Старушка 👵 FDA одобрила лекарство от компании Denali под страшным названием Tividenofusp alfa-eknm для пациентов с болезнью Хантера.

Это лекарство представляет собой произведенный генно-инженерным способом фермент идуронат-2-сульфатазу, слитую с Fc-доменом, связывающим рецептор трансферрина.

Понимаю что трудно распарсить кто на ком стоял.

Объясняем: компания Denali научилась «завозить» прямо в мозг крупные белки-ферменты.

Достигается это путем подцепливания этих белков к рецептору трансферрина, который умеет нырять прямо через гематоэнцефалический барьер, да еще и с полезной нагрузкой.

Данный препарат был разработан для лечения неврологических и периферических проявлений мукополисахаридоза II типа (MPS II), редкого лизосомного расстройства, вызывающего прогрессирующее мультисистемное и неврологическое ухудшение.

Но в будущем, на той же платформе, можно будет и другие вещи в мозг затаскивать - например для борьбы с глиомой или с Альцгеймером.

Как мы видим, есть два разных подхода к решению проблемы доставки крупных ферментов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Один предложила компания Denali, другой подход — русская компания «Генериум». Первый подход, реализованный в препарате Tividenofusp alfa, пришивает Fc-фрагмент антитела к трансферриновому рецептору, создавая таким образом единый гибридный белок с ферментом. Это технологически проще и дешевле в производстве.

Второй, более ювелирный подход, использован специалистами «Генериума», которые к ферменту аккуратно пришили миниатюрный Fab-фрагмент антитела к инсулиновому рецептору.

Оба метода доказали свою клиническую эффективность, однако с точки зрения «простоты пришивки» технология Fc-слитых белков является более отработанной и стандартной, в то время как создание стабильной ковалентной связи с Fab-фрагментом — это принципиально новый шаг.

Преимущество российской «Клотилии» (Fab с инсулиновым рецептором) перед американской разработкой Denali (Fc с трансферриновым рецептором) заключается в том, что: во-первых, фермент остаётся активным (пришивка огромного Fc-фрагмента частично «загораживает» активный центр фермента, снижая его эффективность, а крошечный Fab-фрагмент такой проблемы не создаёт — фермент работает на 100%); во-вторых, нет иммунной атаки (Fc-фрагмент — это сигнал для иммунной системы, который может вызывать нежелательную активацию иммунитета прямо в мозге).

Американская технология проще в производстве, но российская — тоньше и безопаснее: она не глушит сам фермент и не провоцирует иммунный ответ.

Импортозамещение, которое мы заслужили.

Создали "интратела" - одноцепочечные растворимые участки антител, которые могут проникать прямо внутрь клетки

Антитела - высокоточное оружие, нацеленное на конкретный фрагмент молекул (хотя иногда за счёт похожести мишени они ошибаются).

Но антитела - большие молекулы и вынуждены работать вне клеток.

Однако, сама по себе архитектура молекулы (знаменитый Y) не оригинальна. Белки с иммуноглобулиновой структурой широко распространены и появились задолго до появления антител у позвоночных, а его представители часто встречаются в клетках в высоких концентрациях. Например, Cu,Zn-супероксиддисмутаза имеет Ig-структуру, встречается практически повсеместно, в больших количествах и очень часто в цитоплазме.

Почему же подобные молекулы - иммуноглобулины - не могут работать в клетке, даже если взять только 1 вариабельный участок - нанотела?

Выяснилось, что, стандартные антитела обычно имеют несовместимый электрический заряд во внутриклеточной среде, из-за чего они слипаются.

Чтобы решить эту проблему, исследователи использовали программное обеспечение, разработанное группой нобелевского лауреата 2024 Дэвида Бейкера (за компьютерный дизайн белков).

Они создали платформу, которая успешно скорректировала заряд 672 антител (иммунологам - речь про нанотела), превратив их в интратела, способные проникать в цитоплазму.

В качестве мишеней выбраны белки, участвующие в развитии заболеваний, в том числе Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона...

Можно добавить, что разработанные в исследовании интратела представляют собой не «нанотела», а одноцепочечные вариабельные фрагменты (scFv), сконструированные на основе обычных моноклональных антител мыши и человека. Эти интратела не «проникают» в клетку извне, а синтезируются непосредственно внутри неё после доставки генетической конструкции (например, с помощью плазмиды).

Главным открытием работы стало не просто изменение заряда, а выявление закономерности: чтобы достичь растворимости выше 80%, суммарный заряд молекулы scFv при физиологическом pH должен быть меньше –15. Авторы также разработали новые междоменные линкеры, которые несут отрицательный заряд и таким образом значительно повышают растворимость интрател по сравнению с классическим линкером.

Вместо простого введения точечных мутаций исследователи применили метод «обратного фолдинга» с помощью нейросети ProteinMPNN, который позволил перепроектировать до 30% аминокислотных позиций, сохранив при этом структуру антиген-связывающих петель.

Особую ценность работе придаёт то, что полученные интратела сохраняют не только аффинность, но и высокую специфичность, различая, например, мутантные формы белка SOD1 (связанные с боковым амиотрофическим склерозом) от нормального дикого типа. В итоге авторы не только создали 672 новых предсказанных интратела против клинически значимых мишеней (включая тау-белок, α-синуклеин, p53 и полиглутаминовые тракты), но и сделали все последовательности общедоступными, заложив основу для открытой платформы внутриклеточных взаимодействий.

Вообще, модификация уже существующих терапевтических белков таит много нового, особенно когда речь идёт не просто о мутациях, а о кардинальном перепроектировании физико-химических свойств молекулы — как в случае с изменением суммарного заряда, что превращает нерабочий фрагмент антитела в высокорастворимый и стабильный инструмент.

Сенсация! Учёные доказали - нам есть куда расти эволюционировать!

Приятно в качестве первоапрельской новости видеть не только дурацкие шутеечки - но и выдающуюся статью в одном из самых уважаемых научных журналов... тем паче если эта статья - с твоим со-авторством ⬅️

Идею этой работы мы с коллегами вынашивали аж несколько лет - и вот довели-таки до публикации. Если коротко:

🔹 Интуитивный взгляд на эволюцию: коли уж она возилась с генами и белками миллиарды лет, то почти всё полезное (на молекулярном уровне) перепробовала. Наш анализ говорит обратное: Жизнь исследовала лишь крошечный "уголок" огромного пространства возможных белков. И главный тормоз тут не столько отбор, сколько "родословная" Жизни: если всё начинается от общего предка, то эволюция долго топчется вокруг исходной точки - и мееедленно добирается до дальних (но тоже функциональных) решений.

🔹 Это значит, что Жизнь далеко не исчерпала свои молекулярные возможности. Кстати, для биотеха и AI - это подтверждение (уже принятого многими) вызова: если мы учимся только на природных белках, то наши модели видят лишь маленький фрагмент реальной картины. По-настоящему новые белки нужно искать смелым выходом в те области Sequence Space, куда эволюция (по крайней мере, известная нам) пока не заходила.

🔹А ещё мы (авторы) идём дальше и выдвигаем довольно дерзкую мысль: если даже за миллиарды лет эволюция внутри одного белкового семейства осваивает лишь крошечный участок пространства - то трудно представить, что наблюдаемое богатство белков общего предка всего живого (так называемый LUCA) успело возникнуть как простое разветвление от одной-единственной исходной последовательности. Наша гипотеза в следующем: ранняя белковая Жизнь собиралась как мозаика из независимо (!) возникших пептидов - которые комбинировались, усложнялись, и встраивались в общий организм. Жизнь на планете Земля, похоже, стартовала не с одного удачного молекулярного "текста" - а с целой библиотеки независимых "черновиков"... ну или исходное разнообразие кто-то кхм подкинул... 🤔

#обозревая_происходящее

Теперь официально: в Сколтехе новый ректор - академик Юлия Германовна Горбунова, человек очень и очень известный, пожалуй, во всем естественнонаучном сообществе России.

С точки зрения кармы выбор отличный, у Горбуновой безупречная репутация в смысле честности, она сильный учёный, к тому же с весьма богатыми контактами за пределами России. Ещё один колоссальный плюс - как говорят знающие люди, она идеальный медиатор, умеющий утихомиривать конфликты любой сложности. Но легко в Сколтехе точно не будет, так что искренне пожелаем удачи!

https://www.rbc.ru/society/03/04/2026/69ce9bed9a7947193c6e4c34

В bioRxiv вышел препринт о модели MaxToki, которая пытается предсказывать, как меняется состояние человеческих клеток в течение жизни — от раннего возраста до глубокой старости.
Авторы обучили систему на данных почти 170 миллионов клеток здоровых людей, охватывающих возраст от рождения до 90+ лет.

Главная идея в том, что MaxToki смотрит на клетку не как на один отдельный снимок, а как на часть длинного пути изменений во времени.
По описанию модели, она умеет восстанавливать прошлые, промежуточные и будущие клеточные состояния и предсказывать, как вмешательства могут сдвигать эту траекторию.
Для обучения использовали почти триллион единиц генетических данных, то есть работа шла на очень большом масштабе.

Самое интересное — практическая проверка.
С помощью MaxToki исследователи нашли несколько генов, которые могут ускорять старение клеток сердца, и затем проверили эти подсказки в экспериментах.
Когда пять таких генов активировали в человеческих сердечных клетках, у клеток появились признаки старения: усилилось воспаление, ухудшилась работа митохондрий, замедлились кальциевые циклы и сократилась регулярность сокращений.
В ранних опытах на молодых мышах активация двух самых сильных кандидатов тоже привела к признакам ухудшения работы сердца в течение месяца.

Модель также уловила ускоренное клеточное старение при болезнях и вредных воздействиях.
В клетках легких при легочном фиброзе она показала ускорение примерно на 15 лет, у активных курильщиков — примерно на 5 лет, а у микроглии при болезни Альцгеймера — примерно на 3 года.
Это делает работу важной не только для науки о старении, но и для поиска новых мишеней для лечения возрастных болезней.

При этом важно помнить, что пока это именно препринт в bioRxiv, а не уже рецензированная статья.
Но сама логика работы выглядит очень сильной: если такие модели действительно надежно предсказывают траектории старения клеток, они могут заметно ускорить поиск способов замедлить возрастные изменения и болезни.

🧬 Гены аутизма едины для всех популяций

Крупное международное исследование, опубликованное в Nature Medicine, разгадало одну из величайших загадок генетики, определив, что аутизм имеет одинаковую биологическую основу во всех человеческих популяциях.

Учёные Медицинской школы Икана при Маунт-Синай (США) вместе с коллегами проанализировали данные секвенирования более 15 000 латиноамериканцев, включая около 4 700 человек с аутизмом, и выявили 35 ключевых генов, совпадающих с ранее обнаруженными у европейцев. Это подтверждает: биологическая основа аутизма универсальна.

Проблема в том, что большинство исследований раньше проводились на людях европейского происхождения, что снижало точность диагностики для других этнических групп.

Расширение геномных исследований на разнообразные популяции поможет улучшить диагностику, сократить неравенство в здравоохранении и продвинуть персонализированную медицину для аутизма и других нейроразвивающих расстройств.

🖼️ На изображении: Карта мест сбора образцов GALA по всей Америке.

БиоТехнологии

Лучше вы к нам.

Как заниматься наукой в 2026 году

Видишь превью сообщения от коллеги: "Глянь статью срочно!! Судя по аннотации, они как-то решили пробле...", но чат в телеграме не загружается. Врубаешь ВПН, но из-за белых списков ничего всё равно не работает. Вырубаешь ВПН, вызываешь такси и мчишься на работу.

Включаешь компьютер, но из-за ограничений интернета в РФ сайт журнала открывается долго и без картинок. Из-за санкций США ты больше не можешь скачивать статьи этого издательства. Копируешь DOI из адресной строки и идёшь на sci-hub, поминая добрым словом Элбакян.

К сожалению, статья вышла в 2023 году и её нет в базе sci-hub.

Внимательно смотришь на авторов публикации и понимаешь, что с одним ты неплохо знаком. Строчишь письмо с напоминанием о себе, но перед самой отправкой задумываешься — а не стоит ли согласовать научно-техническое сотрудничество с кем следует? И нельзя ли тут усмотреть в переписке передачу чувствительной информации? Поднимаешь локальную нормативную базу, но узнаёшь лишь определения понятий "ЭВМ", "компьютерная программа" и "электронная почта".

Вспоминаешь, что твой институт под санкциями Евросоюза: коллегу на той стороне могут привлечь за переписку с тобой. Чувствуя себя немного шпионом, решаешь подкатить неофициально.

Отметаешь вариант написать в телеграме: с точки зрения европейского обывателя, тут сидят фашисты, педофилы и наркоманы. В вотсап ты и сам не можешь зайти уже третий месяц. Осталось разве что уговорить коллегу поставить М*х, но с испанской симкой это невозможно.

Открываешь ResearchGate и понимаешь, что рукопись статьи, которую ты искал, с самого начала выложена автором в открытый доступ.

Наконец, внимательно изучаешь статью и понимаешь, что это именно тот кусочек паззла, которого тебе не хватало. Начинаешь планировать новый эксперимент, но важнейшего расходника почти не осталось. Продумываешь варианты закупки и взвешиваешь наценки, сроки поставок и сроки по статьям УК РФ. Выбираешь официально закупить отечественные материалы — то есть, китайские, которые в точности копируют американские, но становятся российскими в одной инновационной фирме. Технологию производства, кстати, изобрёл в 1982 году твой научник.

Узнаёшь, что оформление закупки вместе с поставкой "в сложных условиях" займёт полгода. К отчётам не успеешь точно. Плюёшь на всё и решаешь купить расходники за наличку: расписываешь премии проверенным людям, собираешь в кассу лабы. На складе фирмы чудом находится ровно то, что тебе нужно.

Получаешь крутой результат и садишься за статью. Понимаешь, что тебе придётся несколько раз ссылаться на авторов из Университета Беркли, который признали нежелательным на территории РФ. Заменяешь оригинальные работы на китайские статьи-аналоги.

Думаешь, куда подать рукопись. Топовый журнал в твоей области принимает статьи от авторов из России, но финансирует Украину. Есть ещё один отличный журнал, но авторы из России забанены в нём полностью. Другой — не разрешает ссылки на источники финансирования, связанные с правительством РФ, третий — не может указывать подсанкционную организацию в качестве места работы, четвёртый — ничего не запрещает официально, но по факту держит рукопись месяца три и отвечает, что не удалось найти рецензентов.

Наконец, ты находишь приличный журнал, но он работает только по системе Open Access, придётся вывалить несколько тысяч долларов. У твоей казахской карточки истёк срок действия, приходится просить о помощи приятеля и возвращать ему деньги наличкой.

Начинаешь готовить иллюстрации к статье, но из привычных инструментов легальными остались только Paint и Excel.

Выбирая гендер и he/she/they при заполнении авторской анкеты, на минуту задумываешься — не примкнуть ли ненадолго к меньшиствам для повышения вероятности публикации?..

Не успев решить, попадаешь в СИЗО. Два эпизода обналички, свидетели, показания.

Не падаешь духом, решаешь провести время с пользой и подтянуть фундаментальные знания. Заказываешь пару книг по физике. Но тебе их не приносят: по словам библиотекаря, академика В. Гинзбурга на днях признали иноагентом, а такая литература заключённым не положена.

#обозревая_происходящее

Мы понимаем, что хотел сказать Русский Рисерч (и гиперболы тоже), но все же по пунктам, юный падаван:

-учи матчасть, чтобы ходить в интернеты так, как хочется и/или нужно тебе, а не так, как решила известная структура. Рецептов дофига, ловит даже на парковке. Как гласит старая еврейская мудрость, если проблему можно решить установкой пары приложений деньгами, это не проблема, а расходы,

-Если не спасает сайхаб, опять отвалился Нексус (он то есть, то нету), а на RG авторы текст не загрузили, то действуем дедовским способом: пишем бро, которые щас трудятся за бугром, они качают пдф и шлют тебе. Если ты сирота и социофоб не обзавелся такими контактами, иди в профессиональные чаты типа Научной Коммуны (вот список) и попроси добрых людей - помогут,

-не работай с мудаками, особенно когда дело касается денег (это мы насчёт приобретения расходников за наличку и сопутствующих финансовых телодвижений и рисков). Люди иногда скурвливаются внезапно, но чаще нет. Как показывает обзор институтских да вузовских уголовных дел по выводу денег в нал, чаще всего все происходит так:

1) По фигуранту приняли решение гасить и просто искали повод. В таком раскладе быть чистым и непорочным не поможет - все равно поимеют, как в старом анекдоте про раввина и первую брачную ночь,

2) Человек окончательно потерял берега - выводит крупные суммы для себя любимого настолько нагло, что дальше некуда,

3) идиот, который мутит такое через заведомо недружественных людей (а ля ректор вызывает подчиненных и ставит их перед фактом, не считаясь с их мнением).

В общем, это вопрос подбора кадров, авторитета командира и благополучного климата в группе. Одно дело, когда глава группы покупает что-то за нал в лабу и все понимают, для чего это нужно и куда пошли деньги, и совсем другое - когда люди сидят на голодном пайке, а с них собирают дань, чтобы поехать на Мальдивы.

-не забывай, что даже сейчас кое-что иногда целесообразнее спереть позаимствовать у зарубежных коллег и притащить в родную лабу (наука же не имеет границ, да?) О том, как это делать и не вляпаться, читай тут,

-Зоопарк говорит: не надо публиковаться без нужды в платном ОА. Это и раньше часто было расточительством, а сейчас, когда переводы ходят плохо, а денег дают все меньше - тем более. Если некуда потратить деньги, пиши в личку, скинем счет
Есть куча бесплатных журналов, всегда можно выбрать приемлемый по рейтингам и срокам. Про то, как это делать, мы писали в рубрике #зоопарк_из_слоновой_кости, если надо, напишем еще (кидайте комменты).

И две простых мысли, обе не наши:

-в России можно добиться очень многого, если не спрашивать разрешения,
-незнание законов не освобождает от ответственности, а знание - освобождает.

Твои,

Смотрители

#обозревая_происходящее #их_нравы

"Чует мое сердце, что мы накануне большого шухера"

Тонкое и очень точное замечание от ВЛП. Европа теряет крупную индустрию: конкуренция с Китаем (где по некоторым позициям уже кризис перепроизводства), проблемы с энергетикой (привет закрытию АЭС) и сырьем (привет потерянному русскому газу). Кое-что переносится в КНР, но, перефразируя западных политиков, "если ваш завод стоит на нашей земле, не факт, что это ваш завод". И даже рост военных бюджетов в текущей экономической модели ЕС это полностью никак не компенсирует.

Ставка сделана на сверхвысокомаржинальные нишевые решения - в химпроме это то, что по-русски сейчас называется малотоннажная химия, тыщи очень сложных продуктов с крайне высокой нормой прибыли (наркобизнес отдыхает). В эту же сторону активно идут японцы, корейцы, США (эти сейчас начали признавать вслух, что таки просрали некоторые полимеры, чего стоит одно заявление об утраченной технологии разделения тяжелых лантанидов). Россия, по меньшей мере, заявила о том, что тоже в этой игре, ну и, естественно, сюда же начинает разворачиваться и Китай.

В ближайшее время мир ждет большая война за эти кадры и технологии, которая иногда будет кровавой. Израильтяне с амерами, конечно, напомнили миру, что ученых с инженерами можно не перекупать, а убивать, но это лишь то, что попало в публичное инфополе громко. Про недавнюю серию крайне загадочных смертей ведущих китайских спецов по ИИ (в том числе с военным уклоном) у нас писать не стали, но оно таки было.

В общем, будет все - внезапные взрывы и пожары хлопки и возгорания в мирных европейских городах, чемоданы с баблом, тонны компры похлеще о-ва Эпштейна и много чего еще. И вовсе не от bad Russians. В силу профессиональной специфики мы можем уже сейчас назвать несколько маленьких, но очень гордых заводиков в Восточной Европе, само существование которых для Китая весьма неприятно уже сейчас и рискует стать очень серьезной "боль дырка задница" (с) на горизонте 2-3 лет. Причем это тот случай, когда им гораздо рациональнее их уничтожить, а не перекупить. Existential threat, ничего личного

Будет местами страшненько, но уж точно не скучно

Эпоха Непрерывных Войн всё ближе.

В журнале Aging and Disease вышел обзор итальянского исследователя Джакомы Гализзи, посвящённый структурам под названием митохондриально-ассоциированные мембраны — или сокращённо МАМ. Это не самостоятельные органеллы, а зоны плотного контакта между двумя хорошо известными структурами клетки: эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями. Расстояние между ними в этих точках составляет всего 10–50 нанометров — достаточно, чтобы между органеллами шёл постоянный обмен кальцием, липидами и сигнальными молекулами.

МАМ контролируют сразу несколько ключевых процессов в клетке:
- передачу кальция из эндоплазматического ретикулума в митохондрии, что напрямую влияет на выработку энергии и запуск клеточной гибели
- синтез и транспорт фосфолипидов — строительных блоков клеточных мембран
- аутофагию — механизм утилизации повреждённых компонентов клетки
- ответ на стресс и регуляцию воспаления

При старении работа МАМ нарушается. Это ведёт к снижению эффективности митохондрий, накоплению активных форм кислорода, нарушению кальциевого баланса и постепенному нарастанию воспаления в тканях мозга — то есть ко всем признакам, которые мы называем нейродегенерацией.
Данные, собранные в обзоре, убедительно показывают связь дисфункции МАМ с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. В случае Альцгеймера — именно в зонах МАМ происходит образование токсичных фрагментов амилоидного белка. При Паркинсоне белок альфа-синуклеин накапливается в тех же контактных зонах и нарушает обмен липидов. В обоих случаях страдает также митофагия — очистка клетки от повреждённых митохондрий, что ещё больше ускоряет гибель нейронов.

Главный вывод работы: восстановление нормальной работы МАМ — перспективная терапевтическая стратегия. Среди подходов, которые уже изучаются, — малые молекулы, стабилизирующие контакты между органеллами, модуляция белков-«мостиков» (таких как комплекс IP3R–GRP75–VDAC1), а также генетические методы на основе CRISPR. Отдельное направление — микробиом: метаболит кишечных бактерий уролитин А уже показал способность снижать активность МАМ-зависимых путей, ведущих к накоплению амилоида.

МАМ долгое время оставались в тени основных теорий нейродегенерации. Этот обзор аргументирует, что нарушение работы этих контактных зон — не следствие болезни, а одно из её ранних пусковых событий. Это меняет логику поиска лечения: вместо того чтобы бороться с уже накопившимися белковыми бляшками, можно попытаться вмешаться значительно раньше — на уровне внутриклеточной коммуникации.

Заведующий лабораторией смотрит, как аспирант обучает бакалавра.

Компания Genflow Biosciences опубликовала обновлённые данные клинического исследования SLAB (Sarcopenia and Longevity in Aged Beagles), в котором пожилым биглям вводят генную терапию на основе гена SIRT6 — того самого, который у долгожителей встречается в усиленном варианте. Издание Longevity.Technology сообщает: спустя три месяца после введения препарата ни у одной из подопытных собак не зафиксировано побочных эффектов, а положительная динамика, отмеченная ранее, сохраняется.

В исследовании участвуют 24 бигля старше 10 лет — это глубокая старость по меркам этой породы. Животных разделили на четыре группы: две получили «голую» ДНК в разных дозах, одна — вирусный носитель AAV8 с геном SIRT6, и одна осталась без лечения. У всех трёх леченых групп по сравнению с контрольной отмечают:

- лучшую выживаемость
- сохранение мышечной массы
- снижение показателей дряхлости (frailty index)
- улучшение качества шерсти и общего состояния

Контрольные животные тем временем демонстрируют стандартное возрастное угасание — что делает контраст особенно наглядным.

Исследование рассчитано на 12 месяцев и завершится в июле 2026 года. В июне-июле ожидается ключевое промежуточное измерение, включая оценку биологического возраста по метилированию ДНК и анализ мышечных биопсий. Genflow уже ведёт переговоры с компаниями в сфере здоровья животных о лицензировании и совместной разработке. Параллельно компания продвигает свой главный препарат для людей, направленный против жирового перерождения печени (MASH).

Окей, пора немножечко соответствовать названию канала и поговорить про то, чем сейчас нас радуют заголовки передовиц по части CAR-T.

Сегодня в заголовках был случай "три в одном". У одной женщины было сразу три В-клеточных аутоиммунных заболевания: (1) холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия (т.е. антитела против антигенов собственных эритроцитов), (2) антифосфолипидный антительный синдром (тут понятно по названию, антитела против фосфолипидов), и (3) иммунная тромбоцитопения (антитела, как можно догадаться, против тромбоцитарных антигенов).

В статье не сказано, был ли связан такой обширный набор аутоантител с нарушением центральной толерантности или чем-то еще, и были ли вообще эти плохие В-клетки поликлональными, или же это все один какой-то особо неудачный клон, и все эти состояния — просто проявления поражения одного и того же антигена. В любом случае, скорее всего, это не совсем "три совершенно разных аутоиммунных", а "один многоликий патогенный процесс".

Эту женщину долго лечили всевозможными иммуносупрессорными терапиями, от стероидов и циклофосфамида до ритуксимаба, пока, наконец, не дошли до анти-CD19 CAR-T (zorpo-cel, кар от небезызвестных Милтени, специально для аутоиммунных сделан, и, по имеющимся данным, куда более мягкий в плане побочных эффектов, чем другие). И, как и ожидалось, уничтожение всех (а не только зрелых CD20+) В-клеток дало положительный результат — титр аутоиммунных антител упал до нуля, стойкая ремиссия (период наблюдения после терапии — почти год) и победная статья.

круто? да, безусловно.
В первую очередь, это круто и возможно потому что, внезапно, В-клеточная деплеция может пройти относительно спокойно, не угрожая жизни пациента, в отличие от деплеции Т-клеточной. Интересно, что вновь В-клетки появились в крови пациентки между 210 и 300 днем после введения CAR-T, и это были практически только наивные В-клетки — то есть, больше 200 дней она жила без зрелых В-клеток вовсе, пока не подросли новые, среди которых не было аутоиммунного клона (или клонов?).

Потенциально это говорит о том, что практически любое В-клеточное аутоиммунное заболевание можно "решить" жестким ресетом всего В-клеточного иммунитета — с обнулением вообще всего, включая В-клеточную память ответа на вакцины, все перенесенные заболевания, ну, и патологические клоны. Практически же... ну, как минимум, это не будет работать у старых людей, у которых потенциал к восстановлению наивного репертуара почти исчерпан. А еще можно подхватить какие-нибудь неприятные инфекции, поскольку окно без В-клеток довольно долгое, но это, в целом, известная проблема CAR-T.

В любом случае, как мне кажется, этот кейс-репорт дает довольно серьезные основания для фармкомпаний для парадигмы "решать все В-клеточные проблемы с помощью уничтожения всех В-клеток без разбора". В-клеточные репертуарщики и разработчики малых молекул против В-клеток, возможно, имеют повод напрячься.

А вот как быть с Т-клеточными аутоиммунными — это уже более интересный вопрос, я как раз над этим часто думаю.

В журнале Science вышла работа о новой терапии, которая может упростить помощь сердцу после инфаркта: вместо вмешательства прямо в область сердца исследователи использовали одну внутримышечную инъекцию.

Смысл подхода в том, что в мышцу вводят липидные частицы с особой самоусиливающейся РНК, несущей ген Nppa. Такая РНК какое-то время делает в клетках «мини-фабрику», поэтому после одного укола организм вырабатывает предшественник защитного сердечного гормона как минимум четыре недели.

Дальше этот предшественник циркулирует в крови и становится активным уже в сердце, где его превращает фермент corin. Авторы считают, что именно это позволяет поддержать сердце без прямых манипуляций на самом органе.

У мышей после инфаркта или временного нарушения кровотока лечение улучшало работу левого желудочка, уменьшало размер повреждения и снижало образование рубцовой ткани. Похожие полезные эффекты получили и в модели на свиньях, что особенно важно, потому что такие данные считаются более близкими к возможному применению у людей.

Ещё один важный момент — безопасность. В исследовании сообщается, что после инъекции наблюдали только кратковременное местное воспаление, без признаков общей токсичности или выраженной адаптивной иммунной реакции.

До применения у людей путь ещё длинный: теперь нужны дополнительные проверки безопасности, подбор дозы и времени введения, а затем клинические испытания. Но сама идея выглядит очень сильной — не операция на грудной клетке, а обычный укол в мышцу, который помогает сердцу включить собственные механизмы защиты и восстановления.

Слово облеклось для сего в тело, чтобы, обретши смерть в теле, истребить ее.

Афанасий Великий.

[Положение во гроб.
Плащаница. Конец XV века]

Христос Воскресе, православные и примкнувшие к ним!