Как мы все знаем, инженерные Т-клетки, перепрограммированные для экспрессии химерных антигенных рецепторов, стали огромным шагом вперёд в лечении ряда злокачественных заболеваний. Более того, сегодня этот подход активно исследуется для терапии аутоиммунных и инфекционных болезней. Улучшить функциональность таких Т-клеток можно с помощью редактирования генома, разрушая эндогенные гены или вставляя в них терапевтические конструкции.

Однако процесс производства таких клеток остаётся проблемой. Этот процесс занимает много времени, требует высококвалифицированного персонала и стоит огромных денег, что серьёзно ограничивает доступность CAR-T-терапии для пациентов.

Группа исследователей из США и Швеции предложила радикально иной подход. Их исследование опубликовано в Nature. Учёные показали, что генерацию CAR-T-клеток можно перенести непосредственно в организм пациента, то есть проводить её in vivo. До недавнего времени существовавшие методы in vivo генерации имели два существенных ограничения. Одни из них обеспечивали лишь временную, транзиторную экспрессию CAR, которая быстро угасала. Другие же основывались на случайной интеграции доставляемых генов в геном, что создавало риски неспецифических эффектов и нежелательных мутаций.

Авторы работы, напротив, предложили метод стабильной и клеточно-специфичной экспрессии трансгена посредством сайт-специфичной интеграции крупных фрагментов ДНК. Для этого они разработали двухвекторную систему доставки. Один вектор, построенный на основе оболочечных частиц, доставляет к Т-клеткам готовый комплекс CRISPR–Cas9 в виде рибонуклеопротеина. Второй вектор, созданный на базе аденоассоциированного вируса, приносит к тем же клеткам донорскую матрицу ДНК, содержащую ген химерного рецептора. Оба вектора были тщательно оптимизированы для специфической доставки именно в Т-клетки и для максимальной эффективности геномного редактирования. Ключевым решением стала интеграция трансгена CAR в строго определённый Т-клеточно-специфичный локус генома — TRAC.

В экспериментах на гуманизированных мышиных моделях, несущих человеческую иммунную систему, этот подход позволил сгенерировать терапевтические уровни CAR-T-клеток прямо внутри организма. Полученные результаты показывают, что точная доставка и встройка крупных генетических конструкций в определённый локус генома Т-клеток возможна и достаточно эффективна, что создаёт предпосылки к к созданию Т-клеточной терапии, которая будет не только более эффективной и точной, но и, что критически важно, действительно доступной для широкого круга пациентов.

Это и есть биотехнология в её самом красивом проявлении: высокая инженерия на основе глубокого понимания «скучной» молекулярной физики.

Центральная догма всё. Но это не точно.

Более полувека центральная догма молекулярной биологии утверждала, что генетическая информация может передаваться только от нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) к белкам, но не наоборот. Однако новое исследование, опубликованное в журнале Science, немного корректирует это представление. Группа исследователей из Стэнфордского университета под руководством Алекса Гао выяснила, что бактериальная защитная система DRT3, состоящая из двух обратных транскриптаз (Drt3a и Drt3b) и одной некодирующей РНК, синтезирует двуцепочечную ДНК абсолютно нетрадиционным способом.

Используя комплекс методов — от биохимической очистки и секвенирования до криоэлектронной микроскопии с разрешением 2,6 Å, — учёные смогли восстановить трёхмерную структуру рибонуклеопротеинового комплекса DRT3. В результате было обнаружено, что две обратные транскриптазы работают по совершенно разным принципам. Drt3a действует «по правилам»: она использует консервативный участок ACACAC в собственной некодирующей РНК как матрицу для синтеза поли(GT)-цепи. А вот Drt3b творит невероятное: она синтезирует комплементарную поли(AC)-цепь ДНК вообще без какой-либо нуклеиновой кислоты-матрицы. Авторы работы сравнили это с тем, как если бы каменщик строил стену, не глядя на чертёж, а руководствуясь исключительно формой и цветом каждого кирпича, заданными самой стеной.

Важно отметить, что механизм Drt3b оказался удивительно изощрённым. Вместо того чтобы использовать традиционное матричное копирование, белок сам выступает в роли матрицы: его консервативные аминокислотные остатки — особенно глутаминовая кислота в положении 26 (Glu26) и аргинин в положении 253 (Arg253) — формируют специфические водородные связи и катион-π взаимодействия с азотистыми основаниями аденина и цитозина. Кроме того, синтезируемая цепь ДНК укладывается в активном центре не прямой, а изогнутой «кирпичной кладкой», что позволяет белку жёстко диктовать строгое чередование A и C. В отличие от ранее известных случаев белок-матричного синтеза (например, добавление CCA-хвоста тРНК или работа транслезионной полимеразы Rev1), которые дают только очень короткие последовательности, Drt3b способна производить ДНК длиной в тысячи пар оснований.

Новое открытие имеет большое значение для фундаментальной биологии и биотехнологии. Во-первых, оно показало существование нетрадиционного потока генетической информации — от белка к нуклеиновой кислоте, что бросает вызов устоявшимся представлениям. Во-вторых, система DRT3 является изощрённым механизмом антифаговой защиты: активируясь фаговым белком ST61, она запускает синтез токсичной повторяющейся ДНК, что приводит к гибели заражённой бактериальной клетки и предотвращает распространение инфекции — стратегия, называемая «абортивной инфекцией». В-третьих, с практической точки зрения, открытие открывает фантастические перспективы для синтетической биологии: если учёные смогут перепрограммировать Drt3b на синтез не только AC-повторов, но и других заданных последовательностей, это станет революционным инструментом для бесклеточного ферментативного синтеза ДНК без шаблона.

Т.ч., центральная догма молекулярной биологии, хоть и остаётся справедливой для большинства процессов, получила первое серьёзное исключение.

Полученные данные заставляют по новому взглянуть не только на центральную догму, но и на вопрос происхождения жизни. Жизнь могла возникнуть не как «чистый» РНК-мир, а как коэволюционирующая система РНК и похожих на DRT3 белков.

Не претендую на истину, но мне кажется, что тут уместно ответить переделанной цитатой Черномырдина. Люди думают, что в результате увеличения жизни до 100 (110? 120? 150?) лет что-то изменится. А ничего глобально не изменится. Что 60 лет, что 120 лет жизни, что даже 600 лет – это ничто перед лицом неизбежного конца. И такова жизнь.

Bloomberg поставил актуальный вопрос о том, кто считается изобретателем, когда молекулу наполовину придумала нейросеть. Вопрос действительно нетривиальный, и от ответа на него зависит будущее биотеха. Потому что если патентная защита ИИ-молекул окажется шаткой, рушится вся инвестиционная логика: никто не будет платить миллиарды за актив, который можно оспорить. Но здесь есть и скрытый парадокс. Чем строже USPTO требует доказывать человеческий вклад на каждом шаге — от задания фильтров до интерпретации выдачи модели — тем больше преимущество получают крупные игроки с юридическими отделами. Стартапы, которые строили всю мощь вокруг скорости и «чёрного ящика», внезапно оказываются в уязвимом положении. Тот случай, когда будущее отрасли зависит не столько от айтишников и биотехнологов, сколько от юристов.

PS: если GMP в шутку расшифровывают как Give more paper, то как будут расшифровывать GAIP? Guessing AI Is Patented? Generally Accepted Illusion of Practice?

https://t.me/UkhvatNews/1231

На самом деле главная проблема использования ИИ в биологии состоит не в отсутствии вычислительных мощностей или архитектурных прорывов, и даже не в отсутствии возможности быстро проверить те или иные расчёты (как обстоит дело в использовании ИИ в longevity), а в том, что существующие биологические данные очень ненадёжны, неструктурированы и неверны, значительная часть описанных результатов не воспроизводится, а отрицательные результаты не публикуются. Пока эта проблема не будет решена, любой прорыв ИИ будет давать лишь иллюзию прогресса.

https://t.me/UkhvatNews/1281

Вот такую интересную новость тиражируют СМИ.

Искусственный интелект придумал новую жизнь.

Учёные из Института Arc использовали нейросеть, чтобы создать новые вирусы. Они загрузили в неё ДНК уже существующих вирусов и попросили придумать новые. Из 302 сгенерированных вариантов 16 оказались полностью жизнеспособными: их удалось собрать в лаборатории, и они успешно заражали бактерии.

Один из новых вирусов оказался особенно необычным: в нём обнаружился белок, которого не существует ни в одном живом организме на Земле — ИИ буквально его придумал. Это как если бы нейросеть изобрела новую деталь для двигателя, которую до этого не делал ни один инженер, и эта деталь заработала бы. При испытаниях на кишечной палочке искусственные вирусы уничтожали бактерии на 25% быстрее природных аналогов. А когда бактерии «привыкали» к одному вирусу и переставали на него реагировать, смесь из нескольких ИИ-созданных вирусов всё равно справлялась — обходила защиту у трёх разных устойчивых штаммов.
Впервые в истории геном, полностью придуманный нейросетью, оказался живым.

Открывшиеся в связи с этим экспериментом перспективы трудно переоценить. Во-первых, это прорыв в борьбе с антибиотикорезистентностью: искусственно созданные вирусы могут лечить бактериальные инфекции там, где перестали работать известные антибиотики. Во-вторых, такие вирусы способны стать «курьерами» для доставки лечебных генов напрямую в клетки человека, а это может открыть новую эру генной терапии.

Есть, конечно, и обратная сторона медали: та же технология теоретически позволяет создавать патогены, которые стандартные системы защиты попросту не распознают.

Тем не менее, ящик Пандоры уже открыт. Вопрос в том, как этим управлять.

Во-первых, языковая модель не придумала новую жизнь. Она анализирует статистические закономерности в реальных последовательностях и генерирует новые варианты, комбинируя и слегка модифицируя существующие природные элементы. Фраза «геном оказался живым» вообще лишена смысла. Геном сам по себе не живой. Это просто набор молекул ДНК, которые сами по себе (без РНК, белков и пр.) не способны к размножению. «Живым» является вирус в целом (и то очень условно), а в статье, скорее всего, синтезировали ДНК, упаковали её в вирусные белки и проверили, способен ли он заражать бактерии. Это говорит о том, что модель уловила функциональные паттерны, но не о «рождении новой формы жизни».

Во-вторых, нейросеть не создала белок с принципиально новой, невозможной в природе архитектурой или химией. Она скомбинировала известные функциональные домены (модули) или слегка изменила существующие. Ничего нового здесь – ИИ и раньше создавал таким образом новые белки.

В-третьих, фаготерапия существует более ста лет. Проблема этого направления не в отсутствии новых белков или новых генов, а в кучк других факторов (иммунный ответ, развитие у бактерий устойчивости к фагам, возможность непредсказуемых мутаций у фагов и т.д.). И создание новых генов фагов с помощью ИИ указанные проблемы не решает примерно никак. Это как пытаться с помощью ИИ разработать сверхточный руль для машины без тормозов, которую всё равно никто не выпустит на дорогу.

В-четвёртых, технологии разработки новых вирусов существуют уже более 30 лет. Полиомиелит синтезировали «с нуля» ещё в 2002 году. В 2017-м синтезировали вирус оспы лошадей. Что изменилось? Принципиально ничего. ИИ теоретически может помочь сгенерировать последовательности, которые труднее предсказать стандартными методами. Но физический синтез ДНК и сборка вируса — это по-прежнему сложный, дорогой и хорошо отслеживаемый процесс

В Евросоюзе подняли тему регулирования работы VPN сервисов в армках правил проверки возраста и идентичности в интернете. С таким заявлением выступила вице-президент ЕС Хенна Виркунен.

«VPN… не должны позволять обходить систему», — заявила Хенна Виркунен. Сделаал она это в соцсети X. Таким образом вице-президент ЕС ответила на опасения, что пользователи смогут обойти новую систему ЕС для проверки возраста и идентификации.

Вообще, глядя на то, что творят безумные деды и бабет, одержимые идеей удержаться у власти (я имею ввиду руководство США, Европейского Союза и Британского Содружества), иногда кажется, что продление им жизни не такая уж и хорошая идея.

Спустя полгода после начала эксперимента компания Mitrix Bio отчиталась о первых результатах своей терапии (они пишут о «завершении I стадии клинических испытаний»). На поверку исследование опиралось на результаты испытаний на двух пожилых участниках. Такая выборка, разумеется, не позволяет сделать никаких статистически значимых выводов ни о безопасности, ни — тем более — об эффективности.

Ну, и само по себе успешное завершение I фазы не равно наличию положительного эффекта. В данном случае речь идёт лишь о том, что врачи не зафиксировали очевидных немедленных побочных эффектов. Это минимальный порог безопасности, а не доказательство того, что митохондриальная терапия работает. Тем не менее компания намерена использовать этот результат для коммерческого продвижения (открытие частных клиник в рамках закона «Right to Try»).

Ну, и повторюсь, мы не можем приписать улучшение биомаркеров или долголетие конкретного человека действию экспериментальной терапии — особенно с учётом того, что само участие в подобных испытаниях кардинально меняет повседневное поведение человека. Оказавшись под наблюдением врачей, участник невольно начинает лучше спать, больше двигаться, следить за питанием и добросовестнее относиться к своему здоровью.

Об этом, в частности, пишет Дэвид Фурман в недавнем комментарии для Nature Aging, напоминая об «эффекте Хоторна» — феномене, когда сам факт изучения изменяет поведение. Этот эффект особенно важен для геронтологии, где судят о «биологическом возрасте» по быстро меняющимся меткам на ДНК, воспалительным белкам или метаболитам. В маленьких исследованиях без должного контроля, вроде истории с трансплантацией митохондрий от Mitrix Bio, такой сдвиг маркеров легко принять за «омоложение», хотя на самом деле он может отражать лишь реакцию организма на повышенное внимание и дисциплину, а не на само вмешательство.

https://t.me/UkhvatNews/1317

Шёл 2026 год. Западные имморталисты и трансгуманисты открыли для себя идеи Николая Фёдорова, Константина Циолковского и прочий зелёный слоник русский космизм, которым русская философия переболела более ста лет назад.

https://t.me/UkhvatNews/1309

Химеры голодные, но недостаточно

Знаковое одобрение совершенно новой модальности — таргетной деградации белков — оказалось несколько подпорченным: первый блин вышел комом. Про эту модальность на Биомолекуле пять лет назад вышла статья под названием "Голодные химеры: направленный протеолиз в качестве лекарства". Фишка в том, что вместо подавления функции белка (ингибирования) ученые открыли возможность уничтожить белок совсем, используя клеточный механизм его деградации.

Идее 25 лет, компания Arvinas была основана в 2012, в 2019 начались клинические исследования, и 1 мая 2026 года — первое одобрение (в партнерстве с Pfizer). Однако клинические результаты пока скорее разочаровывают: препарат, направленный на деградацию эстрогенового рецептора для лечения рака молочной железы, не смог повысить выживаемость по сравнению с контрольной группой. Одобрен он был по ускоренной процедуре лишь у пациенток с мутацией ESR1, где смог показать преимущество по безрецидивной выживаемости (PFS) в три месяца. Результат не впечатляет, но это первый прецедент. Надеемся, что следующие продукты покажут более яркие результаты — может быть, этот будут молекулярные клеи Monte Rosa, о которых Анна Костикова говорила в своем интервью. Arvinas же сейчас стоит вдвое дешевле, чем в момент выхода на IPO в 2019 и в 10 раз меньше, чем на пике в 2021.

Интересно, что другой крупный игрок в этой области — Kymera — сами предлагали нам рассмотреть их для инвестиции году в 2016, когда они были еще частными, но что-то не сложилось. Вот у них с точки зрения инвестиций всё хорошо, Market Cap $6.8B.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

В отключении Интернета есть и свои плюсы.

В журнале Nature Aging вышла статья, предлагающая новую концептуальную модель того, как и почему в наших тканях с возрастом накапливаются сенесцентные клетки. Авторы исследования обратили внимание на внеклеточный матрикс — структурный каркас, окружающий и поддерживающий клетки. Долгое время в геронтологии фокус внимания был смещен на сами "клетки-зомби", однако новые данные показывают, что именно возрастные изменения в окружающей их среде играют ключевую роль в старении организма.

В работе показано, что состояние внеклеточного матрикса напрямую контролирует как первоначальный запуск, так и последующее поддержание клеточного старения. Это происходит через несколько взаимосвязанных механизмов:

- Измененный старением матрикс передает клеткам сигналы через интегрины (поверхностные клеточные рецепторы), что активно способствует их переходу в сенесцентное состояние.
- Окружающий каркас создает специфическую микросреду, которая позволяет стареющим клеткам длительно задерживаться в тканях и избегать уничтожения.
- Накапливаясь, сенесцентные клетки начинают дополнительно перестраивать и разрушать сам внеклеточный матрикс.

В результате формируется порочный круг, который многократно усиливает дисфункцию тканей. Эта концепция предлагает важный сдвиг в разработке антивозрастных терапий: для эффективной борьбы со старением может потребоваться воздействие не только на сами сенесцентные клетки, но и на структурный каркас, в котором они находятся.

Международная группа исследователей из консорциума TransCODE совершила прорыв в биологии, обнаружив 1785 ранее неизвестных микробелков. Эти молекулы скрывались в так называемом «темном протеоме» — участках ДНК, которые долгое время считались неспособными производить белки. Результаты этого масштабного исследования были опубликованы в авторитетном научном журнале Nature.

Большинство найденных молекул оказались намного меньше привычных нам белков. Из-за их необычных свойств и крошечного размера ученым пришлось ввести совершенно новый биологический термин — «пептидеины». Эта категория теперь займет официальное место в научных базах данных, давая название молекулам, функция которых пока остается неоднозначной и находится посередине между полноценными белками и простыми генетическими последовательностями.

Открытие имеет колоссальное значение для медицины, особенно в области лечения онкологических заболеваний.