А между тем, вся эта мультимодальная история куда лучше бы зашла не в формате AIDD, и не на рынок онкологии. На мой взгляд, самый недооцененный слон в комнате для применения супер-пупер мультимодал-мультиомиксов — это, конечно, Альцгеймер (далее AD). Там, где десятки игроков с традиционными фреймворками пробовали себя тридцать лет и сломались все до единого. И как будто бы всякие там модельки могли бы что-то интересное выцепить из этого хаоса, ну или хотя бы дать нам новый угол, чтобы посмотреть на патологию AD. Но не искать новое AI-оптимизированное антиамилоидное или антитау антитело — такого и так много, а именно до посинения десятилетиями сжигать деньги инвесторов на поиск сокровищ в омиксах для последующей лабораторной валидации. Но это очень дорого, непонятно, и главное — долго. Мышиные модели не помогут, потому что это модели не настоящего Альцгеймера (за исключением мб APOE-ассоциированной ранней формы), а амилоидопатии или таупатии. Так что единственный вариант — собирать невероятно дорогой человеческий материал в очень долгом трайле, и искать, может ли вообще моделька предсказать тау-агрегаты до их появления на слайдах, как она это делает, и так далее. То есть делать ту работу, которой обычно занимаются в традиционной академии, и на которую венчур денег дает достаточно редко.
Задние ряды спросят, почему же не оставить эту работу академии и с госфинансированием, только накидать туда генеративных моделек (как сейчас уже делается, и массово)? Мы ответим: во-первых, удачи найти подвижников, которые согласятся нищевать на госфинансировании, имея офферы в коммерческий AIDD или даже в обычную коммерческую ML-разработку. Во-вторых, фреймворк академии с госфинансированием для такой непонятной штуки как Альцгеймер — отличный, зарекомендовавший себя способ марафонов по написанию заявок на гранты, отчетов по грантам и публикаций, а не того, чтобы найти молекулу и дотащить ее до рынка. Безотносительно какого угодно AI, завлабы лабораторий, занимающихся, например, бета-амилоидом, куда более заинтересованы в том, чтобы хорошо опубликоваться по бета-амилоиду, чем в том, чтобы через 10 лет вылечить Альцгеймер. А спин-ауты столкнутся с всеми теми же проблемами, которые актуальны и для "обычных" стартапов.
Ну и в-третьих, академический фреймворк "новые агентные модели для поиска причин Альцгеймера" почти точно гарантирует, что в основном эти модели будут использоваться для генерации изображений электрофореграмм бета-амилоида.

Так что как будто надо совместить индустриальную заинтересованность в результате, индустриальную готовность платить очень высокие зарплаты и абсурдно высокие деньги за получение человеческих данных с совсем не венчурной нацеленностью на многодесятилетнее сжигание кэша. И вот тогда, наверное, AI и правда получит поле, где сможет сдвинуть парадигму, и изменить биомедицину для десятков миллионов. Ну или не сможет. Но ведь как-то рано или поздно кто-то должен найти причину AD?

А вот так примерно вспоминаешь, как работал на нём четыре года назад.

Вынесено из комментариев:

->Всё таки подавляющее большинство математических теорем – глубоко обскурные и ждут своего часа чтобы их кто-то где-то применил. А то и не ждут. Большая часть геометрии всяких высших измерений нахрен была никому не нужна, пока не появилась биоинформатика и всякая биг дата. Быстрое преобразование Фурье было абсолютно бесполезно, пока политики не потребовали от математиков детектировать атомные взрывы. Примерно 98% математических теорий – это абсолютно бесполезные игры. Оставшиеся два процента дали нам всю цивилизацию. Если однажды обыватели узнают, что математики придумывают свои упоротые штуки просто потому, что им реально весело, они очень сильно удивятся.

-> Не зря факультет ВМК находится около цирка.

-> Близость ВМК к цирку сильно переоценена.
Есть ещё и эконом)

Поразительно, каких удивительных результатов можно достичь, просто помыв прибор от пыли и соли.

Вынесено из личных наблюдений:

-> Сегодня весь вечер в автобусе слушал оживлённый разговор трёх девушек, которые вышли со мной из Кампуса Сколтеха. Они оживлённо обсуждали энергию Ци и её проявление в людях в зависимости от года рождения. От этого они перешли к оживлённой дискуссии на тему проявления энергий Ян-Инь у людей, рождённых в год Крыса или год Быка. Интересно, где они работают, думал я, в центре ИИ, в Российском квантовом центре или в центре молекулярной и клеточной биологии у Гельфанда... Другое неожиданное для меня открытие после перехода в коммерческую НАУКОЁМКУЮ, чёрт возьми, компанию – популярность астрологии. Вплоть до того, что знак зодиака сотрудника указан в списке данных у начальницы отдела. ... Пока писал, понял, что вообще ни от кого столько не слышал про выход из тела, астрал и прочую Шамбалу, как от научно-технической интеллигенции. Сюда же можно отнести поиски НЛО, ловлю снежного человека академиком Поршневым, гомеопатию и прочую ерунду, а про астрологию уже серьёзные люди пишут статьи на Habr. Интересно, это баг или фича?

Вынесено из комментариев:

-> В 1985 году американская исследовательница Маргот Адлер писала исследование о магических практиках в США, она обнаружила, что большая часть её респондентов работала в технических сферах, преимущественно – в компьютерной индустрии. А исследовании 1989 года антрополог Т.М.Лурман, изучавший магические практики в Англии, столкнулся с тем, что большая часть её респондентов работала в области компьютерной техники. Сами её респонденты давали множество самых разных объяснений этой ситуации — от веры в то, что "компьютеры – это замаскированные духи", до того, что компьютерная индустрия просто даёт рабочие места людям, чей склад мышления мешает им работать в других сферах.

Другое объяснение этого феномена (соединение компьютерной культуры и оккультной ерунды) связано с субкультурой фэндомов любителей фантастики и фэнтези. И хотя не все айтишники разделяют подобного рода увлечения, аллюзии на фэнтези стали частью хакерской культуры.

Что это? Люди, привыкшие работать с кодами, начинают искать код, с помощью которого можно переписать реальность?
Или математический склад ума при отсутствии критического прдхода даёт некоторые побочные эффект: человек замечает связи там, где их нет?

-> Первыми это, кстати, почувствовали А. и Б. Стругацкие. Книга «Понедельник начинается в Субботу» была написана в самом начале компьютерной эры, когда сама профессия программиста только что появилась и была ещё экзотикой. В повести происходит столкновение зарождающегося быта программеров с уходящей в прошлое окаменевшей болтовней сталинских функционеров от науки. Но это ерунда к делу не относится. Стругацкие смотрят далеко вперёд и показывают контуры будущего мира программистов и самого программистского быта. Который базируется на ФЭНТЕЗИ. То есть Стругацкие в 1962 году написали про квесты и РПГ 90-х и 00-х. Когда никто представить не мог, что взрослые образованные люди будут сидеть за компами и половину времени заниматься компилированием программ, а половину бегать в обличье вампиров и магов по сказочному лесу. БУКВАЛЬНО. При этом всем обитателям 60-х повесть понравилось, но никто тогда до конца не понял, о чём книга. И НЕ МОГ понять. Т.е. братья жили в ситуации культурного разрыва, обогнав общество на 30-40 лет. Не российское, а вообще — земного шара.

Комментарий одного из подписчиков (специалиста в области философии);

-> Последовательный позитивизм, от Огюста Конта до Рудольфа Карнапа, это сплошной методологический мрак, которому не ясны собственные основания.

Всë сводить на эмпирические факты, отрицая, что всякая интерпретация факта, а значит и сам факт, теоретически нагружена — это ужас, который в итоге и обрушил неопозитивистский, точнее – логического позитивизма, проект науки (создание единого языка науки по типу языка физики).

Плюс ещë всяческие редукции к генам, железам, брюху, нейрокоррелятам и так далее, игнорирующие или недостаточно акцентирующие социальную и духовную сущность человека.

Японцы нашли способ сильно снизить хреновый холестерин и триглицериды. Это, если что, то, из-за чего вы с вероятностью около трети рискуете умереть.

Изучали на клетках мышей и на людях, может ли черный тмин (чернушка посевная) помочь в борьбе с ожирением и высоким холестерином. И как конкретно.

— Взяли специальные клетки-предшественники жира (преадипоциты 3T3-L1). Это препрод-жировые клетки, которые превращаются в боевые, накапливающие жир.
— Проверили, не ядовит ли экстракт тмина для этих клеток. Не ядовит.
— Создали условия, чтобы клетки начали превращаться в жировые. Часть клеток обрабатывали экстрактом тмина, а часть — нет. Через 8 дней окрасили жир.
— Клетки, обработанные экстрактом тмина, накопили значительно меньше жира. На фотографиях они были гораздо бледнее, чем клетки из контрольной группы. При максимальной дозе экстракта накопление жира снизилось на 40%.

Чтобы понять, почему клетки накапливают меньше жира, ученые посмотрели на активность генов, которые командуют процессом создания жира. Это главные переключатели адипогенеза: PPARγ, C/EBPα и C/EBPβ. Экстракт тмина существенно подавил активность всех этих генов. Это значит, что он на самом раннем этапе блокировал команду запасать жир.

С людьми:
— 42 в меру упитанных с погранично высоким или высоким уровнем холестерина, которые не принимали лекарств.
— 22 человека принимали 5 грамм порошка семян чёрного тмина каждый день 8 недель, 20 человек не принимали.
— Кто жрал тмин — снизился общий холестерин, плохой холестерин ЛПНП и триглицериды. Повысился ЛПВП — хороший холестерин. Все изменения статистически значимы.
— У тминной группы аппетит не ухудшился. Почки и печень работали нормально.

Снизить плохой холестерин и триглицериды за 2 месяца на 9,5% и 9,4% и поднять хороший на 5,4% — это очень дофига.

Важно, что плацебо-группы не было, то есть все знали, что едят тмин или не едят.

Основная работа велась в университете Осаки в Японии на кафедре питания, пациентов дал мединститут Бангладеш (страна она, если что), а вот тмин, по ходу, поставлял Ветеринарный университет Читтагонга оттуда же.

На всякий напоминаем, если вы вдруг планируете жрать — рано! — надо ждать нормальной клиники. По возможности, не от ветеринарного университета.

@clayrat подсказывает, что в 2016 была такая же работа, только другая.

--
Вступайте в ряды Фурье! | Самые интересные посты
— Сколько стоит большая порция картошки Фибоначчи?
— Цена маленькой порции + цена средней.

Скорее всего механизм действия -
через модуляцию микро-РНК

И судя по описываемому эффекту, речь может идти о механизме контекст-зависимой модуляции
(по ссылке не конкретный механизм, а пример подобного по смыслу) - когда эффект запускается патологическим состоянием клетки, то есть избирательно

А значит, у такого подхода может быть потенциально хороший профиль безопасности

Исследования механизма действия чёрного тмина - это интересное направление для создания нового лекарственного препарата для "снижения плохого холестерина"

Девиз каждой второй лабы.

На самом делн перспективных модальностей на порядок больше. Во-первых, расширение существующих стратегий (ADC, радиофарма, пагэлирование, липидировании, гликоинженерия, фузии, в т.ч. биспецифики и фьюжн) и внедрение новых (неканонические аминокислоты, сшивка с другими полимерами (очень интересны плюроники). Во-вторых, сшивка с нуклеиновыми кислотами: аптамерами, например, для нацеливания малых белков, которых нельзя сшивать с антителами, чтобы не порушить ко всем чертям фармакокинетику, или генЛП (и создание таким образом препаратов двойного действия). В-третьих, создание на основе белков новых средств доставки: псевдовирусные частицы из белков вирусных капсидов, модифицированные белками экзосомы, гезикулы, ДНК оригами и т.п..

☝️Впрочем, мне резонно возразили, что ADC, генная и клеточная терапия уже есть на рынке и будут расти, а перечисленные мною новые модальности к 2030 году ещё не успеют занять сколько-нибудь значимую нишу. Короче, не надо путать научный потенциал той или иной технологии и коммерческий.

Вот так и живём.

О проблеме старения. Подкину что-ли:

Проблема в том, что у нас много данных о старении, и это создает иллюзию, что у нас достаточно данных для создания лекарства. Мы говорим: «Смотрите, это меняется с возрастом — давайте это исправим, и старение замедлится».
Но правда в том, что в организме всё меняется с возрастом, таких вещей миллион, и мы понятия не имеем, как они связаны друг с другом.

У нас нет четкой причинно-следственной карты старения.
Мы не можем сказать, каковы первопричины старения — или даже существуют ли такие первопричины.

О каком «лекарстве от старения» мы можем говорить, если у нас нет даже ответа на вопрос: «Что такое старение?»

Нам не хватает эволюционного понимания старения.
В геронтологических кругах доминирует абсурдная идея, что старение просто в «тени естественного отбора».
Серьезно? Эволюция замечает мельчайшие детали в живой системе, но почему-то игнорирует слона в комнате?

Когда «эволюции это нужно», она мгновенно увеличивает продолжительность жизни.
Почему у близкородственных видов такая драматическая разница в продолжительности жизни?

Когда мы говорим о старении, даже непонятно, о чём мы говорим.
Это накопление ошибок?
А как насчет факторов, определяющих скорость накопления ошибок?
Старение — это единый процесс или несколько?
Существуют ли переключатели старения?
Какие узлы в сети оказывают влияние на животных и на человека?
Как связаны клеточное старение и старение организма?
И насколько вообще значима эта связь?

Как взаимодействуют энергетический метаболизм → эпигенетика → воспаление → внеклеточный матрикс → иммунитет → стволовые клетки → нейроэндокринные цепи в рамках одной системы? Или сама эта постановка вопроса ведет нас в неверном направлении?

Что нам нужно знать о происхождении жизни и феномене сознания, чтобы контролировать старение?

Можем ли мы рассматривать эволюцию жизни как эволюцию интеллектуальных систем, а старение — как потерю целей?

Что мы знаем о скрытых возможностях организма?

Мы уделяем незначительное внимание замещению как методу продления жизни.
Какое минимальное количество тканей и органов необходимо заменить, чтобы замедлить старение?
Какое максимальное количество замен может выдержать организм млекопитающего, не теряя жизнеспособности?

Даже если рассматривать старение с точки зрения Холмарков, как вообще можно сравнивать стратегии выбора комбинаций?
У нас даже нет ретроспективного анализа того, как выбирались методы подбора комбинаций.
Отсутствует какое-либо методологическое обсуждение.
Люди предлагают тестировать по сути случайные комбинации, основанные на произвольно выбранных фактах.

Где вообще список фактов, которые нельзя игнорировать при разработке антивозрастных терапий?

Это лишь часть проблемы.
Геронаука не готова к созданию антивозрастного препарата, и она не готова понять, где она находится сейчас.

Фундаментальные исследования старения сокращаются — так и не начавшись по-настоящему — в то время как деньги направляются людям, которые обещают создать антивозрастной препарат через пять лет.

Платформа Xelari для подбора аптамеров

На Биомолекуле вышел обзор по аптамерам и новой платформе Xelari, которая позволяет их подбирать быстрее и эффективнее

В статье разбирается, почему высокий потенциал аптамеров долгое время не был реализован из-за недостаточно эффективного метода поиска SELEX, и как современные биоинформатические подходы дают этим молекулам второй шанс


Чем интересны аптамеры?

Это короткие цепочки нуклеиновых кислот (ДНК или РНК), которые могут специфично связываться с мишенями (белками, вирусами, токсинами) подобно антителам


Преимущества аптамеров для биотехнологий и медицины:

· Универсальность: теоретически их можно подобрать к почти любой мишени

· Производство, низкая себестоимость и быстрое масштабирование: синтезируются химически, не требуют животных или клеточных линий

· Свойства: меньше размером, стабильнее, их легче модифицировать для повышения устойчивости в организме или присоединения лекарств

· Применение: их используют и изучают как основу для терапевтических препаратов (например, одобренный для лечения пегаптаниб), инструментов диагностики (сенсоры, тест-системы) и для направленной доставки лекарств


Решение от Xelari

Команда Xelari предлагает отказаться от SELEX в пользу компьютерного проектирования (in silico)

Результат за 72 часа,
вместо месяцев экспериментов с SELEX

Для бактерии Treponema pallidum (возбудитель сифилиса) — платформа за трое суток разработала три специфичных аптамера, которые затем подтвердили свою работу в лаборатории

Если это работает как заявлено,
тогда наконец может произойти
широкое внедрение аптамеров

Такого прорыва ждут давно

А на Биомолекуле по Аптамерам есть ещё обалденный комикс


#атамеры #инновации #xelari #биотехсинтег

Конечно, расчёты in silico могут значительно упростить подбор  аптамеров для тех или иных мишеней, но главные проблемы остаются нерешёнными. Попыток создать аптамеры для клинического применения было много, но все они провалились. Иммуногенность у ДНК высокая — любая свободная ДНК в организме — это признак вторжения патогенов.  Токсичность у ДНК может быть, особенно генная, хотя пока никому не удалось достоверно доставить голую ДНК в ядро. Действие нуклеаз тоже никто не отменял. Т.ч. перспективы применения аптамеров всё равно довольно туманны. Хотя технология сама по себе достаточно интересная и обладает тем преимуществом, что может быть легко интегрирована с другими структурами на основе нуклеиновых кислот (теми же ДНК оригами, например, пептиднуклеиновыми кислотами, АСО, миРНК и др.).