Заметки лабораторного кота
407 subscribers
428 photos
31 videos
1 file
612 links
Заметки дилетанта широкого профиля.
Download Telegram
Заметки лабораторного кота
Если вкратце: корейская группа как раз открыла интереснейший механизм — эндогенный магниточувствительный переключатель, позволяющий управлять экспрессией любых (любых?) генов внешним полем. Не об этом ли писал Пётр Власов в начале года, предсказывая фундаментальное…
Интересным образом открытия в области управления клетками с помощью магнитного поля (Ei-переключатель из статьи в Cell) резонируют с достижениями в соногенетике.

То, что ультразвук может напрямую управлять клетками через специальные белки, было открыто ещё в 2015 году командой Сриканта Чаласани из Института Солка (к вопросу о долгосрочном планировании в науке), но только сейчас оно получило поддержку, достаточную для выхода из лаборатории в клинику. В отличие от «магнитного» метода, где сигнал проходит через всё тело без фокусировки, главное преимущество ультразвука состоит в его высокой пространственной избирательности. Ультразвук можно сфокусировать в пятно размером с миллиметр, что позволяет воздействовать исключительно на нужный орган или нерв, не затрагивая соседние ткани, что критически важное свойство для терапии мозга или периферических нервов.

Цель проекта состоит в том, чтобы создать носимые ультразвуковые «пластыри» и набор белков-сенсоров, которые позволят включать и выключать терапевтические гены или нейроны простым прикладыванием устройства.
👍2
Forwarded from Andrey Ulitin
2026 году в Китае происходит изменение подходов к оценке научных исследований. По данным журнала Nature, Китай объявил о постепенном отказе от действующих наукометрических принципов, которые основывались на рейтингах журналов, импакт-факторах, количестве научных статей и индексе Хиршаdzen.ru
27 марта 2026 года Национальная научная библиотека Китайской академии наук (КАН) объявила, что больше не будет обновлять или публиковать свой рейтинг научных журналов. Эта система определяла оценку научных исследований в Китае на протяжении 22 лет. Прекращение рейтинга КАН свидетельствует о том, что эра опоры на единый стандартизированный критерий оценки научных журналов, возможно, подходит к концу.
Задача сейчас — создать системы оценки, которые будут определять реальный вклад исследований, а не только место их публикации. Это часть общенациональной инициативы «Преодоление пяти основных критериев», которая направлена на отказ от чрезмерной опоры на результаты экзаменов, престижные программы, дипломы, количество публикаций и научные звания в ущерб реальному вкладу. dzen.ru
Таким образом, на текущий момент конкретные значения индекса Хирша для китайских учёных могут не фиксироваться, так как система оценки научных исследований в стране пересматривается
👍43🔥1😁1
Заметки лабораторного кота
а заодно решать ещё 100500 причин старени
Японцы обнаружили, что белок MLKL, который долгое время считался исключительно механизмом запуска программируемой гибели клеток, имеет неожиданную вторую функцию. Новое исследование, результаты которого опубликованы в журнале Nature Communications, показывает, что этот белок заставляет стареть кроветворные стволовые клетки, не убивая их, а медленно разрушая изнутри.

Команда исследователей под руководством доктора Масаюки Ямаситы из Токийского университета выяснила, что возрастные нагрузки и воспаления активируют белок MLKL. Однако вместо того, чтобы уничтожить стволовую клетку, этот белок перемещается в митохондрии — главные энергетические станции клетки. Проникая туда, он нарушает их структуру и резко снижает выработку энергии, что приводит к классическим симптомам клеточного старения.

Подобное вмешательство вызывает серьёзные последствия для иммунитета. Стволовые клетки теряют способность эффективно обновляться. Значительно падает производство лимфоидных клеток, которые критически важны для защиты организма от инфекций. Происходит дисбаланс иммунной системы со сдвигом в сторону выработки миелоидных клеток.

В ходе экспериментов выяснилось, что если удалить или заблокировать ген MLKL у старых мышей, их стволовые клетки вновь обретают способность к регенерации и начинают работать так же эффективно, как у молодых животных. Примечательно, что этот защитный эффект достигается без какого-либо изменения активности самих генов клетки, работая исключительно на уровне защиты митохондрий.

Это открытие меняет представление о белке MLKL, превращая его из простого "палача" в перспективную мишень для создания принципиально новых лекарств. В будущем препараты, блокирующие действие этого белка на митохондрии, смогут помочь замедлить возрастное ослабление иммунитета, а также ускорить восстановление крови у пациентов после химиотерапии или пересадки костного мозга.
🔥52👍2
МВ_Мишустину_и_АЭ_Вайно_О_блокировках_VPN_21042026.pdf
693.2 KB
Блокировать блокировки блокирования блокировок!

Вот уже третью неделю российский интернет колбасит.

Сбои Интернета наблюдались 1, 3, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20 и 21 апреля в разных регионах России. То есть почти каждый день. Раньше сбои связи объяснялись борьбой с БПЛА противника, которые используют сим-карты и трафик наших мобильных операторов для навигации при ударах вглубь России.

Но такое резкое увеличение количества сбоев интернета не может быть связано только борьбой с БПЛА: резкого роста беспилотных атак по внутренней территории РФ не наблюдается.

Что же происходит?

Власти объясняют проблемы с Интернетом «необходимостью борьбы с угрозами». Что это за угрозы, не уточняется. Но похоже, что одна из ключевых причин сбоев — всё та же, блокировки. После блокировок самих цифровых платформ (которые давали, скажем так, «амбивалентный результат»), началась эскалация: блокировки средств обхода блокировок — сервисов VPN.

С начала апреля сообщества разработчиков отечественных программных продуктов бурлят. Программисты обсуждают начатые Министерством цифрового развития и его исполнительным органом — Роскомнадзором — действия по блокировкам VPN.

Сначала программисты призывали писать петиции, прошения, жалобы, а потом все обсуждения свелись к техническим — как обойти эти меры, к обмену техническими советами и ссылками на существующие программные средства. Российские программисты поняли, что блокировки — это зло, обход их — однозначное добро. А программистов в России больше миллиона.

В среду 22 апреля ассоциация разработчиков программных продуктов (АРПП) «Отечественный софт» написала письмо с изложением нашей общей позиции по проблеме блокировок, с аргументами, почему бессмысленно и вредно блокировать VPN.

Отправили письмо с этой позицией Председателю Правительства и руководителю Администрации Президента.

Будем надеяться, что это сработает. Кто-то же должен сказать.

А сказать тут следует вот что:

VPN (virtual private network) или виртуальная частная сеть — это шифрованный туннель, устанавливаемый между удалёнными компьютерами (или устройствами). Он может работать явно, как легитимное средство организации удалённой работы и связи с филиалами компании, может прятаться для обхода блокировок, мимикрировать под обычный интернет-трафик.

Тенденция последних лет заключается как раз в том, что все VPN, даже легитимные, всё больше старались прятать свои протоколы. А прятаться нетрудно. Большинство сайтов в интернете сейчас используют защищённый (зашифрованный) протокол HTTPS, где -S означает шифрование. Работает этот протокол так — устанавливает шифрованный туннель соединения, а в нем уже передает данные по протоколу HTTP. Отличить этот трафик от трафика VPN технически очень сложно.

Ещё нужно понимать, что VPN сейчас — «наколеночная», кухонная технология. Собственный сервис VPN может сейчас создать практически любой человек, имеющий самые базовые представления о системе Linux. В конце марта я интересовалась — в России было около 4000 различных VPN, доступных для использования, в середине апреля их было более 6000.

Того, кого интересуют технические подробности, отсылаю к письму АРПП. Это документ на 10 страниц, подробно описывающий технические особенности.

Общий вывод нашего письма: нельзя эффективно заблокировать VPN, не обрушив работу Рунета.

Но помимо технической невозможности реализации полноценной блокировки есть ещё кое-что.

Блокировки VPN уже сейчас мешают программистам работать по следующим причинам:

✔️ Большинство разрабатываемого программного обеспечения использует готовые библиотеки, которые разрабатываются так называемыми open-source сообществами и размещаются на иностранных репозиториях открытого кода. Иностранные государства и сообщества зачастую блокируют доступ нашим разработчикам.

✔️ Многие разработчики сейчас используют специальные ИИ-модели для разработки ПО, а все они исключительно иностранные, преимущественно американские.

✔️ Языки программирования, программистские библиотеки — только иностранные.
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
4👍1👎1
✔️ Повышение квалификации, интересные примеры программирования — на иностранных ресурсах.

✔️ Все большие лингвистические модели ИИ (кроме одной) у столь любимого нашим правительством искусственного интеллекта, который теперь всем предписывается внедрять в обязательном порядке — иностранные. Даже частное использование LLM — это сразу многие гигабайты «иностранного» трафика.

То есть иностранный трафик сейчас — вынужденная необходимость.

Кроме того, российское программное обеспечение просто пронизано западными опенсорсными продуктами. Например, истинно российский мессенджер Мах использует технологию webRTC от Google. Отечественные операционные системы — все сплошь на базе опенсорсного Linux, кроме KasperskyOS и «Авроры». Системы управления базами данных — в основном на базе опенсорсной PostrgeSQL.

Есть, конечно, российские продукты, где вся обвязка отечественная, но даже они используют массу небольших опенсорсных модулей и библиотек. Это, конечно, была гениальная идея англосаксов — сделать системы с «открытым исходным кодом». Она очень быстро отучила разработчиков всего мира писать код «с нуля».

Слышали такие слова, что программная система написана «со слов», без кода — «low code – no code»? Это не значит, что кода нет. Это значит, что разработчики берут куски готового иностранного кода и — тяп-ляп — делают из них свои программные продукты. И таких систем в России множество. И как тут быть без «иностранного трафика»?

А ещё русских в западных программистских сообществах тоже недолюбливают и периодически блокируют. Например, получить доступ к большинству моделей ИИ (LLM) с русского IP-адреса нельзя. Русским приходится маскироваться. Правильно, при помощи VPN. Причём не все разработчики работают через корпоративные VPN (которые как бы можно внести в «белые списки» Роскомнадзора), напротив — в среднем каждый разработчик поднимает свой собственный сервер, потому что он же разработчик, он может.

И получается, что РКН борется не столько с компаниями, сколько непосредственно с разработчиками. Напрямую. Кто они? Это в основном молодые мужчины (90%), технически продвинутые, в массе аполитичные и «свободолюбивые». Они не ходят с вопросами к начальству. Они просто берут и делают. Их в стране примерно миллион. У них азарт — обойти ограничения. Поэтому сотни программистских форумов кишат советами, как обойти блокировки, где взять новую софтину, приладу, приложуху, тулзу, варез для обхода.

Вчера в одной из моих компаний РКН заблокировал по ошибке один публичный сервис. Поколдовали минут 20, подняли обходной канал VPN — всё заработало.
Так и будет по всей стране. Никто из разработчиков не пойдёт регистрировать в РКН свой VPN, чтоб его занесли в белый список. Нет, они просто поколдуют — и всё заработает.

Пока блокировок не станет столько, что Интернет не перестанет ходить совсем.

Ну, и в заключение — общее соображение. Социальную проблему нельзя решить техническими средствами. Доступ к плохому контенту, враждебные иностранные цифровые платформы, информационная война — социальная и политическая проблема, а не техническая.

Людям закрыли платформы, они находят способы это обойти. Им закрывают способы обхода, они находят новые. Конфликт, противостояние государства с собственным населением развивается, рейтинги власти падают, а проблема остается.

А у нас в стране ведь есть примеры успешной борьбы с нежелательным и вредными явлениями. Многолетняя кампания против курения привела к тому, что курить стали меньше. При этом обошлись без прямых запретов, постепенными ограничениями, многие из которых — экономические и юридические.

Можно же, если не верить в технократические иллюзии и в технические решения сложных социальных проблем.
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
4👍3👎1
Заметки лабораторного кота
О проблеме старения. Подкину что-ли: Проблема в том, что у нас много данных о старении, и это создает иллюзию, что у нас достаточно данных для создания лекарства. Мы говорим: «Смотрите, это меняется с возрастом — давайте это исправим, и старение замедлится».…
Старение — это системный сбой в эпигенетической точности: прогрессирующая потеря точной экспрессии генов и клеточной идентичности, а не просто накопление повреждений, считает Вадим Гладышев из Гарварда.

Под этим понимается способность хроматиновых регуляторных систем сохранять точные паттерны экспрессии генов в течение жизни и в стрессовых ситуациях. В отличие от редких соматических мутаций, возрастной эпигенетический дрейф имеет структурированный, тканеспецифичный характер и включает как стохастическую, так и регулируемую компоненту.

Гладышев предлагает механизм старения, состоящий из четырёх взаимосвязанных процессов. Все они связаны через перекрёстные петли обратной связи, и изменение одного из них вызывает изменения в других.

Первый фактор – деградация ядерной архитектуры. В молодых клетках трёхмерная организация генома жёстко разделяет активные и репрессированные компартменты. Ядерная ламина прикрепляет ламин-ассоциированные домены с репрессированными генами к периферии, а TAD-домены изолируют энхансеры от «чужих» промоторов. С возрастом ЛАД постепенно исчезают, что ведёт к радиальному беспорядку и росту энтропии в ядре.

При старении энхансеры начинают взаимодействовать с генами, с которыми никогда не были эволюционно спарены, происходит множество других изменений. Эти изменения в архитектуре активируют NF‑κB-сигналинг и секреторный фенотип SASP, то есть сами становятся драйверами воспаления (сравните с комментарием про митохондриальную трансплантацию: «кто сказал, что стареет только митохондрия, а не вся клеточная система вокруг неё?» — то же самое относится к архитектуре: невозможно «починить» отдельные сегменты, не трогая остальные).

Изменения в архитектуре не фатальны сами по себе, если здоровая ткань обеспечивает нормальное микроокружение. То есть внеклеточная среда и межклеточная коммуникация способны компенсировать ядерные дефекты.

(Продолжение далее).
👍21🔥1
Заметки лабораторного кота
Старение — это системный сбой в эпигенетической точности: прогрессирующая потеря точной экспрессии генов и клеточной идентичности, а не просто накопление повреждений, считает Вадим Гладышев из Гарварда. Под этим понимается способность хроматиновых регуляторных…
Второй фактор – сбой клеточной памяти, пишет Гладышев. Внутри каждой клетки есть сложная система «запоминания» — какие гены должны работать, а какие — нет. Эта система напоминает тумблер: ген либо активен, либо выключен. С возрастом этот тумблер ломается: активирующие метки накапливаются, вытесняют репрессивные, и гены, которые должны молчать, внезапно включаются. Особенно уязвимы гены, находящиеся в «полувключённом» состоянии — они с возрастом срываются в неправильную активность. Классический пример — ген Klotho, защищающий от старения: с годами он гипервыключается, что ведёт к болезням почек и системному старению. И просто снять «выключение» нельзя — нужно перепрограммировать всю регуляторную архитектуру локуса.

Третий фактор – замена хроматина. С возрастом обычные гистоны, из которых состоит хроматин, постепенно замещаются особым вариантом — H3.3. Отличие всего в нескольких аминокислотах, но этого хватает, чтобы хроматин стал более рыхлым и «разговорчивым» — гены начинают включаться там, где не надо. Это необратимый процесс. H3.3 необходим для гибкости и починки ДНК, но его накопление вредит.

Четвёртый фактор – перехват управления генами. Из-за разрушенной архитектуры ядра и сломанной памяти на хроматин начинают лезть факторы стресса, главный из которых называется AP‑1. Они открывают ранее недоступные участки ДНК и перехватывают управление. В результате клетка переключается со своей основной работы (поддержания идентичности) на бесконечный режим «авария — пожар — воспаление». Включаются гены старения (тот самый SASP-фенотип), а нормальные клеточные функции подавляются. Но это не приговор: процесс обратим. Например, белок FOXM1 подавляет AP‑1 и возвращает клеткам молодость. Причём работает только циклическое, кратковременное воздействие — постоянная «таблетка» неэффективна.

Короче. Старение — это не одна поломка, а системный сбой в работе клеточной памяти, стройматериалов хроматина и управления генами. Чинить что-то одно бесполезно — нужно восстанавливать всю систему целиком.
👍32🔥1
Заметки лабораторного кота
Не опять, а снова.
RAGE действительно участвует в хроническом воспалении и повреждении тканей при диабете, атеросклерозе, нейродегенерации. Но он не является «геном старения клеток» в том смысле, который вкладывает новость. Блокировка RAGE в лучшем случае может чуть снизить воспалительный фон (это как приём аспирина, а не «остановка старения»).

Во-вторых, что значит «блокировать ген»? Если речь о нокауте гена во всех клетках организма, то это технически нереализуемо и смертельно опасно, потому что RAGE выполняет и нормальные функции (например, в иммунном ответе). Если речь идёт о лекарстве-ингибиторе, то такие уже существуют и испытываются при диабетических осложнениях, но ни о какой «вакцине бессмертия» речи нет.

В-третьих, почему «вакцина»? Вакцины тренируют иммунную систему распознавать конкретный антиген. Как можно сделать вакцину против гена собственного организма? Это аутоиммунная болезнь, а не терапия. Скорее всего, журналист просто красивое слово «вакцина» приклеил к непонятной технологии.

В очередной раз очень неумные журналисты написали откровенную чушь.
2👍2🔥1
Заметки лабораторного кота pinned «С долей смирения приходится принять и бросающуюся в глаза деградацию мира — кажущейся иррациональной не только на первый взгляд, и объясняющейся по-видимому социально-психологическими (но от того не менее объективными) причинами вроде низких личностных качеств…»
>>Игра с природой – это игра с карточным шулером, который не только прячет козырные карты в рукавах, но ещё и меняет правила самой игры.

Ты выкладываешь фул-хаус из трёх тузов и двух королей, а природа у тебя на глазах вытаскивает из своего ботинка ещё один туз и заявляет, что с этой минуты вы играете не в покер, а в переводного дурака.
💯10👎1
Любопытно, что в России в области молекулярной биологии/биохимии/фармакологии работает большое количество людей с химическим образованием. На Западе это редкость, там в этой области работают одни биологии.

Всё таки я убеждён, что заход в молекулярную биологию/биохимию через химию, а не биологию является единственно верным, потому что химик в отличии от биолога способен рассчитать константу связывания, понимает ферментативную кинетику, не боится играть с pH и варьированием состава буферов и гелей и понимает, почему кварцевый капилляр надо отмывать щёлочью, а не кислотой, но не слишком долго.
11🤡3👍2🔥1
This media is not supported in your browser
VIEW IN TELEGRAM
Российские учёные в 2026 подключаются к зарубежным сервисам
👍8😁54👎1
Заметки лабораторного кота
Второй фактор – сбой клеточной памяти, пишет Гладышев. Внутри каждой клетки есть сложная система «запоминания» — какие гены должны работать, а какие — нет. Эта система напоминает тумблер: ген либо активен, либо выключен. С возрастом этот тумблер ломается:…
В статье Гладышева нет отрицания соматической эволюции. Наоборот, авторы работы говорят, что эпигенетическая точность — это способность системы удерживать клетки в их функциональном состоянии несмотря на шумы (включая мутации и эпимутации).

Когда способность падает, клетки дрейфуют в другие состояния — некоторые из них могут быть вредны для организма, но выгодны для самого клона.

То есть эпигенетическая теория не противоречит эволюционной, а встраивает её в себя.
1👍1🔥1
Заметки лабораторного кота
В статье Гладышева нет отрицания соматической эволюции. Наоборот, авторы работы говорят, что эпигенетическая точность — это способность системы удерживать клетки в их функциональном состоянии несмотря на шумы (включая мутации и эпимутации). Когда способность…
Один из, и я подчеркну – один из огромного множества (когда вы читаете, что нашли единичный ген, починив который, можно избавиться от старения, то это новость разряда "учёный изнасиловал журналиста"), механизмов старения связан с конфликтом между естественным отбором на уровне клеток и естественным отбором на уровне целого организма.

Звучит сложно, но на деле очень просто.

Организм многоклеточного животного — это, по сути, колония клеток, которые договорились кооперироваться. У каждой клетки есть свой собственный репликативный интерес: оставить как можно больше потомков-клеток. У организма — интерес противоположный: чтобы клетки не конкурировали друг с другом, а чётко выполняли свои функции и, если надо, умирали.и

Биология «придумала» жёсткие механизмы, которые подавляют внутриорганизменную конкуренцию: апоптоз, сенесценцию, иммунный надзор, строгую регуляцию деления. Но эти механизмы неидеальны. С возрастом в любой популяциит делящихся клеток накапливаются мутации, которые позволяют некоторым клеткам обходить наложенные ограничения.

Такая клетка приобретает селективное преимущество перед соседями: она делится быстрее, устойчивее к апоптозу, не впадает в сенесценцию, её клон растёт. С точки зрения отбора на уровне клеток — это успех. С точки зрения организма — катастрофа. Клон заполняет ткань, но хуже выполняет её функцию, а часто ещё и создаёт хроническое воспаление (IL‑6, TNF‑α), которое убивает нормальные клетки.

И он идёт непрерывно во всех тканях, где клетки делятся. Кровь, кишечник, кожа, печень, лёгкие — везде.

PS: старики работают хуже, занимают рабочие места и пытаются создать себе более комфортные условия для работы, и в результате организм стареет и гибнет. Все политические аллюзии случайны.
🔥61👍1
Более века считалось, что за передачу сигналов на большие расстояния в мозге отвечают исключительно нейроны. Однако новое исследование, опубликованное в журнале Nature, полностью меняет это представление. Команда исследователей из Нью-Йоркского университета выяснила, что вспомогательные звездчатые клетки мозга, называемые астроцитами, образуют собственные масштабные сети для обмена молекулами.

Используя специально разработанный вирусный инструмент, ученые смогли отследить перемещение молекул через крошечные физические каналы, соединяющие соседние астроциты. В результате была создана первая в истории полномасштабная трехмерная карта этих связей. Оказалось, что сети строго организованы: одни работают локально, а другие пересекают полушария, соединяя области, между которыми даже нет известных нейронных цепей. Авторы работы сравнили эту систему с секретным метро, о существовании которого наука раньше не подозревала.

Важно отметить, что эта архитектура не является статичной. Когда в ходе эксперимента мышам подрезали усы, астроцитарная сеть в области мозга, обрабатывающей сигналы осязания, сокращалась и связывалась с новыми партнерами. Это говорит о том, что сеть формируется под влиянием сенсорного опыта и может быть уникальной для каждого человека в зависимости от того, чему он научился и что пережил.

Новое открытие имеет огромное значение для медицины. Ранее было замечено, что астроциты способны перераспределять ресурсы от здоровых нейронов к поврежденным. Изучение этой скрытой системы связи открывает новые перспективы для понимания механизмов развития, старения мозга и борьбы с такими нейродегенеративыми патологиями, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Т.ч., то, что мозг действительно сложная штука.
👍41🔥1🤔1
Очень интересный кейс.

Никакой AlphaFold не предсказал бы, что KDM3A гидроксилирует ацетилированный лизин. Почему? Потому что модель обучена на известных структурах и реакциях. А тут — совершенно новая реакция для этого класса ферментов (JmjC), хотя механистически она близка к деметилированию: тот же Fe(II), 2-оксоглутарат, кислород, тот же гидроксилирование метильной группы. Но вместо отщепления формальдегида (как при деметилировании) продукт остаётся стабильным.

Что сделали авторы? Они сделали классическую биохимию.

Взяли рекомбинантный фермент. Взяли набор потенциальных субстратов (пептиды с разными модификациями лизина). Взяли MALDI-TOF + MS/MS для идентификации продукта. Сделали18O2 мечение для подтверждения источника кислорода. Кинетика, конкурентные эксперименты, мутанты, антитела...

Это именно та «скучная» работа, которая создаёт фундамент. И без неё никакой ИИ не сгенерирует новую модификацию in silico.


https://t.me/bio_cr_eng/78
🔥61👍1
BIONANO Revolution | Рыжков
Российские учёные в 2026 подключаются к зарубежным сервисам
Представьте, как же неинтересно работать станет, когда ограничения снимут?
😁6🔥2👎1🎄1
Заметки лабораторного кота
RAGE действительно участвует в хроническом воспалении и повреждении тканей при диабете, атеросклерозе, нейродегенерации. Но он не является «геном старения клеток» в том смысле, который вкладывает новость. Блокировка RAGE в лучшем случае может чуть снизить…
Хотя уже есть работы о роли RAGE в воспалении, клеточном старении и возрастных изменениях тканей, убедительных клинических данных о готовой anti-aging генотерапии против RAGE у людей пока не найдено.

Одна из часто цитируемых работ вышла в Aging Cell ещё в далёком 2019 году: у мышей с выключенным геном Ager, кодирующим рецептор RAGE, возрастные изменения почек и старческий амилоидоз были менее выражены, чем у контрольных животных.
Это не доказывает геропротективный эффект у человека, но подтверждает идею RAGE как потенциальной мишени для вмешательств против возрастных нарушений.

Есть и другие экспериментальные данные в пользу этой гипотезы.
В одной работе блокада RAGE уменьшала воспалительное повреждение печени в модели ускоренного старения, а в другой дефицит RAGE ослаблял маркеры клеточной сенесценции и воспалительный секреторный фенотип в жировой ткани.

Кстати, уже существуют нуклеиновые подходы к подавлению RAGE у человека, например RNAi-препарат ARO-RAGE, но он разрабатывается для заболеваний лёгких, а не как средство против старения.
Поэтому громкие заявления о «лекарстве от старости» пока заметно опережают объём подтверждённых клинических данных.
👍31🔥1
Как мы все знаем, инженерные Т-клетки, перепрограммированные для экспрессии химерных антигенных рецепторов, стали огромным шагом вперёд в лечении ряда злокачественных заболеваний. Более того, сегодня этот подход активно исследуется для терапии аутоиммунных и инфекционных болезней. Улучшить функциональность таких Т-клеток можно с помощью редактирования генома, разрушая эндогенные гены или вставляя в них терапевтические конструкции.

Однако процесс производства таких клеток остаётся проблемой. Этот процесс занимает много времени, требует высококвалифицированного персонала и стоит огромных денег, что серьёзно ограничивает доступность CAR-T-терапии для пациентов.

Группа исследователей из США и Швеции предложила радикально иной подход. Их исследование опубликовано в Nature. Учёные показали, что генерацию CAR-T-клеток можно перенести непосредственно в организм пациента, то есть проводить её in vivo. До недавнего времени существовавшие методы in vivo генерации имели два существенных ограничения. Одни из них обеспечивали лишь временную, транзиторную экспрессию CAR, которая быстро угасала. Другие же основывались на случайной интеграции доставляемых генов в геном, что создавало риски неспецифических эффектов и нежелательных мутаций.

Авторы работы, напротив, предложили метод стабильной и клеточно-специфичной экспрессии трансгена посредством сайт-специфичной интеграции крупных фрагментов ДНК. Для этого они разработали двухвекторную систему доставки. Один вектор, построенный на основе оболочечных частиц, доставляет к Т-клеткам готовый комплекс CRISPR–Cas9 в виде рибонуклеопротеина. Второй вектор, созданный на базе аденоассоциированного вируса, приносит к тем же клеткам донорскую матрицу ДНК, содержащую ген химерного рецептора. Оба вектора были тщательно оптимизированы для специфической доставки именно в Т-клетки и для максимальной эффективности геномного редактирования. Ключевым решением стала интеграция трансгена CAR в строго определённый Т-клеточно-специфичный локус генома — TRAC.

В экспериментах на гуманизированных мышиных моделях, несущих человеческую иммунную систему, этот подход позволил сгенерировать терапевтические уровни CAR-T-клеток прямо внутри организма. Полученные результаты показывают, что точная доставка и встройка крупных генетических конструкций в определённый локус генома Т-клеток возможна и достаточно эффективна, что создаёт предпосылки к к созданию Т-клеточной терапии, которая будет не только более эффективной и точной, но и, что критически важно, действительно доступной для широкого круга пациентов.

Это и есть биотехнология в её самом красивом проявлении: высокая инженерия на основе глубокого понимания «скучной» молекулярной физики.
2👍2🔥2