Старение — это системный сбой в эпигенетической точности: прогрессирующая потеря точной экспрессии генов и клеточной идентичности, а не просто накопление повреждений, считает Вадим Гладышев из Гарварда.

Под этим понимается способность хроматиновых регуляторных систем сохранять точные паттерны экспрессии генов в течение жизни и в стрессовых ситуациях. В отличие от редких соматических мутаций, возрастной эпигенетический дрейф имеет структурированный, тканеспецифичный характер и включает как стохастическую, так и регулируемую компоненту.

Гладышев предлагает механизм старения, состоящий из четырёх взаимосвязанных процессов. Все они связаны через перекрёстные петли обратной связи, и изменение одного из них вызывает изменения в других.

Первый фактор – деградация ядерной архитектуры. В молодых клетках трёхмерная организация генома жёстко разделяет активные и репрессированные компартменты. Ядерная ламина прикрепляет ламин-ассоциированные домены с репрессированными генами к периферии, а TAD-домены изолируют энхансеры от «чужих» промоторов. С возрастом ЛАД постепенно исчезают, что ведёт к радиальному беспорядку и росту энтропии в ядре.

При старении энхансеры начинают взаимодействовать с генами, с которыми никогда не были эволюционно спарены, происходит множество других изменений. Эти изменения в архитектуре активируют NF‑κB-сигналинг и секреторный фенотип SASP, то есть сами становятся драйверами воспаления (сравните с комментарием про митохондриальную трансплантацию: «кто сказал, что стареет только митохондрия, а не вся клеточная система вокруг неё?» — то же самое относится к архитектуре: невозможно «починить» отдельные сегменты, не трогая остальные).

Изменения в архитектуре не фатальны сами по себе, если здоровая ткань обеспечивает нормальное микроокружение. То есть внеклеточная среда и межклеточная коммуникация способны компенсировать ядерные дефекты.

(Продолжение далее).

Второй фактор – сбой клеточной памяти, пишет Гладышев. Внутри каждой клетки есть сложная система «запоминания» — какие гены должны работать, а какие — нет. Эта система напоминает тумблер: ген либо активен, либо выключен. С возрастом этот тумблер ломается: активирующие метки накапливаются, вытесняют репрессивные, и гены, которые должны молчать, внезапно включаются. Особенно уязвимы гены, находящиеся в «полувключённом» состоянии — они с возрастом срываются в неправильную активность. Классический пример — ген Klotho, защищающий от старения: с годами он гипервыключается, что ведёт к болезням почек и системному старению. И просто снять «выключение» нельзя — нужно перепрограммировать всю регуляторную архитектуру локуса.

Третий фактор – замена хроматина. С возрастом обычные гистоны, из которых состоит хроматин, постепенно замещаются особым вариантом — H3.3. Отличие всего в нескольких аминокислотах, но этого хватает, чтобы хроматин стал более рыхлым и «разговорчивым» — гены начинают включаться там, где не надо. Это необратимый процесс. H3.3 необходим для гибкости и починки ДНК, но его накопление вредит.

Четвёртый фактор – перехват управления генами. Из-за разрушенной архитектуры ядра и сломанной памяти на хроматин начинают лезть факторы стресса, главный из которых называется AP‑1. Они открывают ранее недоступные участки ДНК и перехватывают управление. В результате клетка переключается со своей основной работы (поддержания идентичности) на бесконечный режим «авария — пожар — воспаление». Включаются гены старения (тот самый SASP-фенотип), а нормальные клеточные функции подавляются. Но это не приговор: процесс обратим. Например, белок FOXM1 подавляет AP‑1 и возвращает клеткам молодость. Причём работает только циклическое, кратковременное воздействие — постоянная «таблетка» неэффективна.

Короче. Старение — это не одна поломка, а системный сбой в работе клеточной памяти, стройматериалов хроматина и управления генами. Чинить что-то одно бесполезно — нужно восстанавливать всю систему целиком.

Не опять, а снова.

RAGE действительно участвует в хроническом воспалении и повреждении тканей при диабете, атеросклерозе, нейродегенерации. Но он не является «геном старения клеток» в том смысле, который вкладывает новость. Блокировка RAGE в лучшем случае может чуть снизить воспалительный фон (это как приём аспирина, а не «остановка старения»).

Во-вторых, что значит «блокировать ген»? Если речь о нокауте гена во всех клетках организма, то это технически нереализуемо и смертельно опасно, потому что RAGE выполняет и нормальные функции (например, в иммунном ответе). Если речь идёт о лекарстве-ингибиторе, то такие уже существуют и испытываются при диабетических осложнениях, но ни о какой «вакцине бессмертия» речи нет.

В-третьих, почему «вакцина»? Вакцины тренируют иммунную систему распознавать конкретный антиген. Как можно сделать вакцину против гена собственного организма? Это аутоиммунная болезнь, а не терапия. Скорее всего, журналист просто красивое слово «вакцина» приклеил к непонятной технологии.

В очередной раз очень неумные журналисты написали откровенную чушь.

>>Игра с природой – это игра с карточным шулером, который не только прячет козырные карты в рукавах, но ещё и меняет правила самой игры.

Ты выкладываешь фул-хаус из трёх тузов и двух королей, а природа у тебя на глазах вытаскивает из своего ботинка ещё один туз и заявляет, что с этой минуты вы играете не в покер, а в переводного дурака.

Любопытно, что в России в области молекулярной биологии/биохимии/фармакологии работает большое количество людей с химическим образованием. На Западе это редкость, там в этой области работают одни биологии.

Всё таки я убеждён, что заход в молекулярную биологию/биохимию через химию, а не биологию является единственно верным, потому что химик в отличии от биолога способен рассчитать константу связывания, понимает ферментативную кинетику, не боится играть с pH и варьированием состава буферов и гелей и понимает, почему кварцевый капилляр надо отмывать щёлочью, а не кислотой, но не слишком долго.

В статье Гладышева нет отрицания соматической эволюции. Наоборот, авторы работы говорят, что эпигенетическая точность — это способность системы удерживать клетки в их функциональном состоянии несмотря на шумы (включая мутации и эпимутации).

Когда способность падает, клетки дрейфуют в другие состояния — некоторые из них могут быть вредны для организма, но выгодны для самого клона.

То есть эпигенетическая теория не противоречит эволюционной, а встраивает её в себя.

Один из, и я подчеркну – один из огромного множества (когда вы читаете, что нашли единичный ген, починив который, можно избавиться от старения, то это новость разряда "учёный изнасиловал журналиста"), механизмов старения связан с конфликтом между естественным отбором на уровне клеток и естественным отбором на уровне целого организма.

Звучит сложно, но на деле очень просто.

Организм многоклеточного животного — это, по сути, колония клеток, которые договорились кооперироваться. У каждой клетки есть свой собственный репликативный интерес: оставить как можно больше потомков-клеток. У организма — интерес противоположный: чтобы клетки не конкурировали друг с другом, а чётко выполняли свои функции и, если надо, умирали.и

Биология «придумала» жёсткие механизмы, которые подавляют внутриорганизменную конкуренцию: апоптоз, сенесценцию, иммунный надзор, строгую регуляцию деления. Но эти механизмы неидеальны. С возрастом в любой популяциит делящихся клеток накапливаются мутации, которые позволяют некоторым клеткам обходить наложенные ограничения.

Такая клетка приобретает селективное преимущество перед соседями: она делится быстрее, устойчивее к апоптозу, не впадает в сенесценцию, её клон растёт. С точки зрения отбора на уровне клеток — это успех. С точки зрения организма — катастрофа. Клон заполняет ткань, но хуже выполняет её функцию, а часто ещё и создаёт хроническое воспаление (IL‑6, TNF‑α), которое убивает нормальные клетки.

И он идёт непрерывно во всех тканях, где клетки делятся. Кровь, кишечник, кожа, печень, лёгкие — везде.

PS: старики работают хуже, занимают рабочие места и пытаются создать себе более комфортные условия для работы, и в результате организм стареет и гибнет. Все политические аллюзии случайны.

Более века считалось, что за передачу сигналов на большие расстояния в мозге отвечают исключительно нейроны. Однако новое исследование, опубликованное в журнале Nature, полностью меняет это представление. Команда исследователей из Нью-Йоркского университета выяснила, что вспомогательные звездчатые клетки мозга, называемые астроцитами, образуют собственные масштабные сети для обмена молекулами.

Используя специально разработанный вирусный инструмент, ученые смогли отследить перемещение молекул через крошечные физические каналы, соединяющие соседние астроциты. В результате была создана первая в истории полномасштабная трехмерная карта этих связей. Оказалось, что сети строго организованы: одни работают локально, а другие пересекают полушария, соединяя области, между которыми даже нет известных нейронных цепей. Авторы работы сравнили эту систему с секретным метро, о существовании которого наука раньше не подозревала.

Важно отметить, что эта архитектура не является статичной. Когда в ходе эксперимента мышам подрезали усы, астроцитарная сеть в области мозга, обрабатывающей сигналы осязания, сокращалась и связывалась с новыми партнерами. Это говорит о том, что сеть формируется под влиянием сенсорного опыта и может быть уникальной для каждого человека в зависимости от того, чему он научился и что пережил.

Новое открытие имеет огромное значение для медицины. Ранее было замечено, что астроциты способны перераспределять ресурсы от здоровых нейронов к поврежденным. Изучение этой скрытой системы связи открывает новые перспективы для понимания механизмов развития, старения мозга и борьбы с такими нейродегенеративыми патологиями, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Т.ч., то, что мозг действительно сложная штука.

Очень интересный кейс.

Никакой AlphaFold не предсказал бы, что KDM3A гидроксилирует ацетилированный лизин. Почему? Потому что модель обучена на известных структурах и реакциях. А тут — совершенно новая реакция для этого класса ферментов (JmjC), хотя механистически она близка к деметилированию: тот же Fe(II), 2-оксоглутарат, кислород, тот же гидроксилирование метильной группы. Но вместо отщепления формальдегида (как при деметилировании) продукт остаётся стабильным.

Что сделали авторы? Они сделали классическую биохимию.

Взяли рекомбинантный фермент. Взяли набор потенциальных субстратов (пептиды с разными модификациями лизина). Взяли MALDI-TOF + MS/MS для идентификации продукта. Сделали18O2 мечение для подтверждения источника кислорода. Кинетика, конкурентные эксперименты, мутанты, антитела...

Это именно та «скучная» работа, которая создаёт фундамент. И без неё никакой ИИ не сгенерирует новую модификацию in silico.


https://t.me/bio_cr_eng/78

Представьте, как же неинтересно работать станет, когда ограничения снимут?

Хотя уже есть работы о роли RAGE в воспалении, клеточном старении и возрастных изменениях тканей, убедительных клинических данных о готовой anti-aging генотерапии против RAGE у людей пока не найдено.

Одна из часто цитируемых работ вышла в Aging Cell ещё в далёком 2019 году: у мышей с выключенным геном Ager, кодирующим рецептор RAGE, возрастные изменения почек и старческий амилоидоз были менее выражены, чем у контрольных животных.
Это не доказывает геропротективный эффект у человека, но подтверждает идею RAGE как потенциальной мишени для вмешательств против возрастных нарушений.

Есть и другие экспериментальные данные в пользу этой гипотезы.
В одной работе блокада RAGE уменьшала воспалительное повреждение печени в модели ускоренного старения, а в другой дефицит RAGE ослаблял маркеры клеточной сенесценции и воспалительный секреторный фенотип в жировой ткани.

Кстати, уже существуют нуклеиновые подходы к подавлению RAGE у человека, например RNAi-препарат ARO-RAGE, но он разрабатывается для заболеваний лёгких, а не как средство против старения.
Поэтому громкие заявления о «лекарстве от старости» пока заметно опережают объём подтверждённых клинических данных.

Как мы все знаем, инженерные Т-клетки, перепрограммированные для экспрессии химерных антигенных рецепторов, стали огромным шагом вперёд в лечении ряда злокачественных заболеваний. Более того, сегодня этот подход активно исследуется для терапии аутоиммунных и инфекционных болезней. Улучшить функциональность таких Т-клеток можно с помощью редактирования генома, разрушая эндогенные гены или вставляя в них терапевтические конструкции.

Однако процесс производства таких клеток остаётся проблемой. Этот процесс занимает много времени, требует высококвалифицированного персонала и стоит огромных денег, что серьёзно ограничивает доступность CAR-T-терапии для пациентов.

Группа исследователей из США и Швеции предложила радикально иной подход. Их исследование опубликовано в Nature. Учёные показали, что генерацию CAR-T-клеток можно перенести непосредственно в организм пациента, то есть проводить её in vivo. До недавнего времени существовавшие методы in vivo генерации имели два существенных ограничения. Одни из них обеспечивали лишь временную, транзиторную экспрессию CAR, которая быстро угасала. Другие же основывались на случайной интеграции доставляемых генов в геном, что создавало риски неспецифических эффектов и нежелательных мутаций.

Авторы работы, напротив, предложили метод стабильной и клеточно-специфичной экспрессии трансгена посредством сайт-специфичной интеграции крупных фрагментов ДНК. Для этого они разработали двухвекторную систему доставки. Один вектор, построенный на основе оболочечных частиц, доставляет к Т-клеткам готовый комплекс CRISPR–Cas9 в виде рибонуклеопротеина. Второй вектор, созданный на базе аденоассоциированного вируса, приносит к тем же клеткам донорскую матрицу ДНК, содержащую ген химерного рецептора. Оба вектора были тщательно оптимизированы для специфической доставки именно в Т-клетки и для максимальной эффективности геномного редактирования. Ключевым решением стала интеграция трансгена CAR в строго определённый Т-клеточно-специфичный локус генома — TRAC.

В экспериментах на гуманизированных мышиных моделях, несущих человеческую иммунную систему, этот подход позволил сгенерировать терапевтические уровни CAR-T-клеток прямо внутри организма. Полученные результаты показывают, что точная доставка и встройка крупных генетических конструкций в определённый локус генома Т-клеток возможна и достаточно эффективна, что создаёт предпосылки к к созданию Т-клеточной терапии, которая будет не только более эффективной и точной, но и, что критически важно, действительно доступной для широкого круга пациентов.

Это и есть биотехнология в её самом красивом проявлении: высокая инженерия на основе глубокого понимания «скучной» молекулярной физики.

Центральная догма всё. Но это не точно.

Более полувека центральная догма молекулярной биологии утверждала, что генетическая информация может передаваться только от нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) к белкам, но не наоборот. Однако новое исследование, опубликованное в журнале Science, немного корректирует это представление. Группа исследователей из Стэнфордского университета под руководством Алекса Гао выяснила, что бактериальная защитная система DRT3, состоящая из двух обратных транскриптаз (Drt3a и Drt3b) и одной некодирующей РНК, синтезирует двуцепочечную ДНК абсолютно нетрадиционным способом.

Используя комплекс методов — от биохимической очистки и секвенирования до криоэлектронной микроскопии с разрешением 2,6 Å, — учёные смогли восстановить трёхмерную структуру рибонуклеопротеинового комплекса DRT3. В результате было обнаружено, что две обратные транскриптазы работают по совершенно разным принципам. Drt3a действует «по правилам»: она использует консервативный участок ACACAC в собственной некодирующей РНК как матрицу для синтеза поли(GT)-цепи. А вот Drt3b творит невероятное: она синтезирует комплементарную поли(AC)-цепь ДНК вообще без какой-либо нуклеиновой кислоты-матрицы. Авторы работы сравнили это с тем, как если бы каменщик строил стену, не глядя на чертёж, а руководствуясь исключительно формой и цветом каждого кирпича, заданными самой стеной.

Важно отметить, что механизм Drt3b оказался удивительно изощрённым. Вместо того чтобы использовать традиционное матричное копирование, белок сам выступает в роли матрицы: его консервативные аминокислотные остатки — особенно глутаминовая кислота в положении 26 (Glu26) и аргинин в положении 253 (Arg253) — формируют специфические водородные связи и катион-π взаимодействия с азотистыми основаниями аденина и цитозина. Кроме того, синтезируемая цепь ДНК укладывается в активном центре не прямой, а изогнутой «кирпичной кладкой», что позволяет белку жёстко диктовать строгое чередование A и C. В отличие от ранее известных случаев белок-матричного синтеза (например, добавление CCA-хвоста тРНК или работа транслезионной полимеразы Rev1), которые дают только очень короткие последовательности, Drt3b способна производить ДНК длиной в тысячи пар оснований.

Новое открытие имеет большое значение для фундаментальной биологии и биотехнологии. Во-первых, оно показало существование нетрадиционного потока генетической информации — от белка к нуклеиновой кислоте, что бросает вызов устоявшимся представлениям. Во-вторых, система DRT3 является изощрённым механизмом антифаговой защиты: активируясь фаговым белком ST61, она запускает синтез токсичной повторяющейся ДНК, что приводит к гибели заражённой бактериальной клетки и предотвращает распространение инфекции — стратегия, называемая «абортивной инфекцией». В-третьих, с практической точки зрения, открытие открывает фантастические перспективы для синтетической биологии: если учёные смогут перепрограммировать Drt3b на синтез не только AC-повторов, но и других заданных последовательностей, это станет революционным инструментом для бесклеточного ферментативного синтеза ДНК без шаблона.

Т.ч., центральная догма молекулярной биологии, хоть и остаётся справедливой для большинства процессов, получила первое серьёзное исключение.

Полученные данные заставляют по новому взглянуть не только на центральную догму, но и на вопрос происхождения жизни. Жизнь могла возникнуть не как «чистый» РНК-мир, а как коэволюционирующая система РНК и похожих на DRT3 белков.

Не претендую на истину, но мне кажется, что тут уместно ответить переделанной цитатой Черномырдина. Люди думают, что в результате увеличения жизни до 100 (110? 120? 150?) лет что-то изменится. А ничего глобально не изменится. Что 60 лет, что 120 лет жизни, что даже 600 лет – это ничто перед лицом неизбежного конца. И такова жизнь.