Заметки лабораторного кота
Без «скучной» химии белка весь этот ИИ — лишь генератор убедительных картинок
Они говорят: «Сверхразум (Artificial Superintelligence) справился бы с раком за пару лет, решил бы проблему долголетия и победил бы саму смерть». Это распространённое заявление со стороны лоббистов ИИ, акселерационистов и наивных технофетишистов. Но это заявление не имеет смысла.
Недавний успех больших языковых моделей никоим образом не означает, что сверхразумы смогут легко победить болезни или решить проблему долголетия — по крайней мере, по двум причинам.
1) Проблема данных
Генеративный ИИ для искусства, музыки и языка преуспел главным образом потому, что ИИ-компании смогли украсть миллиарды примеров искусства, музыки и языка из интернета, чтобы построить свои базовые модели. Они обучались не только на академических статьях об искусстве, музыке и языке. Они обучались на реальных примерах искусства, музыки и языка.
Не существует аналогичных биомедицинских наборов данных с миллиардами точек данных, которые позволили бы точно моделировать каждую биохимическую деталь физиологии человека, болезней и старения. Сверхразум не может просто прочитать академические статьи о биологии человека, чтобы решить проблему долголетия. Ему понадобился бы прямой доступ к огромным объёмам биомедицинских данных, которые просто не существуют в удобных для использования формах. И ему потребовались бы очень детальные, надёжные, валидированные данные о широком круге людей разного возраста, пола, этнической принадлежности, генотипа и с разными заболеваниями.
Более того, законы о врачебной тайне сделали бы сбор такого огромного набора данных у реальных людей обо всех молекулярных деталях их тел чрезвычайно сложным и откровенно неэтичным.
2) Проблема обратной связи
Большие языковые модели также хорошо работают потому, что ИИ-компании смогли уточнять свои выходные данные с помощью дополнительной обратной связи от человеческого мозга. Но для моделирования человеческого тела, биохимии и болезней нет ничего аналогичного.
...
В биомедицинских исследованиях не будет быстрых циклов обратной связи от человеческого тела о том, как предложенные сверхразумом вмешательства на самом деле влияют на человеческое тело в долгосрочной перспективе, в разных образах жизни, со всеми компромиссами и побочными эффектами.
Любопытно, что большинство людей, утверждающих, что «сверхразум вылечил бы все болезни и старение», — это молодые техно-братаны, которые много знают о компьютерах, но почти ничего не знают об органической химии, геномике человека, биомедицинских исследованиях, эволюционной биологии старения, медицинской этике или о десятилетиях разочарований и неудач в исследованиях долголетия.
Они думают, что «починить человеческое тело» так же просто, как отладить несколько тысяч строк кода.
Слушайте, я полностью за то, чтобы лечить болезни и способствовать долголетию. Если бы мы взяли те сотни миллиардов долларов в год, которые сейчас тратятся на попытки построить сверхразум, и направили бы эти деньги вместо этого в исследования долголетия, это увеличило бы объём финансирования в этой области как минимум в 100 раз.
И мы бы, вероятно, решили проблему долголетия гораздо быстрее, напрямую работая над ней, чем пытаясь призвать сверхразум в качестве волшебного панацеи.
У сверхразума есть некоторые потенциальные преимущества (а также много серьёзных рисков и недостатков). Но совершенно безответственно со стороны лоббистов ИИ утверждать, что сверхразумы могут волшебным образом и быстро вылечить все болезни человека, или решить проблему долголетия, или победить смерть.
Джеффри Миллер, эволюционный биолог, профессор университета Нью-Мексико.
👍5🔥5😁1
Заметки лабораторного кота
Возможно, похожий переломный момент мы наблюдаем сейчас в биотехнологиях
Американская компания Revolution Medicines объявила в понедельник основные результаты своего глобального клинического исследования фазы 3 RASolute 302, оценивающего дараксонрасиб у пациентов с метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, ранее получавших лечение.
Согласно заявлению компании, дараксонрасиб, принимаемый перорально один раз в день, продемонстрировал статистически значимые и клинически значимые улучшения как в выживаемости без прогрессирования, так и в общей выживаемости по сравнению со стандартной внутривенной цитотоксической химиотерапией.
Ну, и в очередной раз не обошлось без участия наших бывших соотечественников, реализующих, увы, свои таланты за бугром.
https://t.me/anchabaranova/5811
Согласно заявлению компании, дараксонрасиб, принимаемый перорально один раз в день, продемонстрировал статистически значимые и клинически значимые улучшения как в выживаемости без прогрессирования, так и в общей выживаемости по сравнению со стандартной внутривенной цитотоксической химиотерапией.
Исследование достигло всех первичных и ключевых вторичных конечных точек, при этом дараксонрасиб показал медианную общую выживаемость 13,2 месяца по сравнению с 6,7 месяца для стандартной химиотерапии. Это представляет собой значительное улучшение выживаемости без прогрессирования, как подчеркивается в пресс-релизе компании. Между тем, Revolution Medicines также инициировала новое исследование фазы 3, RASolute 303, для оценки дараксонрасиба у пациентов с нелеченной метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. Это исследование будет изучать препарат как в виде монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией.
Ну, и в очередной раз не обошлось без участия наших бывших соотечественников, реализующих, увы, свои таланты за бугром.
https://t.me/anchabaranova/5811
Telegram
АНЧА БАРАНОВА
У нас огромный прорыв в лечении карциномы поджелудочной железы. Огромный.
Ингибитор RAS под названием дараксонрасиб (RMC-6236) - это домашняя таблетка, и она реально заменит внутривенную терапию для 90% больных с раком ПЖЖ.
Это о-очень хитрый ингибитор…
Ингибитор RAS под названием дараксонрасиб (RMC-6236) - это домашняя таблетка, и она реально заменит внутривенную терапию для 90% больных с раком ПЖЖ.
Это о-очень хитрый ингибитор…
👍2
С возрастом в клетках организма происходит множество изменений, одно из которых — снижение уровня важного кофермента никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). Этот кофермент критически важен для энергетического обмена в митохондриях — "энергетических станциях" клетки. Исследователи задались вопросом: может ли искусственное поддержание высокого соотношения NAD+/NADH в митохондриях замедлить старение и продлить жизнь?
Команда ученых опубликовала в журнале Aging & Disease результаты исследования, в котором они использовали генетические методы для изменения окислительно-восстановительного баланса в митохондриях. В качестве модельного организма была выбрана фруктовая мушка Drosophila melanogaster (дрозофила). Ученые внедрили в ее митохондрии дрожжевой фермент NDI1, который способен окислять NADH обратно в NAD+, минуя стандартный комплекс дыхательной цепи, что приводит к повышению соотношения NAD+/NADH.
Результаты эксперимента оказались весьма многообещающими:
- Экспрессия фермента NDI1 привела к значительному увеличению продолжительности жизни мушек — как средней, так и максимальной .
- У генетически модифицированных насекомых наблюдалось улучшение двигательной активности в пожилом возрасте по сравнению с контрольной группой.
- Отмечено снижение уровня возрастного окислительного стресса и повреждения тканей .
- Вмешательство помогло сохранить целостность митохондриальной сети и улучшить энергетический статус клеток стареющего организма.
Интересно, что положительные эффекты зависели от того, в каких именно тканях экспрессировался фермент. Наиболее выраженное влияние на продолжительность жизни и маркеры старения наблюдалось при активации NDI1 в нейронах и клетках кишечника — тканях, которые играют ключевую роль в системной регуляции старения . При этом чрезмерная экспрессия фермента во всем теле могла приводить к негативным последствиям, что подчеркивает важность тонкой настройки метаболических вмешательств.
Данная работа подтверждает гипотезу о том, что поддержание митохондриального пула NAD+ является критически важным для долголетия. Хотя эксперименты проводились на дрозофилах, фундаментальные механизмы клеточного дыхания и старения консервативны в ходе эволюции. Это открывает новые перспективы для разработки терапевтических стратегий, направленных на повышение уровня NAD+ в митохондриях млекопитающих и человека, с целью замедления возрастных изменений и борьбы с нейродегенеративными заболеваниями.
Команда ученых опубликовала в журнале Aging & Disease результаты исследования, в котором они использовали генетические методы для изменения окислительно-восстановительного баланса в митохондриях. В качестве модельного организма была выбрана фруктовая мушка Drosophila melanogaster (дрозофила). Ученые внедрили в ее митохондрии дрожжевой фермент NDI1, который способен окислять NADH обратно в NAD+, минуя стандартный комплекс дыхательной цепи, что приводит к повышению соотношения NAD+/NADH.
Результаты эксперимента оказались весьма многообещающими:
- Экспрессия фермента NDI1 привела к значительному увеличению продолжительности жизни мушек — как средней, так и максимальной .
- У генетически модифицированных насекомых наблюдалось улучшение двигательной активности в пожилом возрасте по сравнению с контрольной группой.
- Отмечено снижение уровня возрастного окислительного стресса и повреждения тканей .
- Вмешательство помогло сохранить целостность митохондриальной сети и улучшить энергетический статус клеток стареющего организма.
Интересно, что положительные эффекты зависели от того, в каких именно тканях экспрессировался фермент. Наиболее выраженное влияние на продолжительность жизни и маркеры старения наблюдалось при активации NDI1 в нейронах и клетках кишечника — тканях, которые играют ключевую роль в системной регуляции старения . При этом чрезмерная экспрессия фермента во всем теле могла приводить к негативным последствиям, что подчеркивает важность тонкой настройки метаболических вмешательств.
Данная работа подтверждает гипотезу о том, что поддержание митохондриального пула NAD+ является критически важным для долголетия. Хотя эксперименты проводились на дрозофилах, фундаментальные механизмы клеточного дыхания и старения консервативны в ходе эволюции. Это открывает новые перспективы для разработки терапевтических стратегий, направленных на повышение уровня NAD+ в митохондриях млекопитающих и человека, с целью замедления возрастных изменений и борьбы с нейродегенеративными заболеваниями.
Aging and disease
Extension of Lifespan and Amelioration of Alzheimer’s Disease Phenotypes by Genetic Manipulation of Mitochondrial NAD<sup>+</sup>/NADH…
<p>Aging remains the most significant risk factor for common neurodegenerative diseases including Alzheimer’s disease (AD). According to the geroscience hypothesis, aging is malleable and that by targeting basic aging physiology, we can alleviate many of…
👍3
Forwarded from Экономика продления жизни. Стрыгин
Мощнейшая статья в Cell от корейской группы ученых. Они обнаружили, что фрагмент промотера гена Lgr4 длиной всего в 450 пар оснований может работать как генетический переключатель - включая и выключая экспрессию гена в ответ на пульсирующий магнитный сигнал (2 мТ, 60 Гц). Они назвали его Ei (EMF-inducible element - элемент индуцируемый электромагнитным полем [далее - ЭМП]).
Механизм: CRISPR скрин выявил, что белок Cyb5b, своего рода «антенну», преобразующую магнитный сигнал не просто в поток кальция, а в конкретный ритмический паттерн кальциевых осцилляций - что-то вроде азбуки Морзе на молекулярном уровне - которые активируют транскрипционный фактор Sp7, а тот в свою очередь связывается с Ei-элементом и запускает ген. То есть передал в клетку что-то типа "... --- ... .." и запустил тем самым экспрессию нужного гена.
Возможности технологии ученые продемонстрировали сразу в нескольких трансгенных мышиных моделях:
🧬 Омоложение: прогерийным мышам встроили Ei перед OSK-факторами (Oct4, Sox2, Klf4 - три из четырёх факторов Яманака). Циклический режим (3 дня вкл / 4 дня выкл) обратил фенотипы старения у прогероидных и старых мышей - кифоз, толщина аорты, маркеры сенесценции, и главное - у них значимо увеличилась продолжительность жизни.
😢 Депрессия: Ei встроили перед Tph2 (фермент синтеза серотонина) у мышиных моделей депрессии. Циклический режим ЭМП (12ч/12ч) восстановил циркадный ритм серотонина и убрал депрессивное поведение. Постоянный сигнал не работал - только ритмический.
😁 Модель Альцгеймера: Ei встроили перед патогенныv вариантом человеческого белка APP и включали ЭМП на 3 месяца у молодых и старых мышей. У старых накопление бета-амилоида и нейровоспаление были значимо сильнее - впервые удалось воспроизвести возрастозависимую динамику болезни, а не просто постоянную экспрессию как в классических моделях.
Пока остается открытым вопрос - можно ли модифицировать этот механизм дальше: например, поставить слегка отличающиеся промоторные элементы перед разными генами и запускать каждый своим сигналом? Сам механизм намекает, что это должно быть возможно, но ученые в этой статье это не проверяли.
Самый очевидный путь технологии в клинику - клеточная терапия: инженерить клетки ex vivo с Ei-переключателем, имплантировать и управлять ими снаружи магнитным полем. Например, CAR-T с Ei-контролем цитокинов - включать иммунный ответ только в окрестности опухоли. Или бета-клетки с Ei-инсулином, пульсирующие по сигналу от датчика глюкозы. Но это только самая верхушка айсберга - это мощнейшая платформенная технология с огромным потенциалом и я вангую, что мы увидим сотни креативных способов от энтузиастов синтетической биологии. Да вплоть до того что можно встроить Ei перед люциферазой в комнатное растение (денежное дерево? суккулент? вы бы что выбрали), подключить излучатель к выключателю и использовать комнатное растение вместо лампы в темноте.
Экономика продления жизни. Стрыгин
Механизм: CRISPR скрин выявил, что белок Cyb5b, своего рода «антенну», преобразующую магнитный сигнал не просто в поток кальция, а в конкретный ритмический паттерн кальциевых осцилляций - что-то вроде азбуки Морзе на молекулярном уровне - которые активируют транскрипционный фактор Sp7, а тот в свою очередь связывается с Ei-элементом и запускает ген. То есть передал в клетку что-то типа "... --- ... .." и запустил тем самым экспрессию нужного гена.
Возможности технологии ученые продемонстрировали сразу в нескольких трансгенных мышиных моделях:
🧬 Омоложение: прогерийным мышам встроили Ei перед OSK-факторами (Oct4, Sox2, Klf4 - три из четырёх факторов Яманака). Циклический режим (3 дня вкл / 4 дня выкл) обратил фенотипы старения у прогероидных и старых мышей - кифоз, толщина аорты, маркеры сенесценции, и главное - у них значимо увеличилась продолжительность жизни.
Пока остается открытым вопрос - можно ли модифицировать этот механизм дальше: например, поставить слегка отличающиеся промоторные элементы перед разными генами и запускать каждый своим сигналом? Сам механизм намекает, что это должно быть возможно, но ученые в этой статье это не проверяли.
Самый очевидный путь технологии в клинику - клеточная терапия: инженерить клетки ex vivo с Ei-переключателем, имплантировать и управлять ими снаружи магнитным полем. Например, CAR-T с Ei-контролем цитокинов - включать иммунный ответ только в окрестности опухоли. Или бета-клетки с Ei-инсулином, пульсирующие по сигналу от датчика глюкозы. Но это только самая верхушка айсберга - это мощнейшая платформенная технология с огромным потенциалом и я вангую, что мы увидим сотни креативных способов от энтузиастов синтетической биологии. Да вплоть до того что можно встроить Ei перед люциферазой в комнатное растение (денежное дерево? суккулент? вы бы что выбрали), подключить излучатель к выключателю и использовать комнатное растение вместо лампы в темноте.
Экономика продления жизни. Стрыгин
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
Cell
Electromagnetic field-inducible in vivo gene switch for remote spatiotemporal control of gene expression
The EMF-inducible gene switch (Ei) platform provides precise spatiotemporal control
of gene expression through Cyb5b-mediated calcium oscillations. This system enables
Ei-OSK-driven in vivo rejuvenation reprogramming, Ei-mutant APP expression in the
context…
of gene expression through Cyb5b-mediated calcium oscillations. This system enables
Ei-OSK-driven in vivo rejuvenation reprogramming, Ei-mutant APP expression in the
context…
🤯4🔥3❤2
Экономика продления жизни. Стрыгин
Мощнейшая статья в Cell от корейской группы ученых. Они обнаружили, что фрагмент промотера гена Lgr4 длиной всего в 450 пар оснований может работать как генетический переключатель - включая и выключая экспрессию гена в ответ на пульсирующий магнитный сигнал…
Если вкратце: корейская группа как раз открыла интереснейший механизм — эндогенный магниточувствительный переключатель, позволяющий управлять экспрессией любых (любых?) генов внешним полем.
Не об этом ли писал Пётр Власов в начале года, предсказывая фундаментальное открытие нового биологического механизма, которое перевернёт прикладную медицину?
Не об этом ли писал Пётр Власов в начале года, предсказывая фундаментальное открытие нового биологического механизма, которое перевернёт прикладную медицину?
Telegram
Заметки лабораторного кота
что ж, "мечтать не вредно" = ПРОГНОЗЫ НА ПРЕДСТОЯЩИЙ 2026 ГОД
Вообще я верю, что всё нижеперечисленное точно произойдёт с БиоМедом - "когда-то". Но интересно, что именно случится вскоре - даже если выглядит фантастикой сейчас... Итак:
▪️Регуляторные органы…
Вообще я верю, что всё нижеперечисленное точно произойдёт с БиоМедом - "когда-то". Но интересно, что именно случится вскоре - даже если выглядит фантастикой сейчас... Итак:
▪️Регуляторные органы…
👍3❤2🔥2
Forwarded from Алексей Хохлов
В Nature вышла довольно интересная статья про возможности детектирования и анализа макромолекул ДНК в воздухе. Они туда могут попадать, например, внутри мелких капель воды, которые выделяются при дыхании живых организмов, или при переносе ветром пыли биогенной природы. В результате, как пишут авторы статьи, в воздухе во взвешенном состоянии находится много цепочек ДНК, которые можно выделить, секвенировать и использовать полученную информацию для анализа состояния экосистемы:
https://www.nature.com/articles/d41586-026-01099-2
В статье много интересных фактов. Например, рассказано о детектировании ДНК тигра вблизи одного из английских зоопарков на расстоянии 200 метров от вольера. Или о новой технологии, которая позволяет обнаруживать известные патогены сельскохозяйственных культур за несколько недель до того, как они причинят видимый ущерб. Но наибольший публичный интерес должна вызвать возможность идентификации личности по ДНК, которую человек выделяет при дыхании. Вот как об этом написано в статье (привожу текст с сокращениями):
Идея непрерывного сбора ДНК из воздуха в общественных местах беспокоит некоторых ученых. Выдохните во время вечерней прогулки, и ваша ДНК может попасть в незаметно установленный городской пробоотборник. Секвенирование, использующее быстро развивающиеся, дешевые и портативные методы, может помочь идентифицировать отдельных лиц практически в режиме реального времени. Но если дыхание выбрасывает вашу ДНК в воздух, как это соотносится с нашим пониманием конфиденциальности?
Тем не менее ряд ученых уже начали изучать потенциал ДНК, содержащейся в воздухе офисов и кондиционеров, на предмет ее использования в качестве криминалистического инструмента. Они говорят, что ДНК людей, недавно находившихся в здании, можно обнаружить в воздухе в течение суток. Для более долговременной записи можно использовать ДНК, осевшую из воздуха на поверхности.
В общем, перспективы здесь открываются интересные, но в каких-то аспектах и весьма пугающие.
https://www.nature.com/articles/d41586-026-01099-2
В статье много интересных фактов. Например, рассказано о детектировании ДНК тигра вблизи одного из английских зоопарков на расстоянии 200 метров от вольера. Или о новой технологии, которая позволяет обнаруживать известные патогены сельскохозяйственных культур за несколько недель до того, как они причинят видимый ущерб. Но наибольший публичный интерес должна вызвать возможность идентификации личности по ДНК, которую человек выделяет при дыхании. Вот как об этом написано в статье (привожу текст с сокращениями):
Идея непрерывного сбора ДНК из воздуха в общественных местах беспокоит некоторых ученых. Выдохните во время вечерней прогулки, и ваша ДНК может попасть в незаметно установленный городской пробоотборник. Секвенирование, использующее быстро развивающиеся, дешевые и портативные методы, может помочь идентифицировать отдельных лиц практически в режиме реального времени. Но если дыхание выбрасывает вашу ДНК в воздух, как это соотносится с нашим пониманием конфиденциальности?
Тем не менее ряд ученых уже начали изучать потенциал ДНК, содержащейся в воздухе офисов и кондиционеров, на предмет ее использования в качестве криминалистического инструмента. Они говорят, что ДНК людей, недавно находившихся в здании, можно обнаружить в воздухе в течение суток. Для более долговременной записи можно использовать ДНК, осевшую из воздуха на поверхности.
В общем, перспективы здесь открываются интересные, но в каких-то аспектах и весьма пугающие.
Nature
The air is full of DNA — here’s what scientists are using it for
Nature - Airborne genetic material can be used to paint a picture of ecosystem health, watch for invasive species and even identify humans.
🔥3❤2👍2
Forwarded from Ковровая терапия
Окей, пора немножечко соответствовать названию канала и поговорить про то, чем сейчас нас радуют заголовки передовиц по части CAR-T.
Сегодня в заголовках был случай "три в одном". У одной женщины было сразу три В-клеточных аутоиммунных заболевания: (1) холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия (т.е. антитела против антигенов собственных эритроцитов), (2) антифосфолипидный антительный синдром (тут понятно по названию, антитела против фосфолипидов), и (3) иммунная тромбоцитопения (антитела, как можно догадаться, против тромбоцитарных антигенов).
В статье не сказано, был ли связан такой обширный набор аутоантител с нарушением центральной толерантности или чем-то еще, и были ли вообще эти плохие В-клетки поликлональными, или же это все один какой-то особо неудачный клон, и все эти состояния — просто проявления поражения одного и того же антигена. В любом случае, скорее всего, это не совсем "три совершенно разных аутоиммунных", а "один многоликий патогенный процесс".
Эту женщину долго лечили всевозможными иммуносупрессорными терапиями, от стероидов и циклофосфамида до ритуксимаба, пока, наконец, не дошли до анти-CD19 CAR-T (zorpo-cel, кар от небезызвестных Милтени, специально для аутоиммунных сделан, и, по имеющимся данным, куда более мягкий в плане побочных эффектов, чем другие). И, как и ожидалось, уничтожение всех (а не только зрелых CD20+) В-клеток дало положительный результат — титр аутоиммунных антител упал до нуля, стойкая ремиссия (период наблюдения после терапии — почти год) и победная статья.
круто? да, безусловно.
В первую очередь, это круто и возможно потому что, внезапно, В-клеточная деплеция может пройти относительно спокойно, не угрожая жизни пациента, в отличие от деплеции Т-клеточной. Интересно, что вновь В-клетки появились в крови пациентки между 210 и 300 днем после введения CAR-T, и это были практически только наивные В-клетки — то есть, больше 200 дней она жила без зрелых В-клеток вовсе, пока не подросли новые, среди которых не было аутоиммунного клона (или клонов?).
Потенциально это говорит о том, что практически любое В-клеточное аутоиммунное заболевание можно "решить" жестким ресетом всего В-клеточного иммунитета — с обнулением вообще всего, включая В-клеточную память ответа на вакцины, все перенесенные заболевания, ну, и патологические клоны. Практически же... ну, как минимум, это не будет работать у старых людей, у которых потенциал к восстановлению наивного репертуара почти исчерпан. А еще можно подхватить какие-нибудь неприятные инфекции, поскольку окно без В-клеток довольно долгое, но это, в целом, известная проблема CAR-T.
В любом случае, как мне кажется, этот кейс-репорт дает довольно серьезные основания для фармкомпаний для парадигмы "решать все В-клеточные проблемы с помощью уничтожения всех В-клеток без разбора". В-клеточные репертуарщики и разработчики малых молекул против В-клеток, возможно, имеют повод напрячься.
А вот как быть с Т-клеточными аутоиммунными — это уже более интересный вопрос, я как раз над этим часто думаю.
Сегодня в заголовках был случай "три в одном". У одной женщины было сразу три В-клеточных аутоиммунных заболевания: (1) холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия (т.е. антитела против антигенов собственных эритроцитов), (2) антифосфолипидный антительный синдром (тут понятно по названию, антитела против фосфолипидов), и (3) иммунная тромбоцитопения (антитела, как можно догадаться, против тромбоцитарных антигенов).
В статье не сказано, был ли связан такой обширный набор аутоантител с нарушением центральной толерантности или чем-то еще, и были ли вообще эти плохие В-клетки поликлональными, или же это все один какой-то особо неудачный клон, и все эти состояния — просто проявления поражения одного и того же антигена. В любом случае, скорее всего, это не совсем "три совершенно разных аутоиммунных", а "один многоликий патогенный процесс".
Эту женщину долго лечили всевозможными иммуносупрессорными терапиями, от стероидов и циклофосфамида до ритуксимаба, пока, наконец, не дошли до анти-CD19 CAR-T (zorpo-cel, кар от небезызвестных Милтени, специально для аутоиммунных сделан, и, по имеющимся данным, куда более мягкий в плане побочных эффектов, чем другие). И, как и ожидалось, уничтожение всех (а не только зрелых CD20+) В-клеток дало положительный результат — титр аутоиммунных антител упал до нуля, стойкая ремиссия (период наблюдения после терапии — почти год) и победная статья.
круто? да, безусловно.
В первую очередь, это круто и возможно потому что, внезапно, В-клеточная деплеция может пройти относительно спокойно, не угрожая жизни пациента, в отличие от деплеции Т-клеточной. Интересно, что вновь В-клетки появились в крови пациентки между 210 и 300 днем после введения CAR-T, и это были практически только наивные В-клетки — то есть, больше 200 дней она жила без зрелых В-клеток вовсе, пока не подросли новые, среди которых не было аутоиммунного клона (или клонов?).
Потенциально это говорит о том, что практически любое В-клеточное аутоиммунное заболевание можно "решить" жестким ресетом всего В-клеточного иммунитета — с обнулением вообще всего, включая В-клеточную память ответа на вакцины, все перенесенные заболевания, ну, и патологические клоны. Практически же... ну, как минимум, это не будет работать у старых людей, у которых потенциал к восстановлению наивного репертуара почти исчерпан. А еще можно подхватить какие-нибудь неприятные инфекции, поскольку окно без В-клеток довольно долгое, но это, в целом, известная проблема CAR-T.
В любом случае, как мне кажется, этот кейс-репорт дает довольно серьезные основания для фармкомпаний для парадигмы "решать все В-клеточные проблемы с помощью уничтожения всех В-клеток без разбора". В-клеточные репертуарщики и разработчики малых молекул против В-клеток, возможно, имеют повод напрячься.
А вот как быть с Т-клеточными аутоиммунными — это уже более интересный вопрос, я как раз над этим часто думаю.
🔥3❤2👍1👎1
Заметки лабораторного кота
Если вкратце: корейская группа как раз открыла интереснейший механизм — эндогенный магниточувствительный переключатель, позволяющий управлять экспрессией любых (любых?) генов внешним полем. Не об этом ли писал Пётр Власов в начале года, предсказывая фундаментальное…
Интересным образом открытия в области управления клетками с помощью магнитного поля (Ei-переключатель из статьи в Cell) резонируют с достижениями в соногенетике.
То, что ультразвук может напрямую управлять клетками через специальные белки, было открыто ещё в 2015 году командой Сриканта Чаласани из Института Солка (к вопросу о долгосрочном планировании в науке), но только сейчас оно получило поддержку, достаточную для выхода из лаборатории в клинику. В отличие от «магнитного» метода, где сигнал проходит через всё тело без фокусировки, главное преимущество ультразвука состоит в его высокой пространственной избирательности. Ультразвук можно сфокусировать в пятно размером с миллиметр, что позволяет воздействовать исключительно на нужный орган или нерв, не затрагивая соседние ткани, что критически важное свойство для терапии мозга или периферических нервов.
Цель проекта состоит в том, чтобы создать носимые ультразвуковые «пластыри» и набор белков-сенсоров, которые позволят включать и выключать терапевтические гены или нейроны простым прикладыванием устройства.
То, что ультразвук может напрямую управлять клетками через специальные белки, было открыто ещё в 2015 году командой Сриканта Чаласани из Института Солка (к вопросу о долгосрочном планировании в науке), но только сейчас оно получило поддержку, достаточную для выхода из лаборатории в клинику. В отличие от «магнитного» метода, где сигнал проходит через всё тело без фокусировки, главное преимущество ультразвука состоит в его высокой пространственной избирательности. Ультразвук можно сфокусировать в пятно размером с миллиметр, что позволяет воздействовать исключительно на нужный орган или нерв, не затрагивая соседние ткани, что критически важное свойство для терапии мозга или периферических нервов.
Цель проекта состоит в том, чтобы создать носимые ультразвуковые «пластыри» и набор белков-сенсоров, которые позволят включать и выключать терапевтические гены или нейроны простым прикладыванием устройства.
Nature
Sonogenetics is a non-invasive approach to activating neurons in Caenorhabditis elegans
Nature Communications - Common optogenetic approaches require surgical procedures to deliver light of specific wavelengths to the target cells. Here the authors demonstrate the use of low-pressure...
👍2
Forwarded from Andrey Ulitin
2026 году в Китае происходит изменение подходов к оценке научных исследований. По данным журнала Nature, Китай объявил о постепенном отказе от действующих наукометрических принципов, которые основывались на рейтингах журналов, импакт-факторах, количестве научных статей и индексе Хирша. dzen.ru
27 марта 2026 года Национальная научная библиотека Китайской академии наук (КАН) объявила, что больше не будет обновлять или публиковать свой рейтинг научных журналов. Эта система определяла оценку научных исследований в Китае на протяжении 22 лет. Прекращение рейтинга КАН свидетельствует о том, что эра опоры на единый стандартизированный критерий оценки научных журналов, возможно, подходит к концу.
Задача сейчас — создать системы оценки, которые будут определять реальный вклад исследований, а не только место их публикации. Это часть общенациональной инициативы «Преодоление пяти основных критериев», которая направлена на отказ от чрезмерной опоры на результаты экзаменов, престижные программы, дипломы, количество публикаций и научные звания в ущерб реальному вкладу. dzen.ru
Таким образом, на текущий момент конкретные значения индекса Хирша для китайских учёных могут не фиксироваться, так как система оценки научных исследований в стране пересматривается
27 марта 2026 года Национальная научная библиотека Китайской академии наук (КАН) объявила, что больше не будет обновлять или публиковать свой рейтинг научных журналов. Эта система определяла оценку научных исследований в Китае на протяжении 22 лет. Прекращение рейтинга КАН свидетельствует о том, что эра опоры на единый стандартизированный критерий оценки научных журналов, возможно, подходит к концу.
Задача сейчас — создать системы оценки, которые будут определять реальный вклад исследований, а не только место их публикации. Это часть общенациональной инициативы «Преодоление пяти основных критериев», которая направлена на отказ от чрезмерной опоры на результаты экзаменов, престижные программы, дипломы, количество публикаций и научные звания в ущерб реальному вкладу. dzen.ru
Таким образом, на текущий момент конкретные значения индекса Хирша для китайских учёных могут не фиксироваться, так как система оценки научных исследований в стране пересматривается
Дзен | Статьи
Китай объявил постепенный отказ от действующих наукометрических принципов, основанных на рейтингах журналов, импакт-факторах, количестве
Статья автора «НИИ Антропогенеза» в Дзене ✍: научных статей, индексе Хирша и т.д.
👍4❤3🔥1😁1
Заметки лабораторного кота
а заодно решать ещё 100500 причин старени
Японцы обнаружили, что белок MLKL, который долгое время считался исключительно механизмом запуска программируемой гибели клеток, имеет неожиданную вторую функцию. Новое исследование, результаты которого опубликованы в журнале Nature Communications, показывает, что этот белок заставляет стареть кроветворные стволовые клетки, не убивая их, а медленно разрушая изнутри.
Команда исследователей под руководством доктора Масаюки Ямаситы из Токийского университета выяснила, что возрастные нагрузки и воспаления активируют белок MLKL. Однако вместо того, чтобы уничтожить стволовую клетку, этот белок перемещается в митохондрии — главные энергетические станции клетки. Проникая туда, он нарушает их структуру и резко снижает выработку энергии, что приводит к классическим симптомам клеточного старения.
Подобное вмешательство вызывает серьёзные последствия для иммунитета. Стволовые клетки теряют способность эффективно обновляться. Значительно падает производство лимфоидных клеток, которые критически важны для защиты организма от инфекций. Происходит дисбаланс иммунной системы со сдвигом в сторону выработки миелоидных клеток.
В ходе экспериментов выяснилось, что если удалить или заблокировать ген MLKL у старых мышей, их стволовые клетки вновь обретают способность к регенерации и начинают работать так же эффективно, как у молодых животных. Примечательно, что этот защитный эффект достигается без какого-либо изменения активности самих генов клетки, работая исключительно на уровне защиты митохондрий.
Это открытие меняет представление о белке MLKL, превращая его из простого "палача" в перспективную мишень для создания принципиально новых лекарств. В будущем препараты, блокирующие действие этого белка на митохондрии, смогут помочь замедлить возрастное ослабление иммунитета, а также ускорить восстановление крови у пациентов после химиотерапии или пересадки костного мозга.
Команда исследователей под руководством доктора Масаюки Ямаситы из Токийского университета выяснила, что возрастные нагрузки и воспаления активируют белок MLKL. Однако вместо того, чтобы уничтожить стволовую клетку, этот белок перемещается в митохондрии — главные энергетические станции клетки. Проникая туда, он нарушает их структуру и резко снижает выработку энергии, что приводит к классическим симптомам клеточного старения.
Подобное вмешательство вызывает серьёзные последствия для иммунитета. Стволовые клетки теряют способность эффективно обновляться. Значительно падает производство лимфоидных клеток, которые критически важны для защиты организма от инфекций. Происходит дисбаланс иммунной системы со сдвигом в сторону выработки миелоидных клеток.
В ходе экспериментов выяснилось, что если удалить или заблокировать ген MLKL у старых мышей, их стволовые клетки вновь обретают способность к регенерации и начинают работать так же эффективно, как у молодых животных. Примечательно, что этот защитный эффект достигается без какого-либо изменения активности самих генов клетки, работая исключительно на уровне защиты митохондрий.
Это открытие меняет представление о белке MLKL, превращая его из простого "палача" в перспективную мишень для создания принципиально новых лекарств. В будущем препараты, блокирующие действие этого белка на митохондрии, смогут помочь замедлить возрастное ослабление иммунитета, а также ускорить восстановление крови у пациентов после химиотерапии или пересадки костного мозга.
Nature
Non-necroptotic MLKL function damages mitochondria and promotes hematopoietic stem cell aging
Nature Communications - How hematopoietic stem cells resist stress yet lose function with age remains unclear. This study identifies a non-canonical role for MLKL that impairs mitochondria without...
🔥5❤2👍2
Forwarded from Наталья Касперская
МВ_Мишустину_и_АЭ_Вайно_О_блокировках_VPN_21042026.pdf
693.2 KB
Блокировать блокировки блокирования блокировок!
Вот уже третью неделю российский интернет колбасит.
Сбои Интернета наблюдались 1, 3, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20 и 21 апреля в разных регионах России. То есть почти каждый день. Раньше сбои связи объяснялись борьбой с БПЛА противника, которые используют сим-карты и трафик наших мобильных операторов для навигации при ударах вглубь России.
Но такое резкое увеличение количества сбоев интернета не может быть связано только борьбой с БПЛА: резкого роста беспилотных атак по внутренней территории РФ не наблюдается.
Что же происходит?
Власти объясняют проблемы с Интернетом «необходимостью борьбы с угрозами». Что это за угрозы, не уточняется. Но похоже, что одна из ключевых причин сбоев — всё та же, блокировки. После блокировок самих цифровых платформ (которые давали, скажем так, «амбивалентный результат»), началась эскалация: блокировки средств обхода блокировок — сервисов VPN.
С начала апреля сообщества разработчиков отечественных программных продуктов бурлят. Программисты обсуждают начатые Министерством цифрового развития и его исполнительным органом — Роскомнадзором — действия по блокировкам VPN.
Сначала программисты призывали писать петиции, прошения, жалобы, а потом все обсуждения свелись к техническим — как обойти эти меры, к обмену техническими советами и ссылками на существующие программные средства. Российские программисты поняли, что блокировки — это зло, обход их — однозначное добро. А программистов в России больше миллиона.
В среду 22 апреля ассоциация разработчиков программных продуктов (АРПП) «Отечественный софт» написала письмо с изложением нашей общей позиции по проблеме блокировок, с аргументами, почему бессмысленно и вредно блокировать VPN.
Отправили письмо с этой позицией Председателю Правительства и руководителю Администрации Президента.
Будем надеяться, что это сработает. Кто-то же должен сказать.
А сказать тут следует вот что:
VPN (virtual private network) или виртуальная частная сеть — это шифрованный туннель, устанавливаемый между удалёнными компьютерами (или устройствами). Он может работать явно, как легитимное средство организации удалённой работы и связи с филиалами компании, может прятаться для обхода блокировок, мимикрировать под обычный интернет-трафик.
Тенденция последних лет заключается как раз в том, что все VPN, даже легитимные, всё больше старались прятать свои протоколы. А прятаться нетрудно. Большинство сайтов в интернете сейчас используют защищённый (зашифрованный) протокол HTTPS, где -S означает шифрование. Работает этот протокол так — устанавливает шифрованный туннель соединения, а в нем уже передает данные по протоколу HTTP. Отличить этот трафик от трафика VPN технически очень сложно.
Ещё нужно понимать, что VPN сейчас — «наколеночная», кухонная технология. Собственный сервис VPN может сейчас создать практически любой человек, имеющий самые базовые представления о системе Linux. В конце марта я интересовалась — в России было около 4000 различных VPN, доступных для использования, в середине апреля их было более 6000.
Того, кого интересуют технические подробности, отсылаю к письму АРПП. Это документ на 10 страниц, подробно описывающий технические особенности.
Общий вывод нашего письма: нельзя эффективно заблокировать VPN, не обрушив работу Рунета.
Но помимо технической невозможности реализации полноценной блокировки есть ещё кое-что.
Блокировки VPN уже сейчас мешают программистам работать по следующим причинам:
✔️ Большинство разрабатываемого программного обеспечения использует готовые библиотеки, которые разрабатываются так называемыми open-source сообществами и размещаются на иностранных репозиториях открытого кода. Иностранные государства и сообщества зачастую блокируют доступ нашим разработчикам.
✔️ Многие разработчики сейчас используют специальные ИИ-модели для разработки ПО, а все они исключительно иностранные, преимущественно американские.
✔️ Языки программирования, программистские библиотеки — только иностранные.
Вот уже третью неделю российский интернет колбасит.
Сбои Интернета наблюдались 1, 3, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20 и 21 апреля в разных регионах России. То есть почти каждый день. Раньше сбои связи объяснялись борьбой с БПЛА противника, которые используют сим-карты и трафик наших мобильных операторов для навигации при ударах вглубь России.
Но такое резкое увеличение количества сбоев интернета не может быть связано только борьбой с БПЛА: резкого роста беспилотных атак по внутренней территории РФ не наблюдается.
Что же происходит?
Власти объясняют проблемы с Интернетом «необходимостью борьбы с угрозами». Что это за угрозы, не уточняется. Но похоже, что одна из ключевых причин сбоев — всё та же, блокировки. После блокировок самих цифровых платформ (которые давали, скажем так, «амбивалентный результат»), началась эскалация: блокировки средств обхода блокировок — сервисов VPN.
С начала апреля сообщества разработчиков отечественных программных продуктов бурлят. Программисты обсуждают начатые Министерством цифрового развития и его исполнительным органом — Роскомнадзором — действия по блокировкам VPN.
Сначала программисты призывали писать петиции, прошения, жалобы, а потом все обсуждения свелись к техническим — как обойти эти меры, к обмену техническими советами и ссылками на существующие программные средства. Российские программисты поняли, что блокировки — это зло, обход их — однозначное добро. А программистов в России больше миллиона.
В среду 22 апреля ассоциация разработчиков программных продуктов (АРПП) «Отечественный софт» написала письмо с изложением нашей общей позиции по проблеме блокировок, с аргументами, почему бессмысленно и вредно блокировать VPN.
Отправили письмо с этой позицией Председателю Правительства и руководителю Администрации Президента.
Будем надеяться, что это сработает. Кто-то же должен сказать.
А сказать тут следует вот что:
VPN (virtual private network) или виртуальная частная сеть — это шифрованный туннель, устанавливаемый между удалёнными компьютерами (или устройствами). Он может работать явно, как легитимное средство организации удалённой работы и связи с филиалами компании, может прятаться для обхода блокировок, мимикрировать под обычный интернет-трафик.
Тенденция последних лет заключается как раз в том, что все VPN, даже легитимные, всё больше старались прятать свои протоколы. А прятаться нетрудно. Большинство сайтов в интернете сейчас используют защищённый (зашифрованный) протокол HTTPS, где -S означает шифрование. Работает этот протокол так — устанавливает шифрованный туннель соединения, а в нем уже передает данные по протоколу HTTP. Отличить этот трафик от трафика VPN технически очень сложно.
Ещё нужно понимать, что VPN сейчас — «наколеночная», кухонная технология. Собственный сервис VPN может сейчас создать практически любой человек, имеющий самые базовые представления о системе Linux. В конце марта я интересовалась — в России было около 4000 различных VPN, доступных для использования, в середине апреля их было более 6000.
Того, кого интересуют технические подробности, отсылаю к письму АРПП. Это документ на 10 страниц, подробно описывающий технические особенности.
Общий вывод нашего письма: нельзя эффективно заблокировать VPN, не обрушив работу Рунета.
Но помимо технической невозможности реализации полноценной блокировки есть ещё кое-что.
Блокировки VPN уже сейчас мешают программистам работать по следующим причинам:
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
❤4👍1👎1
Forwarded from Наталья Касперская
То есть иностранный трафик сейчас — вынужденная необходимость.
Кроме того, российское программное обеспечение просто пронизано западными опенсорсными продуктами. Например, истинно российский мессенджер Мах использует технологию webRTC от Google. Отечественные операционные системы — все сплошь на базе опенсорсного Linux, кроме KasperskyOS и «Авроры». Системы управления базами данных — в основном на базе опенсорсной PostrgeSQL.
Есть, конечно, российские продукты, где вся обвязка отечественная, но даже они используют массу небольших опенсорсных модулей и библиотек. Это, конечно, была гениальная идея англосаксов — сделать системы с «открытым исходным кодом». Она очень быстро отучила разработчиков всего мира писать код «с нуля».
Слышали такие слова, что программная система написана «со слов», без кода — «low code – no code»? Это не значит, что кода нет. Это значит, что разработчики берут куски готового иностранного кода и — тяп-ляп — делают из них свои программные продукты. И таких систем в России множество. И как тут быть без «иностранного трафика»?
А ещё русских в западных программистских сообществах тоже недолюбливают и периодически блокируют. Например, получить доступ к большинству моделей ИИ (LLM) с русского IP-адреса нельзя. Русским приходится маскироваться. Правильно, при помощи VPN. Причём не все разработчики работают через корпоративные VPN (которые как бы можно внести в «белые списки» Роскомнадзора), напротив — в среднем каждый разработчик поднимает свой собственный сервер, потому что он же разработчик, он может.
И получается, что РКН борется не столько с компаниями, сколько непосредственно с разработчиками. Напрямую. Кто они? Это в основном молодые мужчины (90%), технически продвинутые, в массе аполитичные и «свободолюбивые». Они не ходят с вопросами к начальству. Они просто берут и делают. Их в стране примерно миллион. У них азарт — обойти ограничения. Поэтому сотни программистских форумов кишат советами, как обойти блокировки, где взять новую софтину, приладу, приложуху, тулзу, варез для обхода.
Вчера в одной из моих компаний РКН заблокировал по ошибке один публичный сервис. Поколдовали минут 20, подняли обходной канал VPN — всё заработало.
Так и будет по всей стране. Никто из разработчиков не пойдёт регистрировать в РКН свой VPN, чтоб его занесли в белый список. Нет, они просто поколдуют — и всё заработает.
Пока блокировок не станет столько, что Интернет не перестанет ходить совсем.
Ну, и в заключение — общее соображение. Социальную проблему нельзя решить техническими средствами. Доступ к плохому контенту, враждебные иностранные цифровые платформы, информационная война — социальная и политическая проблема, а не техническая.
Людям закрыли платформы, они находят способы это обойти. Им закрывают способы обхода, они находят новые. Конфликт, противостояние государства с собственным населением развивается, рейтинги власти падают, а проблема остается.
А у нас в стране ведь есть примеры успешной борьбы с нежелательным и вредными явлениями. Многолетняя кампания против курения привела к тому, что курить стали меньше. При этом обошлись без прямых запретов, постепенными ограничениями, многие из которых — экономические и юридические.
Можно же, если не верить в технократические иллюзии и в технические решения сложных социальных проблем.
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
❤4👍3👎1
Заметки лабораторного кота
О проблеме старения. Подкину что-ли: Проблема в том, что у нас много данных о старении, и это создает иллюзию, что у нас достаточно данных для создания лекарства. Мы говорим: «Смотрите, это меняется с возрастом — давайте это исправим, и старение замедлится».…
Старение — это системный сбой в эпигенетической точности: прогрессирующая потеря точной экспрессии генов и клеточной идентичности, а не просто накопление повреждений, считает Вадим Гладышев из Гарварда.
Под этим понимается способность хроматиновых регуляторных систем сохранять точные паттерны экспрессии генов в течение жизни и в стрессовых ситуациях. В отличие от редких соматических мутаций, возрастной эпигенетический дрейф имеет структурированный, тканеспецифичный характер и включает как стохастическую, так и регулируемую компоненту.
Гладышев предлагает механизм старения, состоящий из четырёх взаимосвязанных процессов. Все они связаны через перекрёстные петли обратной связи, и изменение одного из них вызывает изменения в других.
Первый фактор – деградация ядерной архитектуры. В молодых клетках трёхмерная организация генома жёстко разделяет активные и репрессированные компартменты. Ядерная ламина прикрепляет ламин-ассоциированные домены с репрессированными генами к периферии, а TAD-домены изолируют энхансеры от «чужих» промоторов. С возрастом ЛАД постепенно исчезают, что ведёт к радиальному беспорядку и росту энтропии в ядре.
При старении энхансеры начинают взаимодействовать с генами, с которыми никогда не были эволюционно спарены, происходит множество других изменений. Эти изменения в архитектуре активируют NF‑κB-сигналинг и секреторный фенотип SASP, то есть сами становятся драйверами воспаления (сравните с комментарием про митохондриальную трансплантацию: «кто сказал, что стареет только митохондрия, а не вся клеточная система вокруг неё?» — то же самое относится к архитектуре: невозможно «починить» отдельные сегменты, не трогая остальные).
Изменения в архитектуре не фатальны сами по себе, если здоровая ткань обеспечивает нормальное микроокружение. То есть внеклеточная среда и межклеточная коммуникация способны компенсировать ядерные дефекты.
(Продолжение далее).
Под этим понимается способность хроматиновых регуляторных систем сохранять точные паттерны экспрессии генов в течение жизни и в стрессовых ситуациях. В отличие от редких соматических мутаций, возрастной эпигенетический дрейф имеет структурированный, тканеспецифичный характер и включает как стохастическую, так и регулируемую компоненту.
Гладышев предлагает механизм старения, состоящий из четырёх взаимосвязанных процессов. Все они связаны через перекрёстные петли обратной связи, и изменение одного из них вызывает изменения в других.
Первый фактор – деградация ядерной архитектуры. В молодых клетках трёхмерная организация генома жёстко разделяет активные и репрессированные компартменты. Ядерная ламина прикрепляет ламин-ассоциированные домены с репрессированными генами к периферии, а TAD-домены изолируют энхансеры от «чужих» промоторов. С возрастом ЛАД постепенно исчезают, что ведёт к радиальному беспорядку и росту энтропии в ядре.
При старении энхансеры начинают взаимодействовать с генами, с которыми никогда не были эволюционно спарены, происходит множество других изменений. Эти изменения в архитектуре активируют NF‑κB-сигналинг и секреторный фенотип SASP, то есть сами становятся драйверами воспаления (сравните с комментарием про митохондриальную трансплантацию: «кто сказал, что стареет только митохондрия, а не вся клеточная система вокруг неё?» — то же самое относится к архитектуре: невозможно «починить» отдельные сегменты, не трогая остальные).
Изменения в архитектуре не фатальны сами по себе, если здоровая ткань обеспечивает нормальное микроокружение. То есть внеклеточная среда и межклеточная коммуникация способны компенсировать ядерные дефекты.
(Продолжение далее).
Nature
Systemic epigenetic dysregulation as a driver of ageing and a therapeutic target
Nature Reviews Molecular Cell Biology - This Review presents a systems-level framework of how epigenetic dysregulation drives ageing, including through deterioration of nuclear architecture,...
👍2❤1🔥1
Заметки лабораторного кота
Старение — это системный сбой в эпигенетической точности: прогрессирующая потеря точной экспрессии генов и клеточной идентичности, а не просто накопление повреждений, считает Вадим Гладышев из Гарварда. Под этим понимается способность хроматиновых регуляторных…
Второй фактор – сбой клеточной памяти, пишет Гладышев. Внутри каждой клетки есть сложная система «запоминания» — какие гены должны работать, а какие — нет. Эта система напоминает тумблер: ген либо активен, либо выключен. С возрастом этот тумблер ломается: активирующие метки накапливаются, вытесняют репрессивные, и гены, которые должны молчать, внезапно включаются. Особенно уязвимы гены, находящиеся в «полувключённом» состоянии — они с возрастом срываются в неправильную активность. Классический пример — ген Klotho, защищающий от старения: с годами он гипервыключается, что ведёт к болезням почек и системному старению. И просто снять «выключение» нельзя — нужно перепрограммировать всю регуляторную архитектуру локуса.
Третий фактор – замена хроматина. С возрастом обычные гистоны, из которых состоит хроматин, постепенно замещаются особым вариантом — H3.3. Отличие всего в нескольких аминокислотах, но этого хватает, чтобы хроматин стал более рыхлым и «разговорчивым» — гены начинают включаться там, где не надо. Это необратимый процесс. H3.3 необходим для гибкости и починки ДНК, но его накопление вредит.
Четвёртый фактор – перехват управления генами. Из-за разрушенной архитектуры ядра и сломанной памяти на хроматин начинают лезть факторы стресса, главный из которых называется AP‑1. Они открывают ранее недоступные участки ДНК и перехватывают управление. В результате клетка переключается со своей основной работы (поддержания идентичности) на бесконечный режим «авария — пожар — воспаление». Включаются гены старения (тот самый SASP-фенотип), а нормальные клеточные функции подавляются. Но это не приговор: процесс обратим. Например, белок FOXM1 подавляет AP‑1 и возвращает клеткам молодость. Причём работает только циклическое, кратковременное воздействие — постоянная «таблетка» неэффективна.
Короче. Старение — это не одна поломка, а системный сбой в работе клеточной памяти, стройматериалов хроматина и управления генами. Чинить что-то одно бесполезно — нужно восстанавливать всю систему целиком.
Третий фактор – замена хроматина. С возрастом обычные гистоны, из которых состоит хроматин, постепенно замещаются особым вариантом — H3.3. Отличие всего в нескольких аминокислотах, но этого хватает, чтобы хроматин стал более рыхлым и «разговорчивым» — гены начинают включаться там, где не надо. Это необратимый процесс. H3.3 необходим для гибкости и починки ДНК, но его накопление вредит.
Четвёртый фактор – перехват управления генами. Из-за разрушенной архитектуры ядра и сломанной памяти на хроматин начинают лезть факторы стресса, главный из которых называется AP‑1. Они открывают ранее недоступные участки ДНК и перехватывают управление. В результате клетка переключается со своей основной работы (поддержания идентичности) на бесконечный режим «авария — пожар — воспаление». Включаются гены старения (тот самый SASP-фенотип), а нормальные клеточные функции подавляются. Но это не приговор: процесс обратим. Например, белок FOXM1 подавляет AP‑1 и возвращает клеткам молодость. Причём работает только циклическое, кратковременное воздействие — постоянная «таблетка» неэффективна.
Короче. Старение — это не одна поломка, а системный сбой в работе клеточной памяти, стройматериалов хроматина и управления генами. Чинить что-то одно бесполезно — нужно восстанавливать всю систему целиком.
Nature
Systemic epigenetic dysregulation as a driver of ageing and a therapeutic target
Nature Reviews Molecular Cell Biology - This Review presents a systems-level framework of how epigenetic dysregulation drives ageing, including through deterioration of nuclear architecture,...
👍3❤2🔥1
Заметки лабораторного кота
Не опять, а снова.
RAGE действительно участвует в хроническом воспалении и повреждении тканей при диабете, атеросклерозе, нейродегенерации. Но он не является «геном старения клеток» в том смысле, который вкладывает новость. Блокировка RAGE в лучшем случае может чуть снизить воспалительный фон (это как приём аспирина, а не «остановка старения»).
Во-вторых, что значит «блокировать ген»? Если речь о нокауте гена во всех клетках организма, то это технически нереализуемо и смертельно опасно, потому что RAGE выполняет и нормальные функции (например, в иммунном ответе). Если речь идёт о лекарстве-ингибиторе, то такие уже существуют и испытываются при диабетических осложнениях, но ни о какой «вакцине бессмертия» речи нет.
В-третьих, почему «вакцина»? Вакцины тренируют иммунную систему распознавать конкретный антиген. Как можно сделать вакцину против гена собственного организма? Это аутоиммунная болезнь, а не терапия. Скорее всего, журналист просто красивое слово «вакцина» приклеил к непонятной технологии.
В очередной раз очень неумные журналисты написали откровенную чушь.
Во-вторых, что значит «блокировать ген»? Если речь о нокауте гена во всех клетках организма, то это технически нереализуемо и смертельно опасно, потому что RAGE выполняет и нормальные функции (например, в иммунном ответе). Если речь идёт о лекарстве-ингибиторе, то такие уже существуют и испытываются при диабетических осложнениях, но ни о какой «вакцине бессмертия» речи нет.
В-третьих, почему «вакцина»? Вакцины тренируют иммунную систему распознавать конкретный антиген. Как можно сделать вакцину против гена собственного организма? Это аутоиммунная болезнь, а не терапия. Скорее всего, журналист просто красивое слово «вакцина» приклеил к непонятной технологии.
В очередной раз очень неумные журналисты написали откровенную чушь.
❤2👍2🔥1
Заметки лабораторного кота pinned «С долей смирения приходится принять и бросающуюся в глаза деградацию мира — кажущейся иррациональной не только на первый взгляд, и объясняющейся по-видимому социально-психологическими (но от того не менее объективными) причинами вроде низких личностных качеств…»
Forwarded from Заметки лабораторного кота
>>Игра с природой – это игра с карточным шулером, который не только прячет козырные карты в рукавах, но ещё и меняет правила самой игры.
Ты выкладываешь фул-хаус из трёх тузов и двух королей, а природа у тебя на глазах вытаскивает из своего ботинка ещё один туз и заявляет, что с этой минуты вы играете не в покер, а в переводного дурака.
Ты выкладываешь фул-хаус из трёх тузов и двух королей, а природа у тебя на глазах вытаскивает из своего ботинка ещё один туз и заявляет, что с этой минуты вы играете не в покер, а в переводного дурака.
💯10👎1
Любопытно, что в России в области молекулярной биологии/биохимии/фармакологии работает большое количество людей с химическим образованием. На Западе это редкость, там в этой области работают одни биологии.
Всё таки я убеждён, что заход в молекулярную биологию/биохимию через химию, а не биологию является единственно верным, потому что химик в отличии от биолога способен рассчитать константу связывания, понимает ферментативную кинетику, не боится играть с pH и варьированием состава буферов и гелей и понимает, почему кварцевый капилляр надо отмывать щёлочью, а не кислотой, но не слишком долго.
Всё таки я убеждён, что заход в молекулярную биологию/биохимию через химию, а не биологию является единственно верным, потому что химик в отличии от биолога способен рассчитать константу связывания, понимает ферментативную кинетику, не боится играть с pH и варьированием состава буферов и гелей и понимает, почему кварцевый капилляр надо отмывать щёлочью, а не кислотой, но не слишком долго.
❤11🤡3👍2🔥1