Одной из причин старения организма является развитие хронического, вялотекущего воспаления, которое получило название инфламэйджинг. Причиной воспаления является накопление всевозможного клеточного мусора и сенесцентных клеток, которые уже не делятся, но продолжают вырабатывать токсичные вещества. Организм реагирует на накопление мусора различными воспалениями. Это состояние является одной из причин возраст-ассоциированных заболеваний: сердечно-сосудистых патологий, диабета второго типа, нейродегенеративных расстройств, фиброзных изменений в тканях и многого другого. В инфламэйджинге задействованы многие белки: провоспалительные цитокины (IL-6, TNF-α), сигнальные белки (NF-κB), компоненты врождённого иммунитета (Toll-подобные рецепторы, NOD-подобные рецепторы) и, как уже было сказано, горы клеточного мусора – повреждённых макромолекул, фрагментов ДНК и ошибочно синтезированных белков.

Современные стратегии борьбы с хроническим воспалением нацелены на поздние этапы этого процесса, например, на блокаду уже синтезированных провоспалительных цитокинов с помощью моноклональных антител, таких как канакинумаб (ингибитор IL-1β) или ингибиторы TNF-α. Однако такая тактика сопряжена с всякими побочными эффектами, включая повышенную восприимчивость к инфекциям и риск системной иммуносупрессии, что ограничивает её долгосрочное применение. Поэтому большой интерес представляет поиск мишеней на более ранних стадиях воспалительного каскада, чтобы предотвратить развитие инфламэйджинга, а не бороться с его последствиями.

Группа американских исследователей (среди которых есть и наш соотечественник – Андрей Коссенков) опубликовала работу в Nature Aging, раскрывающую новый механизм запуска возрастного воспаления. В центре их внимания оказались R-петли — трёхцепочечные структуры, состоящие из гибрида РНК и ДНК, которые в норме образуются в ядре клетки во время транскрипции. В здоровых клетках их образование и удаление строго контролируются, но при старении этот баланс нарушается.

Учёные обнаружили, что в стареющих клетках общий уровень R-петель в ядре снижается, однако в цитоплазме, где их быть не должно, происходит их аномальное накопление. Оказалось, что эти цитоплазматические R-петли имеют ядерное происхождение и обогащены альфа-сателлитными повторами — характерными участками ДНК вблизи центромер. Механизм их перемещения включает два белка: DDX1 (хеликаза, связывающая R-петли) и XPO1 (белок ядерного экспорта). Комплекс DDX1–XPO1 активно «вывозит» R-петли из ядра в цитоплазму, где они попадают в цитоплазматические хроматиновые фрагменты (CCF). Эти фрагменты, появляющиеся в результате нарушения целостности ядерной оболочки, становятся «ловушкой» для R-петель и местом запуска мощного врождённого иммунного ответа через сигнальный путь cGAS–STING.

Путь cGAS–STING — это система распознавания чужеродной или неправильно локализованной ДНК в цитоплазме, которая эволюционно предназначена для борьбы с вирусами. В стареющих клетках эта система ошибочно активируется собственными R-петлями, воспринимая их как сигнал опасности, и запускает продукцию провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, IL-1β), формируя SASP — тот самый «воспалительный шум», который отравляет окружающие ткани.

Главный практический вывод исследования — этот патологический процесс можно заблокировать. Учёные применили препарат KPT-330 (селинексор) — ингибитор белка XPO1, который блокирует ядерный экспорт R-петель. В экспериментах на старых мышах лечение KPT-330 приводило к снижению уровня провоспалительных цитокинов в крови и уменьшению фиброза печени, что потенциально может быть использовано в дальнейшем не для лечения уже развившегося воспаления, а для его подавления на ранней стадии.

Редкая и неприятная история 🧐

Nature Medicine отозвал статью о III фазе клиники онкопрепарата. Т.е. речь не лабораторном результате - а об уровне, на котором предполагают менять медицинскую практику.

Статья вышла менее полугода назад и утверждала очень эффектный (и якобы эффективный) трюк: если давать пациентам иммунотерапию в определённое время дня, результаты лечения резко улучшаются. Дескать, иммунная система живёт по внутренним "биологическим часам" - значит, лекарство тоже лучше сработает "по расписанию". Врачи получают по сути бесплатный способ улучшить терапию - поменяв время инфузии.

Но вскоре после публикации появились серьёзные вопросы к минимумвсему: редакторы указали на расхождения между регистрацией испытаний, протоколом, описанием endpoints, критериями включения пациентов, финальной статьёй - а объяснения авторов не убедили ⬅️ (сугубое имхо - цифры и графики там реально удивительно кхм "гладкие")

Историю сию, уже называют претендентом на "главное научное разочарование года". Почему так срезонировало? На исследованиях III фазы строятся клинические рекомендации, инвестиционные решения, новые исследования, да попросту доверие к БиоМеду. Когда рушится работа такого уровня, это не просто "ошибка в статье" - а удар по всей цепочке доказательной медицины.

Есть и специфический политико-научный слой. Исследование было проведено в Китае - история наверняка станет аргументом для тех, кто скептически относится к китайским клиническим результатам. Это не значит, что "китайскому биомеду нельзя доверять" - но теперь к тамошним исследованиям с очень "громкими" эффектами будут относиться жёстче: повышать прозрачность протоколов, требовать независимый аудит, и ждать подтверждения в разных институциях и странах.

Существующие подходы генной терапии — от вирусных векторов до индуцируемых систем на основе CRISPR — имеют серьёзные ограничения: иммуногенность, риск встраивания в геном, «утечку» экспрессии в выключенном состоянии или нежелательное влияние на эндогенные сигнальные пути. Поэтому одной из задач современной генной терапии является создание систем, в которых экспрессию терапевтического агента можно было бы контролировать во времени и дозировать подобно обычному лекарству.

Решением могут служить само-реплицирующиеся РНК (саРНК) на основе альфавирусов, которые обеспечивают длительную экспрессию белка в течение многих недель без риска интеграции в ДНК. До недавнего времени такие системы нельзя было выключать или регулировать после введения. Группа американских исследователей предложила интересное решение, опубликованное в Nature Biomedical Engineering: они создали саРНК, репликация которой управляется антибиотиком триметопримом (TMP).

Идея заключается в том, чтобы слить ключевые неструктурные белки репликазного комплекса (nsP2 и nsP3) с дестабилизирующим доменом, который разрушается в отсутствие TMP, но стабилизируется при его добавлении. Без TMP репликация РНК заблокирована, и терапевтический белок не вырабатывается; при добавлении TMP репликация запускается, и клетка начинает производить белок, причём уровень экспрессии можно дозировать концентрацией препарата.

В экспериментах на мышах система продемонстрировала обратимый контроль в течение нескольких недель: пероральный приём TMP позволял включать и выключать экспрессию, менять дозировку, создавать эскалационные или осциллирующие профили экспрессии. В качестве примера применения авторы использовали антиген ВИЧ и показали, что программируемая эскалация его экспрессии в течение недели усиливает созревание В-клеток в зародышевых центрах, процесс, необходимый для выработки высокоаффинных антител, недостижимый при постоянной экспрессии.

Это открывает новые возможности для создания вакцин с программируемым профилем антигена, иммунотерапии рака с контролируемой доставкой цитокинов и генной терапии заболеваний, где нужна временная или дозированная экспрессия.

Мышиные модели не работают. Обезьянкам приготовиться.

Найдены специфические для приматов длинные некодирующие РНК, ускоряющие старение.

Обычно гены млекопитающих весьма консервативны, поэтому учёные привыкли все тестировать на мышах.

Но оказалось, что это в корне не верно, и это не удивительно.

Кодирующие гены это лишь 2% генома, а в остальной часть море регуляторных зон, определяющих как будет играть оркестр.

Мышиные ноты оказались только для мышей.

У приматов и человека нашли много специфических для нас длинных некодирующих РНК, которые коррелируют с возрастом.

Одну такую важную LINC01021 тщательно изучают. Она глушит многие клеточные функции, запуская старение клеток.

***
Короткие некодирующие, например микро-РНК, могут накладываться на соответствующие коды ДНК или РНК, влияя на их чтение и активацию.

Длинные могут собирать на себя несколько коротких, останавливая их работу.

(В отличии от белков, РНК сотни тысяч и мы ничего толком не понимаем, есть "некодирующие", которые, однако, кодируют мелкие пептиды)

В общем, пора брать на вооружение другие модели.

Почему, когда я работаю в лаборатории, каждый, кто заходит, считает своим долгом пошутить про Пабло Эскобара...

Генетика ответа на оземпик и аналоги.

В Nature опубликовали результаты GWAS на эффективность терапии агонистами GLP1-рецептора (=оземипик) и на развитие побочных реакций на эту терапию. Например, если у вас есть определенная замена в белке GLP1, то в среднем при ответе на оземпик вы потеряете на 0.7 кг больше, чем пациенты без этой замены. А одна точка в геноме (rs11760106) повышает ваш шанс на развитие рвоты при приеме оземпика в 1.5 раза.

Интересно, как был построен сбор данных. Статью опубликовала компания 23andMe, не академический научный институт. Они провели анкетирование своих бывших клиентов и выяснили ответы на терапию оземпиком (и аналогами) у 23К человек. Поскольку генотипы всех этих людей уже хранились в 23andMe, для анализа требовались только анкетные данные.

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10330-z

Не можешь победить - возглавь. Не типичный девиз для фармы, но так и получилось.

Для лечения рака поджелудочной искали ингибиторы KRAS.

KRAS - это активатор роста клетки (по внешним командам) и его мутации часто сопутствуют раку: бесконечный рост и деление.

Искали и нашли PCAI (ингибиторы полиизопренилированных цистеиниламидов).

А они вместо этого сверхактивировали два других механизма роста - MAPK и PI3K/AKT (факторы роста без внешних команд).

Этого стало слишком и опухоль "сгорела на работе": гиперпроизводство закислило среду, сработали механизмы уничтожения митохондрий (BAX), и в итоге опухолевые клетки самоуничтожились.

Хорошо известно - Жизнь штука сложная... главный вопрос в другом: нафига вообще так сложно жить?

А теперь серьёзно - т.е. с точки зрения Науки. Исследование, опубликованное в Nature Microbiology, связывает биохимическую сложность (разнообразие реакций и веществ) со сложностью организации и многоклеточностью:
🔹 представим одиночную бактериальную клетку; если она производит очень "дорогую" (очень сложную в синтезе) молекулу (например, уникальный антибиотик) - то тратит на это относительно большие ресурсы; но и "польза" от такой молекулы часто достаётся не только самому производителю - а всем вокруг!
🔹 в одиночной жизни это рискованная стратегия - станешь "альтруистом", а рядом заживут "халявщики", которые только пользуются результатом;
🔹 другое дело микробы, которые живут как организованное сообщество - нитями, колониями, мицелием, плодовым телом, и прочими структурами с разделением функций; там клетки часто родственны друг другу, и работают по сути как части одного "тела"; в такой системе "дорогая" химия помогает всей колонии - значит, и эволюционный отбор на вотэтовсё действует комплексно и скорее "поддерживающе";
...в общем, сложная микробная организация помогла открыть эволюционные пути сложной биохимии; чем больше клетки координируют поведение, делят задачи, строят пространственные структуры - тем легче им поддерживать большой арсенал химических веществ для защиты, нападения, общения, усвоения сложной пищи, и пр.

Есть тут практический вывод и для прикладного БиоМеда: новые антибиотики и прочие необычные молекулы природного происхождения стоит искать прежде всего у организмов, которые живут сложно (и коллективно), умеют делить функции между клетками, в контексте разнообразной "внешней" органики. Именно такие микробы чаще оказываются не одиночными "химиками-любителями" - а "индастри-фабриками", производящими очень разнообразные (порою уникальные) молекулы.

Первоисточник - тут ⬅️

Иными словами, жизнь платит за сложность сложностью, но окупает это новыми возможностями.

Одним из ограничений применения моноклональных антител является их неспособность проникать в глубокие ткани из-за их крупного размера. Для обхода этого ограничения могут использоваться нанотела — миниатюрные фрагменты антител, происходящие из вариабельных доменов тяжелоцепочных антител, которые обладают высокой стабильностью, растворимостью и способностью проникать в ткани.

Однако даже нанотела не могут взаимодействовать с внеклеточными мишенями, поскольку не способны самостоятельно преодолевать клеточную мембрану. Внутриклеточные мишени доступны для нанотел только при использовании интрабоди — генетически кодируемых конструкций, которые требуют доставки генетического материала и, по сути, представляют собой генную терапию. Но такой подход не позволяет напрямую использовать нанотела и в частности не позволяет использовать химические модификации нанотел.

Но группа исследователей из Германии, Бельгии и США предложила интересное решение, как доставить нанотело внутрь клетки химически, без использования вирусов или генетических конструкций.

В качестве мишени они выбрали мутантный белок CFTR с мутацией F508 (это наиболее частая причина муковисцидоза), который неправильно сворачивается и не достигает поверхности клетки. Ранее было известно, что нанотело NB1 связывает NBD1 (нуклеотид-связывающий домен) CFTR и стабилизирует его in vitro, но его терапевтическое применение упиралось в невозможность доставить его внутрь клетки. Авторы сконструировали нанотело с N-концевым глицином для сортазного мечения и C-концевым цистеином для конъюгации с клеточнопроницаемым пептидом — дека-аргинином (R10) через восстанавливаемую дисульфидную связь.

Используя собственную технологию CPP-добавок, они добились эффективной доставки нанотела внутрь клеток. Внутри клетки дисульфидная связь разрушается под действием восстановительной среды цитозоля, освобождая нанотело для связывания с мишенью.

Авторы показали, что доставленное нанотело связывается с CFTR и увеличивает количество правильной формы CFTR — то есть исправляет дефект сворачивания.

Наиболее интересный результат был получен в первичных культурах эпителия пациентов с муковисцидозом: нанотело усиливало действие уже одобренной тройной терапии ETI (элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор), повышая восстановление функции CFTR пояти до уровня здоровых доноров

Таким образом, впервые было показано, что нанотела могут быть не просто использованы для внутриклеточных мишеней, но они могут быть использованы для восстановления функции мутантного белка. Этот подход является альтернативой генной терапии, поскольку не требует генетической модификации клеток и допускает любые химические модификации нанотела.

Другим подходом, позволяющим расширить возможности моноклональных антител, является создание конъюгатов антител с различными полезными нагрузками, в роли которых могут использоваться металлические наночастицы, токсичные органические и неорганические соединения, пептиды, белки (например, рицин) и даже нестабильные радиоактивные изотопы.

Преимущество конъюгированных антител состоит в том, что антитело и нагрузка компенсируют недостатки друг друга. Антитело обладает высокой специфичностью и бьёт строго в одну цель. Если экспрессия мишени на поверхности раковой клетки снижается или меняется (например, из-за мутаций или потери антигена), опухоль может стать «невидимой» для моноклонального антитела. Если же снизить специфичность антитела, чтобы оно действовало на все возможные формы того или иного белка, оно начинает распознавать похожие эпитопы на поверхности здоровых клеток. Напротив, цитотоксины, радиоактивные изотопы, иммуностимуляторы и пр. потенциально очень опасны для здоровых клеток, и здесь специфичность связывания критически важна. В итоге сочетание моноклонального антитела и токсичного вещества компенсирует недостатки друг друга. Моноклональное антитело связывается со специфической мишенью на поверхности раковой клетки, а токсин убивает все соседние с ней клетки, в том числе «невидимые» для моноклонального антитела.

В отличие от нанотел, которые благодаря своему малому размеру (3–4 нм) способны проникать вглубь тканей, через гематоэнцефалический барьер и даже внутрь клеток, конъюгаты имеют размер в десятки нанометров и не проходят дальше сосудистого русла. Их действие ограничено поверхностью опухоли — они не достигают глубоких зон и проникают внутрь клеток только при интернализации через поверхностный рецептор, работая в основном с внеклеточными мишенями, такими как PD-L1 или CD73. Другими словами, нанотела и конъюгаты – это две совершенно разные стратегии: одна использует минимальный размер и максимальную глубину проникновения, другая использует взаимодополняющие преимущества антител и привязанных к ним соединений.

Ограничением конъюгатов является низкое соотношение лекарство-антитело (DAR), обычно не превышающее 10, что ограничивает доставляемую дозу токсина. Для обхода этого ограничения китайские исследователи предложили использовать биодеградируемые полимеры в качестве каркаса для сборки мультиспецифичных конъюгатов нового поколения. Полимерные платформы позволяют не только достичь рекордного соотношения 72 молекул токсина на молекулу антитела, но и собирать би- и триспецифические конструкции с точным контролем числа антител на каркасе. В качестве примера, ими была синтезирована полимерная платформа для T-клеточного энгейджмента – триспецифическая конструкция PDL1/CD3ε/4-1BB с 11 антителами на каркас. Такая конструкция повысила уничтожение раковых клеток с 45% до 80% in vitro. Другая полимерная конструкция была дополнена pH-чувствительными линкерами, которые высвобождают агонист TLR7/8 только в кислой среде опухоли, уменьшая системную токсичность по сравнению со свободным агонистом. Авторы также разработали конъюгат на основе полиглутаминовой кислоты и антитела против PD-L1 с 72 молекулами токсина на одну молекулу антитела.

Работа, конечно, интересная, однако для перехода в клиническую практику потребуется решить проблемы контроля полидисперсности полимеров и стандартизации производства (всего-то). Ну, и проникающая способность таких конъюгатов вызывает серьёзные вопросы. Но сам подход тем не менее очевидно заслуживает внимания.

«Умная» клеточная терапия

FDA одобрила «умную» клеточную терапию компании Orca Bio – она на 74% позволяет снизить риск развития жизнеугрожающей реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которые проходят процедуру трансплантации костного мозга от донора. Обычно для лечения некоторых лейкемий и других подобных заболеваний у полностью совместимого донора отбирают клетки костного мозга и вводят их все сразу.

Orca Bio применила инновационный подход: клетки донора делятся на три фракции: стволовые клетки и прогениторы, регуляторные Т-клетки (Треги, за которые недавно выдали Нобеля) и эффекторные Т-клетки (Tэфф). Первые две вводятся сразу, чтобы создать иммунную защиту против последующего введения Тэфф. Их вводят через два дня, и таким образом удается обеспечить их противораковую активность, при этом избежав во многих случаях РТПХ. Раньше пробовали совсем избавляться от Тэфф, но тогда и противораковая активность сильно падает. Проведенное сравнительное исследование показало, что новый подход не менее эффективен обычного, но намного реже вызывает РТПХ.

Интересно, что Orca Bio – одна из немногих частных американских компаний с одобренным продуктом. Ее путь к одобрению был относительно коротким: образована в 2016 на базе разработок выдающегося ученого Ирвинга Вайсмана из Стенфорда, через 4 года стала единорогом (нечастый случай в биофарме), к настоящему моменту общий объем инвестиций более $625M. Набор инвесторов тоже необычен для биофармы: нет профессиональных биотех-VC, зато есть суверенный фонд Абу-Даби Mubadala (AUM $385B), крупная частная страховая США Kaiser Permanente, пенсионный фонд Иллинойса и какие-то неизвестные мне диптех-VC. Вообще выглядит довольно подозрительно, потому что такой набор инвесторов не способен обеспечить независимый контроль качества решений менеджмента. Но в совете директоров сидят компетентные люди (бывший CEO Новартиса, бывший CEO нашей портфельной компании Global Blood Тед Лав), чего, в данном случае, видимо, хватило (хотя оценка и количество вкачанных денег вызывают вопросы).

Мы встречались с компанией в 2023, было очень интересно пообщаться, и можно было бы проинвестировать, если бы у нас был частный фонд (и если бы финмодель сошлась). Понятно, что компания в ближайший год, скорее всего, станет публичной.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Физикализм объясняет механику. Дуализм указывает на неполноту механики как объяснения опыта.

Ни одна из позиций не побеждает в научном смысле, потому что они отвечают на разные вопросы.

Физикализм отвечает на вопрос, как возникает сознание, и отвечает, что оно возникает через сложность мозга.

Дуализм ищет ответ на вопрос, что такое сознание по сути, и отвечает, чтр мы не знаем, но знаем, что оно не равно своей нейронной реализации.

Наука живёт в режиме первого вопроса. И он — рабочий, продуктивный, дающий предсказания. Но когда наука пытается отменить второй вопрос как бессмысленный, она выходит за свои границы и становится формой метафизики (а именно — физикалистской метафизики).

Американский предприниматель и последователь здорового образа жизни Брайан Джонсон сообщил, что у него диагностировали аутоиммунный гастрит — хроническое заболевание, при котором иммунная система атакует собственную слизистую желудка. Об этом сообщает издание New York Post со ссылкой на информацию из социальных сетей Джонсона.

Брайан Джонсон известен как один из самых известных биохакеров мира. В рамках проекта Blueprint он ежедневно принимает десятки препаратов, придерживается строгой веганской диеты, постоянно контролирует показатели организма и проходит регулярные медицинские обследования. Ранее он также стал известен экспериментами по переливанию плазмы крови от своего сына, однако позже отказался от этой процедуры, заявив, что не обнаружил доказательств ее эффективности.

Несмотря на многолетние попытки максимально замедлить старение организма и ежегодные расходы на здоровье в размере около двух миллионов долларов, болезнь обнаружили лишь после комплексного обследования.

Аутоиммунный гастрит приводит к постепенному разрушению клеток желудка, нарушает усвоение витамина В12 и железа, повышая риск анемии и рака желудка. По словам Джонсона, заболевание долгое время протекало практически бессимптомно. Поводом для углубленного обследования стали хронически низкие показатели запасов железа, которые не удавалось восстановить даже с помощью добавок. Диагноз подтвердили анализы на антитела и биопсия слизистой желудка.

По словам предпринимателя, современная медицина пока не умеет полноценно лечить аутоиммунный гастрит.

Самое смешное (и грустное) – это то, что он сам мог стимулировать развитие болезни. Она могла бы так и остаться в "спящем состоянии", но бесконтрольный приём иммуностимуляторов разбудил её.

Хайп вокруг биохакинга, долголетия и «улучшения» человека часто игнорирует тот факт, что мы до сих пор очень мало знаем о Мультивселенной не понимаем, как работает целостный организм. Любая терапия, будь то переливание митохондрий, редактирование генома или «омолаживающий» коктейль, должна пройти проверку в клинических испытаниях, а не в теле одного энтузиаста

Так что же делать с этим разрывом между скоростью вычислений ИИ и скоростью экспериментальной биологией?

Александр Жаворонков считает, что пора перестать смешивать две разные вещи: скорость открытия молекулы и скорость её одобрения. Об этом — его новая статья в Forever.AI.

Мы не можем ускорить биологию, но мы можем сделать испытания умнее.

Он честно признаёт: можно сдать поиск мишени и дизайн молекулы с лет до недель. Но одобрение — это совсем другая история, и здесь ИИ пока почти бессилен. Разработанный им препарат дошёл до II фазы за 5 лет, хотя вычисления заняли всего 3 недели.

Жаворонков предлагает смотреть на реальные исторические рекорды FDA. Самый быстрый путь от открытия мишени до одобрения в истории занял около 4 лет (препарат кризотиниб).

Жаворонков отмечает: в идеальных условиях (онкология, редкие болезни, сильный суррогатный маркер, ускоренный путь) разработанный ИИ препарат теоретически может получить одобрение со стороны регулирующих органов за 18–36 месяцев. Но для хронических болезней, нейродегенерации и особенно старения потребуется 5–10 лет и больше, потому что биологические конечные точки нельзя ускорить.

Жаворонков также отмечает, что в итоге фармгиганты не хотят покупать новые, рискованные мишени, которые ИИ так хорошо умеет находить. Им нужны старые, проверенные цели. Поэтому использующие ИИ компании вынуждены становиться самостоятельными разработчиками, что только усложняет процесс получения одобрения.

Главный вывод Жаворонкова состоит в том, что основной задачей разработчиков является не столько создание новых молекул с помощью ИИ, сколько планирование с помощью ИИ клинических испытаний (поиск оптимальных биомаркеров, стратификация пациентов, определение конечных точек). Это может сократить время доказательства эффективности, но не отменит необходимости ждать.

Не ждите чуда. Но мы уже знаем, где лежит следующий рубеж, и будем его штурмовать.

В журнале Infectious Diseases of Poverty вышел обзор, который систематизирует имеющиеся данные о клиническом применении широконейтрализующих антител (bNAbs) для терапии ВИЧ-1.

Напомню, широконейтрализующие антитела представляют собой антитела, которые в отличии от высокоспецифичных моноклональных антител нацелены на самые разные участки оболочки вируса (включая консервативные, структурно-критические участки, которые вирус не может изменить без потери жизнеспособности, которые объединяет скрытость и недоступность для обычного иммунного ответа: эти участки либо спрятаны в глубоких "карманах" (как сайт связывания CD4), либо экранированы плотным слоем гликанов, либо находятся в непосредственной близости от вирусной мембраны, что делает их "недоступной зоной" для обычных антител). Широконейтрализующие антитела способны подавлять широкий спектр штаммов вируса, а также активировать иммунитет через Fc-зависимые механизмы.

Это достигается за счёт того, что их структурная архитектура – в первую очередь вариабельные удлинённые и исключительно гибкие петли CDR H3, а также нестандартная геометрия паратопа – позволяет им обходить стерические барьеры, которые обычные антитела не способны преодолеть.

Тем не менее эти ограничения могут быть преодолены. Например, через инженерные модификации Fc-фрагмента (LS-мутации), которые синхронизируют фармакокинетику всех компонентов коктейля. Или через агрессивное дозирование с поддержанием концентрации каждого антитела значительно выше защитного порога. Или с помощью персонализированного прескрининга исходной вирусной чувствительности, чтобы гарантировать, что все компоненты активны против конкретного штамма пациента.

Но несмотря на эти многообещающие свойства, ни один протокол на основе bNAbs ещё не привел к излечению. Главным ограничением авторы считают отсутствие крупных рандомизированных исследований с длительным наблюдением и стандартизированным скринингом резистентности, а также недостаток данных из тканевых резервуаров. Тем не менее авторы подчёркивают, что комбинации широконейтрализующих антител с длительно действующими антиретровирусными препаратами (например, ленакапавиром) уже показывают эффективность, сравнимую с ежедневной АРТ, и могут стать основной стратегий излечения.

Основная проблема биохакинга состоит в том, что многие методы опережают науку. Люди часто применяют добавки и протоколы до того, как их эффективность и безопасность будут подтверждены в клинических испытаниях. Об этом, в частности, пишет Крис Стокел-Уокер в журнале Nature. Он приводит пример Брайана Джонсона, который прекратил приём рапамицина из-за развития инфекций, высокого сахара и нарушений липидов, хотя изначально верил в его пользу. Аналогично, многие блогерры годами рекламировали добавки на основе 1,3-бутандиола, но позже сами от них отказались из-за данных о вреде для животных. При этом Питер Тиль рекламирует препараты на основе гормона роста, несмотря на отсутствие доказательств для здоровых людей. Возможно, что у некоторых из этих методов есть биологическое обоснование, но нет никаких клинических доказательств их пользы. Это является чем-то вроде «проблемы сигнал/шум»: в данных вроде бы есть намёк на эффективность, но слишком много статистического шума. По сути, протоколы биохакеров отчасти напоминают II фазу клинических испытаний, но проводятся в «теневом» режиме на себе, а не на тысячах добровольцев. Потом эти непроверенные протоколы сразу же переходят к населению и становятся ложной точкой отсчёта. Анализ эффективности тех или иных методов усложняется тем, что многие биохакеры проводят на себе исследование не одного, а множества методов, результаты которых потом трудно отделить. Т.е. в основе биохакинга лежит здравое зерно, но массовое увлечение биохакингом потенциально крайне опасно.

FDA между тем одобрило новый препарат Trutakna (атацисепт), который направлен на снижение протеинурии у взрослых с первичной IgA-нефропатией. Этот препарат интересен тем, что это первый одобренный Fc-слитый белок (Fc-фьюжн), который одновременно нацелен на два цитокина (BAFF и APRIL). В отличие от биспецифических антител, где два разных связывающих домена связывают две разные мишени, Trutakna использует один природный домен рецептора TACI, который способен связывать оба лиганда.

Препарат нейтрализует BAFF и APRIL в крови, не давая им активировать B-клетки, что приводит к снижению выживаемости и созревания B-клеток, ответственных за выработку патогенных аномальных антител IgA. В клиническом исследовании через 9 месяцев терапии Trutakna показал 46% среднее снижение протеинурии по сравнению с плацебо. Судя по всему, это первый препарат для IgA-нефропатии, который воздействует на B-клеточное звено развития болезни, а не только на её симптомы.

PS: один мой приятель задаётся вопросом, когда уже зарегистрируют АТАТАцепт?

Между тем уже второе по счёту триспецифическое антитело достигло III фазы клинических испытаний. Речь идёт про препарат для лечения рецидивирующей множественной миеломы — препарат IBI3003 от китайской компании Innovent Biologics.

В отличие от биспецифических антител, оно нацелено не на две, а на три мишени сразу: GPRC5D и BCMA на клетках миеломы и CD3 на T-клетках. Такая конструкция призвана решить проблему антигенного ускользания, когда опухоль теряет один из антигенов и становится невидимой для биспецифического препарата.

Клинические испытания IBI3003 уже проходят на ранних стадиях в Китае, Австралии и США. Не исключено, что ему удастся обогнать ISB 2001, первый триспецифик, вышедший на III фазу.

А ведь ещё три года назад на триспецифики разработчики лекарственных препаратов смотрели, как Жорж Кювье смотрел бы на притащенный учениками скелет ихтиокентавра. А сейчас уже два триспецифика проходят клинические испытания. Что дальше? Тетраспецифики?