции FiCAT, что критически важно для CAR-T-терапии.

Интересно, что один из вариантов (seq136) показал высокую интеграцию при низком вырезании, что свидетельствует о способности ИИ оптимизировать разные свойства фермента независимо.

Другими словами сочетание масштабного биопроспектинга и современных языковых моделей позволяет не только находить, но и существенно улучшать природные ферменты, причём для успеха не нужны гигантские ресурсы – достаточно хороших данных и умных алгоритмов.