Причиной волчанки (СКВ) оказался вирус Эпштейн-Барра (ВЭБ) + предрасположенность

У таких людей есть готовые к аутоагрессии B-клетки, вроде сторожевых собак, которые не прочь покусать хозяина и его семью.

Заражая такие клетки, ВЭБ поощряет их, но они не только сами кусают, но и начинают показывать Т-хелперам "актуальную" мишень - внутренности ядра: хроматин, ДНК и тд.

При СКВ активные клетки аутоиммунитета это CD27⁺CD21low B-клетки памяти, экспрессирующие транскрипционные факторы ZEB2 и T-bet (TBX21). Вирусный белок EBNA2 напрямую связывается с регуляторными регионами генов CD27, ZEB2, TBX21 и генов антиген-презентации, эпигенетически их активируя.

При разрушении клеток содержимое ядра может вываливаться, но обычно это вызывает сдержанную реакцию - нужно "подмести" мусор и проверить причину.

Тут же происходит активное воспаление, взвинченный иммунитет делает антитела, которые соединяются с этими "родными" мишенями и в виде иммунных комплексов все это оседает в тканях, коже, почках, запуская воспаление уже там.

Там снова разрушаются клетки и так по каскаду. До сих пор СКВ не умеют лечить, только останавливают воспаление иммуносупрессорами и цитостатиками.

* * *
ВЭБ почти всегда обнаруживался при СКВ, теперь открылся механизм, как они связаны.

Самое подозрительное, что похожие связи с вирусами семейства герпес (к которым ВЭБ и относится) наблюдали при рассеянном склерозе и даже старческой деменции...

#биотехнологии #аутоиммунитет #иммунитет #вирусы

⬆️ Это открывает новые подходы к лечению СКВ. Не простой пост, а научный обзор.

Удалить аутоагрессивные B-клетки

1️⃣ CAR-T терапия - так лечат, в частности, B-клеточные опухоли, но также лечат и СКВ (2024). Теперь есть мотивация увеличить такую терапию

2️⃣ Т-клеточные активаторы - T-cell engagers (TCE) - Антитела, которые одной "рукой" связывают вирусный антиген на B-клетке, а другой – активирующий рецептор на T-клетках (например, CD3), направляя собственную иммунную систему на уничтожение мишени.
И это тоже уже попробовали при СКВ (2025)

Воздействовать на B-клетки, меняя их функцию

3️⃣Антисмысловые олигонуклеотиды или микро РНК, которые заблокируют внутри B-лимфоцитов механизмы аутоагрессии или белки вируса. Сложно, экспериментально (2022)

4️⃣Также можно изменить активность генов антиген презентации (IFI30, TAP2 и PSMB6) в B-клетках. Об этом подумали ещё в 2024

5️⃣ Антитела против CD70 (высоко экспрессирован на ВЭБ+ B-клетках при СКВ) или его рецептора CD27, чтобы нарушить взаимодействие B- и T-клеток. Об этом уже тоже думали (2025)

Заблокировать вирусный "переключатель", отвечающий за перепрограммирование B-клеток

6️⃣Белок вируса (ВЭБ) EBNA2 переключает активность генов при рассеянном склерозе и СКВ, и это показали ещё в 2021. Воздействие на этот путь - универсальный ключик для разных болезней, провоцируемых вирусом

Воздействовать на периферические Т-хелперы (Tph), которые привлекаются хемокинами в ткани и активируют синтез аутоантител.

7️⃣Хотя должны бы иметь значение фолликулярные Tfh, показано (2019), что при СКВ и некоторых других аутоиммунных болезнях Tph важнейшее звено. Кроме того, пока Tfh управляют наивными B-клетками, Tph определяют дифференцировку В-клеток памяти.
Повышение аффинности ANA-антител - может быть их рук дело. И именно клетки памяти в периферии устраивают аутоиммунный дебош.

Подавление DN2 B-клеток
8️⃣Дабл-негативные (CD27-IgD-) - нетипичные B-клетки, несущие также CD11c+ (интегрин) T-bet+ (активация воспалительного ответа по интерферонам 1 типа) ZEB2+ (транскрипционный фактор активности). Это подгруппа возраст-ассоциированных B-клеток (ABC). Их роль важна в аутоиммунной патологии и старении в целом. Это очень перспективная мишень для терапии, если бы удалось элиминировать конкретно эту подгруппу клеток (или остановить превращение в них). Кому интересно, гуглите блокаду T-bet, CXCL13 и таргетирование CAR-T на CD11c+

Интересные российские новости по лечению тяжелого моногенного заболевания - дистрофии Дюшенна.

Стандартный подход: применить генную терапию мини-геном (Elevidys), со всеми вытекающими отсюда проблемами. Мы про них как-то уже писали.

Одна из проблем - терапия разрешена (пока) с четырех лет.

А при тяжелой форме дистрофии Дюшенна ее признаки становятся заметны раньше.

Что же делать - просто ждать? (И собирать деньги, потому что стоит такая терапия - как пульмановский вагон вместе с локомотивом).

Ученые из целой кучи разных институтов (но первыми авторами там - Марийский универстет в Йошкар-Оле) применили на мышиной модели ингибитор митохондриального канала VDAC, который склонен устраивать в поврежденных клетках перегрузку митохондрий кальцием.

Ингибитор называется VBIT-4. Он:
♦️ подавил митохондриальную и общую активность кальпаина;
♦️ уменьшил маркеры стресса эндоплазматического ретикулума.

Это означает, что что VBIT-4 способен смягчить протеотоксическиц стресс.

Правда, восстановить окислительное фосфорилирование до нормы ингибитор не смог.

Но это ничего. Все равно описанный учеными подход дает надежду на бОльшую степень сохранности мышечных волокон у детей с дистрофией Дюшенна, ожидающих терапии.

От себя добавим:

Среди потенциальных ингибиторов VDAC-каналов еще есть эрастин, олесоксим, вещество AKOS-22, и даже немножечко сулиндак - которые тоже надо проверить.

https://www.mdpi.com/1422-0067/26/18/8845

Про корешки не шутка.

Исследователи из MIT Media Lab провели эксперимент, чтобы выяснить цену использования больших языковых моделей (LLM), таких как ChatGPT, для наших когнитивных способностей.

Участников разделили на три группы для написания эссе. Первая группа использовала только свой мозг, вторая — поисковые системы, а третья — помощь ChatGPT. Во время выполнения задания активность их мозга записывалась с помощью ЭЭГ для анализа функциональной связности нейросетей (альфа-диапазон).

Результаты анализа показали четкую иерархию когнитивных усилий. Группа, работавшая самостоятельно («Brain-only»), продемонстрировала самую высокую нейронную активность и связность. Группа с поисковиками показала средние результаты. А вот группа, использовавшая ChatGPT, продемонстрировала самый низкий уровень когнитивной вовлеченности. Мозг буквально «расслабляется», когда ИИ берет на себя генерацию текста и структурирование мыслей.

Авторы предложили новый термин — когнитивный долг. По аналогии с финансовым или техническим долгом, это заимствование ресурсов у будущего. Делегируя мышление искусственному интеллекту ради сиюминутной продуктивности и скорости, мы отказываемся от тренировки нейронных путей. Это может привести к долгосрочному снижению критического мышления, навыков решения проблем и способности к запоминанию.

Американскими исследователями из Университета Райса Минченом Чэнем и Питером Волынцем предложена система искусственного интеллекта под названием RibbonFold, предназначенная для детального изучения неправильно свернутых белков, ассоциированных с такими серьезными заболеваниями, как болезнь Альцгеймера и Паркинсон.

Особенность подхода состоит в том, что RibbonFold моделирует специфичные свойства амилоидных волокон, формирующиеся при заболеваниях мозга, позволяя лучше понимать механизмы их появления и изменения.

Эта технология может быть использована в разработке лекарственных препаратов, давая возможность создавать терапию, нацеленную на конкретные варианты белковой агрегации. Разработанная система показала высокую точность предсказания эволюции белковых структур, что важно для предотвращения прогрессирования нейродегенеративных патологий.

Впрочем, причины болезни Альцгеймера являются предметом научных дискуссий. Но тем не менее, хотя точные причины болезни остаются неизвестными, подобные технологии позволяют приблизиться к их пониманию.

Вынесено из комментариев:

-> Но ведь старение наблюдается практически у всех многоклеточных организмов, независимо от наличия симпатической и парасиматической нервной системы (и наличия нервной системы вообще...).

- Если мы предполагаем, что в старении есть условно обратимые (квази-программные) и необратимые (стохастические) механизмы, то тогда все встает на свои места. Теория выше, про первые. А животные без сложной нервной системы стареют преимущественно за счет вторых. Но относитесь к соображению выше не более чем к предположению.

- Далеко не у все. Старение появляется эволюционно начиная с круглых червей и насекомых (среди прочих членистоногих множество нестареющих видов - те кто растёт и сбрасывает панцирь). Так называемое старение одноклеточных - особая тема.

Обычные антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, могут подавлять рост опухоли и улучшать выживаемость при различных типах рака (меланома, рак толстой кишки, мочевого пузыря, молочной железы). А применение их вместе с антителами к PD-1 усиливает полезный эффект. — Все это, опять же, пока на мышах. Но статья детально разбирает молекулярные пути, показывая, что СИОЗС могут быть перспективны для иммунотерапии рака.

Это еще один пример в логике перепрофилирования существующих терапевтических препаратов, которое работает в силу тесного переплетения нервной и иммунной сигнализаций.

Группа американских исследователей из Университета штата Мичиган во главе с Джакун Гуан провела исследование того, как структура антител влияет на связывание по механизму антитело-клеточной цитотоксичности (ADCC).

Данный механизм играет важную роль в борьбе иммунной системы с раковыми клетками: антитела связываются своими Fab-фрагментами с антигенами на поверхности раковых клеток, а Fc-фрагментами — с иммунными клетками, обеспечивая их привлечение к раковым клеткам с последующим уничтожением оных.

Исследовательская группа предложила компьютерную модель, позволяющую моделировать механизм формирования иммунологической синоптической зоны, где происходит контакт между антителом, опухолевой клеткой и иммунными эффекторными клетками. Были исследованы различные факторы, определяющие эффективность ADCC: форма антитела, гибкость шарнирного участка, сила связывания с антигеном (аффинность), особенности взаимодействия Fc-домена антитела с соответствующими рецепторами.

Полученные расчётные данные показали, что оптимальная конструкция антитела должна учитывать баланс между жёсткостью шарнирного участка и способностью эффективно перекрестно связывать антигены и рецепторы, обеспечивая максимальную активацию иммунной системы. Наиболее эффективные антитела обладают умеренным уровнем аффинности, позволяющим легко отрываться от одной цели и быстро присоединяться к следующей, формируя необходимые сигналы для уничтожения опухолей.

Кроме того, учёные обнаружили, что модификация Fc-домена антитела способна существенно усилить воздействие на иммунные клетки, повысив эффективность борьбы с раковыми заболеваниями. Полученная модель позволила точно спрогнозировать реакцию иммунной системы на разные варианты антител, подтвердив её точность.

Новый шаг в интеграции ИИ и биотеха.

Коктейль из трех мРНК, вводимый в печень дважды в неделю, смог омолодить ослабленную иммунную систему старых мышей и повысить эффективность вакцинации и лечения рака. Терапия, по сути, обращает вспять процесс старения Т-клеток, а печень выступает “фабрикой” по восстановлению их функциональности.

Работу выполнила группа американских исследователей из Массачусетского технологического института (MIT) во главе с профессором Фэн Чжангом.

Исследователи сосредоточились на трёх важнейших сигналах, стимулирующих развитие и созревание Т-клеток и поддержание общего состояния иммунной системы: белке DLL1, факторе роста FLT3L и цитокине IL-7.

Для выработки этих белков в тканях печени исследователи использовали коктейль из мРНК, упакованных в специальные липидные частицы (липосомы), которые позволяли обеспечивать контролируемое производство необходимых белков внутри органа. Исследование показало, что такая стратегия действительно эффективна: она стимулирует образование новых лимфоидных клеток-предшественников, увеличивает число зрелых Т-клеток и восстанавливает популяцию дендритных клеток, играющих важную роль в инициации иммунного ответа.

Одним из главных результатов стало обнаружение, что подобная терапия улучшает качество вакцинации у старых животных, повышает выработку специфических антител и усиливает защитные реакции организма против опухолей. Но, к сожалению, положительные изменения сохраняются лишь временно, не вызывая нежелательных последствий, таких как аутоиммунные заболевания или воспаление.

Что касается ГЭБ, то можно лечить нейродегенерацию, не пробивая его, а наоборот, усиливая. Группа американских исследователей из университета Массачусетса применили препарат, который блокирует фермент 15-PGDH, которого особенно много в воспаленном ГЭБ. В мышиных моделях БА и ЧМТ это затормозило нейродегенерацию в мозге и сохранило их когнитивные функции на уровне здоровых контролей.

«Примечательно, что препарат не изменил количество амилоида в мозге. Это важно, поскольку самые последние одобренные препараты от болезни Альцгеймера сосредоточены только на удалении амилоида и, к сожалению, не очень хорошо работают и имеют рискованные побочные эффекты. Таким образом, ингибирование 15-PGDH предлагает совершенно новый подход к лечению болезни Альцгеймера»

Интересное исследование, в т.ч. для прикладного биомеда

...про какбэ парадоксальный (но эволюционно вполне понятный) эффект: сверх-устойчивость к антибиотикам может СНИЗИТЬ конкурентное преимущество штамма:
▪️априори предполагается, что антибиотики создают постоянное давление, под которое бактерии постепенно "подкручивают" свою защиту, и какбэ неизбежно победят самые резистентные штаммы - ведь антибиотики убивают чувствительных,
▪️но обсуждаемая работа ⬅️ показывает, что реальность сложнее; если устойчивые бактерии не просто выживают, а быстро разрушают антибиотик - таков один из механизмов защиты! - то они делают среду безопасной и для чувствительных соседей; сверхустойчивые штаммы уничтожают и фактор отбора и собственное преимущество,
▪️отбор вообще ловит не максимальную устойчивость - а достаточную; успешная бактерия переживает угрозу, но не слишком быстро выключает её для всех остальных.

Классный пример эволюции: выживает не самый сильный - а тот, кто лучше вписывается в динамику системы 😎

Лечение ожирения развивается стремительно!

Вчера Lilly опубликовала данные по пероральному агонисту GLP-1, орфоглипрону, и показала, что пациенты, которые перешли с семаглутида и тирзепатида на таблетки, почти не набирают вес. Нежелательных явлений тоже немного, чуть ли не меньше, чем в плацебо.

Совсем ранние, но очень многообещающие результаты опубликовала компания Wave со своей РНК-терапией (о которой мы уже писали). У нового препарата (это ингибитор РНК ингибина — редкие случаи нокаута этого гена у людей сопровождаются отсутствие висцерального жира) многообещающий профиль:
— потенциал введения один или два раза в год
— отсутствие снижения мышечной массы
— меньше нежелательных явлений.

На публикации результатов акции компании (NASDAQ: WVE) выросли в два раза.

Помимо Wave, несколько других компаний разрабатывают РНК-терапии ожирения (включая Lilly).

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в эту замечательную область!

☝️Несмотря на отдельные неудачи, ADC – это в целом довольно перспективная технология, за которой будущее. Преимущество антител – их высокая специфичность к конкретному антигену – является в случае онкологии их недостатком: раковые клетки быстро мутируют, и антитела могут оказаться бессильны. Тут то и помогает усиление антитела каким-нибудь дополнительным соединением, например, источником ионизирующего излучения или каким-либо токсином. Антитело уничтожает сразу несколько соседних раковых клеток, в т.ч. тех, которые лишены нужных антигенов.

Нашли иголку в стоге сена

Нашей лаборатории (точнее, ее немецкой реинкарнации) уже три года, и вот опубликован первый большой результат. Мои коллеги Джеймс Стейси и Доминик Хребик обнаружили новую важную штуку в вирусе ВИЧ. Чтобы ее объяснить, нужно небольшое вступление.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — очень хреновый вирус. Он может поражать клетки иммунной системы, тем самым угнетая иммунитет. От этого развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД) — в таком случае организм больше не может защищаться от инфекций и опухолей.

Вирус формируется таким образом: все запчасти вируса синтезируются внутри зараженной клетки, и собираются в вирус прямо на мембране этой клетки. Один из белков ВИЧ — полипротеин Gag — накапливается на внутренней поверхности клетки, образуя своеобразный карман, в который собираются все компоненты вируса.

Вирус, который только отделился от исходной клетки, не заразен. Чтобы запустится процесс созревания вируса, специальный фермент должен разрезать вышеупомянутый Gag на несколько частей: на 4 белка и 2 маленьких пептида. Белки включают в себя матрицу, капсид, нуклеокапсид и p6; два пептида: spacer peptide 1 (SP1) и spacer peptide 2 (SP2).

Например, тесты на ВИЧ последнего поколения часто тестируют на капсид (в таком случае в вашей справке будет написано что-то типа “антитела и антиген p24”).

Теперь к открытию. Матрица и капсид формируют две белковые оболочки в виде кристаллической решетки внутри вируса. Было известно, что во время созревания вируса внешняя оболочка (матрица) меняет форму кристаллической решетки.

Джеймс и Доминик хотели разобраться, как именно это происходит. Для этого им надо было узнать структуру двух состояний матрицы (до и после созревания) внутри полностью собранного вируса.

Обычно структуру белков можно узнать с помощью крио-электронной микроскопии. Очищенный белок в растворе быстро замораживают и делают фотографии двухмерных теней молекул белка. Из этих теней дальше составляют трехмерную структуру.

Проблема в том, что внутри вируса помимо интересующего нас белка есть полно других белков и прочих молекул. Поэтому на двухмерных фотографиях остается сложная тень от большого количества объектов. Представьте фотографию, на которой наложившиеся друг на друга силуэты от объектов в тумане. Задача — из такой сложной тени отделить силуэты интересующего объекта и далее из этих силуэтов составить трехмерную структуру этого объекта.

Джеймс и Доминик придумали, как как это сделать. Они представили, что компоненты тени от других белков – это шум, и использовали геометрию вируса и физические свойства микроскопа, чтобы отделить силуэты матрицы вируса от остальных компонентов.

Получив трехмерную структуру, они увидели, что в зрелом вирусе матрица связана с пептидом SP2. Раньше было непонятно, куда девается этот пептид во время созревания вируса, так как его просто было невозможно разглядеть — его размер всего 16 аминокислот, что в 20 раз меньше объектов, теоретически видимых для крио-электронного микроскопа. Усилить сигнал этого пептида удалось как раз за счет вышеупомянутого трюка с шумом.

Далее, сделав биохимические тесты, они показали, что матрица вируса действительно переключается в зрелую форму только когда к ней присоединяется SP2.

Затем они показали, что вирусы, в которых SP2 заблокирован, связываются с клетками очень медленно — со скоростью незрелых вирусов.

Таким образом, благодаря этому исследованию:

Во-первых, теперь мы знаем, что SP2 запускает созревание матрицы в ВИЧ. А, показав структуру этого взаимодействия, мы узнали новую потенциальную мишень для лекарств от ВИЧ (работа уже в процессе).

Во-вторых, теперь у нас есть улучшенный метод, который позволяет разрешать структуру белков в сложном окружении. Это сильно расширяет возможности исследований в структурной биологии.

Для наглядности можете посмотреть красивое видео, которое сделала Марго Ригги, графический дизайнер в нашем институте: тут или в первом комментарии (почему-то оно не прикрепляется к посту). Результаты в свежем выпуске Nature (тык).

Всем добра,
Тг

#науказбс