☝️Что-то подобное относительно недавно пытались провернуть физики, обучая ИИ искать связи между физическими величинами и на их основании выводить физические законы. И добились того, что ИИ самостоятельно смог вывести основные законы механики Ньютона. Ещё до появления статьи в PNAS многих биохимиков заинтересовало применение описанного подхода для биохимических исследований. Однако проблема таких экспериментов состоит в том, что программа демонстрирует успех лишь в задачах с заранее известными решениями. Однако при решении реальных научных задач, мы часто имеем дело с неверным исходным описанием проблемы, и "решения" может не существовать в принципе.

Оземпик - идеальное решение для современного мира. Простое, быстрое, почти ничего не требующее. Достаточно просто принимать таблетки, расслабиться и получать удовольствие: вес уходит сам по себе. Красота!
Или нет?

Классическим исследованием результатов применения препарата считается "Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide" 2022 года. Да, принимавшая активное вещество группа похудела за 16 месяцев на 17%. Вот только позже вес активно набирался обратно. В среднем, набирали 2/3 от сброшенного всего за год после завершения лечения

Последующие исследования и метаанализ подтвердили выводы и уточнили пару ключевых моментов.
15-20% в итоге за год после прекращения лечения набирали даже больше, чем сбрасывали. Люди не только не попытались возможностью, а ещё и стали больше себе позволять.

Вторая группа более любопытна: 15-20% смогли удержаться и набрать обратно не более 10% от потерянного веса. И исследования говорят, что для этих людей было мало просто смены пищевых привычек и повышение спортивной активности. Факторами успеха стали следующие меры:
🍀серьёзная работа с психологом и получение психотерапевтической помощи - чемпионы проводили серьёзную работу над своими ментальными ловушками и ошибками, которые приводили их к перееданию
🍀снижение уровня стресса и переход в более спокойные условия жизни и работы
🍀стабилизация режима отдыха, восстановления и сна
🍀не просто рост активности, а с увеличением объёма силовых тренировок (бег тут почти не помогал)
🍀не просто уменьшение объёмов питания, а серьёзное повышение нормы потребления белка (если что, современные нормы - даже не 0,8, а 1,5-2 грамма на килограмм веса).

Получается, что простые решения, которые позволяют в моменте устранить для людей и бизнеса головную боль, вполне себе могут быть продуктивны и полезны. Но только в том случае, если за ними идёт серьёзная психологическая проработка, а так же - перевод работы всей системы на более здоровый и адекватный лад.

#зоопарк_одобряет

А вот это по-настоящему круто: у наших химиков (если точнее, то ИОХ #РАН, Москва) вновь вышла работа в одном из самых статусных и элитных журналов в этой области - Journal of American Chemical Society, он же JACS. Сделали они ее вместе с коллегами из США - ну как из США, Игорь Алабугин, как нетрудно догадаться, наш соплеменник, но, что очень важно, ни на минутку не рвавший связи с российской наукой.

Суть дела: анион-радикалы (это, как нетрудно догадаться, такие частицы, где есть и неспаренный электрон, и отрицательный заряд) реагируют с донорами протонов - это известно отлично. Куда хуже известно их взаимодействие с гидридами (грубо говоря, вещества, где есть связь элемент-водород и последний кагбэ несет на себе тоже отрицательный заряд).

Так вот, поразбиравшись с такими реакциями (анион-радикалы с B-H и Si-H-гидридами), ученые нашли, как они это сами сформулировали, новый класс химических реакций: кетильные анион-радикалы взаимодействуют с гидридами, давая связи C–B/C–Si и O–H (работая одновременно как основание Льюиса и акцептор атома водорода). И вот образующиеся частицы уже оказываются ОЧЕНЬ сильными восстановителями - ну примерно как щелочные металлы. В итоге получается как бы цепь переноса электрона - продукт восстанавливает исходный субстрат, запуская самоподдерживающийся цикл, то бишь катализ, причем очень и очень эффективный и, как утверждается в работе, очень легко масштабируемый.

Короче, если без вышеизложенных подробностей, это ОЧЕНЬ круто. Вангуем очень и очень много цитирований уже в течение полугода, под такой результат можно смело открывать лабораторию (нет, это не преувеличение)

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c17610

Никогда не знаешь, кого из них снова встретишь на своём пути.

#зоопарк_одобряет

Инженерия бактериофагов: обнаружен "скрытый регулятор" в хвостовых белках, влияющий на эффективность вирусов

При создании синтетических бактериофагов учёные из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО #РАН (Новосибирск) обнаружили неожиданную роль N-концевого домена в белках так называемых хвостовых шипов, которые распознают капсульные полисахариды на поверхности бактерий и энзиматически деградируют их, что необходимо вирусу, чтобы заразить бактериальную клетку. Однако с рецептором связывается С-концевая часть белка, N-концевые домены, как считалось ранее, выполняют лишь структурную «якорную» функцию.

При исследовании результатов искусственной "пересадки" хвостовых примере между фагами клебсиеллы KP192/KP195 выяснилось, что N-концевой домен белка TspA (хвостовой шип А) существенно влияет на связывание с рецепторами и гидролитическую активность С-концевой энзиматической части этого белка и даже на его ферментативную активность.

На практике это значит, что при конструировании фагов с изменённой специфичностью к хозяевам необходимо тщательно подбирать N-концевой домен или, возможно, точку перехода между Т-концевым доменом фага-реципиента и остальной частью шипа от фага-донора. От этого зависит не только узнавание рецепторов, но и общая жизнеспособность фага. Работа открывает выявила ранее неизвестные "подводные камни" для создания более эффективных фаговых терапевтических агентов. Но тот, кто предупрежден, тот вооружен, поэтому учет полученных результатов несомненно будет способствовать успеху подобной биоконструкторской работы.

Статья вышла в International Journal of Molecular Sciences (IF = 4.9)

https://www.mdpi.com/1422-0067/26/23/11297

В первые за год выбрался из Москвы.

#обозревая_происходящее

Помните, мы писали про яндексовский проект "Школа анализа данных"? В общем, новый поток благополучно стартовал - это трек для ученых, на котором начали обучать внедрению нейросетей в проекты, совершенно бесплатный (при условии успешной сдачи вступительных экзаменов, конечно).

Идея простая: ученые тащат свои реальные (не учебные) научные рабочие кейсы, где нужен ИИ - им показывают, как использовать ИИ для своих задач. Зачем - тоже понятно: ИИ в науке уже применяется массово и практически везде, трудно даже сказать, где больше всего (физика? Молбиол?), поэтому уметь работать с этим инструментом на продвинутом уровне - это очень хорошая прокачка.

Короче, народу пришло довольно много, причем с очень хорошим географическим охватом (аж 37 регионов). Лидируют среди участников физики - больше четверти потока, а вообще учится там 50 человек.

В общем, нам такие проекты определенно нравятся. Экспертиза ШАД (а там работают очень крутые ребята) - это очень весомый плюс.

Уиии! Тут самые пугающие хорошие новости, которые мы слышали за год!

Пока вы тут сидите, там уже выпустили первые вирусы, сконструированные нейросетями.

Вот работа про то, как учёные первый раз смогли собрать жизнеспособные вирусы с заданной архитектурой. Использовали не ChatGPT, конечно, а две специализированные модели, но напоминаем, что генетика, музыка и изображения — это тоже языки, и там прорывы пошли вместе с развитием языковых моделей, по сути, адаптацией LLM.

302 собранных вируса дали 16 жизнеспособных (насколько вообще это слово уместно для вируса) вариантов, из них 2 вируса — эффективнее природных аналогов в решении поставленной задачи. Решение поставленной задачи — это оставить человека без микрофлоры желудка (на самом деле убивать E. Coli, резистентные к бактериофагам). За основу взяли архитектуру ΦХ174 с одноцепочечной ДНК размером 5 килобаз. Один из его научных детей, Evo-Φ2147, настолько далёк от исходника, что это теперь новый биологический вид на нашей планете.

Пока это организмы объёмом 1,2+ килобайта (5-5,4 килобаз), но всё равно очень круто. Если что, в геноме важно не только как записан код, но и взаимное геометрическое расположение участков, регуляторные блоки между ними и т.п.

До этого глубины проектирования хватало на маленькие системы вроде белка, но не на целый рабочий вирус.

Никто не мог спроектировать целый работающий геном.

То есть тут взяли святой Грааль синтетической биологии.

Что сделали:
— Взяли модель, наученную на геномах
— Зафайнтюнили 15 тысячами геномов вирусов Microviridae, но исключили из обучающих данных все вирусы, которые заражают эукариот (животных, растения, людей). Потому что страшно же!
— Дали промпт в виде первых букв генома родительского ΦX174
— В ответ модель генерировала тысячи полных геномов длиной около 5400 токенов, которые были похожи на ΦX174.
— Отсеивали геномы неправильной длины, с аномальным составом ДНК и т.д.
— Пропускали только те геномы, у которых целевой белок заражения E. Coli был похож на оригинал минимум на 60%.
— Отбирали геномы, которые были достаточно далеки от уже известных природных вирусов, чтобы это было действительно что-то новое.

302 самых удачных дизайна ушли в синтез. В смысле, их прям собрали в пробирке. Ввели эту синтетическую ДНК в живые бактерии E. coli. Если геном был рабочим, он захватывал клетку, заставлял её производить новые вирусные частицы, после чего клетка погибала. Ученые могли это увидеть по тому, как культура бактерий переставала расти.

2 оказались лучше оригинала. 1 оказался принципиально новым дизайном. Например, в одном из участков модель заменила ключевой белок "J" (отвечает за упаковку ДНК в капсид) на белок от очень далекого вируса-родственника (G4). Раньше считалось, что такая замена невозможна и делает вирус нежизнеспособным. Но тут код вкрячили, и получилось.

Затем учёные вывели три штамма E. coli, устойчивых к природному фагу ΦX174. А новые синтетические вирусы пришли и поубивали и этих.

Так что добро пожаловать в начало новой эпохи. Теперь можно учиться вайб-кодить организмы. И у нас наконец-то появляется замена антибиотикам в войне против супербактерий. Возможно, ещё и ядерному оружию в деле уничтожения цивилизации, но это как пойдёт.

--
Вступайте в ряды Фурье!
— А как думаешь, в этом лесу есть что-нибудь съедобное?
— Да, мы.

Одно из главных открытий современной микробиологии 🤓

...кстати, с интереснейшими терапевтическими перспективами!

Но обо всём по порядку - для начала, о сути работы:
🔹 учёные открыли целый "скрытый микромир" - ДНК-вирусы, заражающие одноклеточных эукариот; так называемые мирусвирусы оказались повсеместно распространены во всяких водных и грунтовых экосистемах,
🔹 первая "фишка" этих вирусов - очень (т.е. прямо оооочень) большие геномы но и почти полное отсутствие собственных генов репликации и транскрипции, включая ДНК-полимеразу; потому они вынуждены размножаться в ядре хозяина, целиком опираясь на его ферменты,
🔹 второй важнейший инсайт - у мирусвирусов открыт новый тип мобильных генетических элементов; ок, мобильность у них ограничена геномом самого вируса и названы они "spliceosomal homing introns" (shintrons); но главное, что на самом деле это не-совсем-интроны - таковыми, принято называть не-кодирующие участки генома - а внутри этих элементов сидит ген белка-эндонуклеазы, молекулярного "резака", что позволяет shintron'ам копировать самих себя в новые регионы ДНК вируса.
...обсуждаемая публикация доступна в Nature Microbiology ⬅️

Среди авторов - Евгений Кунин, великий и ужасный, вероятно самый цитируемый в мире русскоязычный учёный, выдающийся специалист по эволюционной биологии. Всем, кому интересна современная Наука, я настоятельно рекомендую послушать его разнообразные интервью - соотв. ссылки я публиковал в Канале ➡️ там и сям ⬅️

Теперь о том, почему мирусвирусы видятся потенциальными кандидатами на создание новых классов биомедицинских векторов = доставщиков генетического материала с терапевтическими свойствами:
🔸 у них очень большая "грузоподъёмность" генома, в десятки раз больше чем у аденовирусов, столь популярных в передовых терапиях - но и в небольшой размер генома которых "упёрлась" биомедицина,
🔸 к этому добавляется сплайсируемая - а значит, в перспективе регулируемая - сборка генов, заключённых в мирусвирусы,
🔸 а напоследок - если получится - и вовсе пере-нацеливание вирусных эндонуклеаз на геном хозяина, что позволяет "запрограммировать" конкретику модификаций ДНК человеческих клеток.
...по аналогии: CRISPR (про который не слышал теперь только самый ленивый) был открыт в прокариотах - и лишь после нескольких лет исследований, проб и ошибок превратился в инструмент (ныне главный!) модификации генома людей; так что я верю, что мирусвирусы способны превратиться в эффективные терапевтические кассеты; это сугубое ИМХО - если ошибусь, прошу никого не винить в смерти соотв. гипотезы 😎

Вакцина от старения SenoVax. Что это и станем ли мы все вечно молодыми?

ImmortaBio выпустила пресс-релиз в тандеме с научной публикацией. Их вакцина - это натренированные против молекул старости дендритные клетки, но разрабатывают их не только как сенолитическую вакцину (против старения), но и как противоопухолевую терапию. Разбираемся.

1️⃣ Берем фибробласты (клетки соединительной ткани, есть везде)

2️⃣ Состариваем их, обрабатывая доксирубицином (это химиотерапия, которая нарушает деление клеток на уровне ДНК и ускоряет старение клеток и их апоптоз, и, к сожалению, не только опухолевых).

3️⃣ Растворяем старые фибробласты, получаем лизат - набор молекул, характерных для старых клеток. Тут защищено патентом, детали не знаем.
4️⃣ Пунктируем костный мозг пациента и из клеток-предшественников выращиваем дендритные клетки - это ветвистые, словно с длинными дредами клетки иммунной системы, которые нацеливают наши лимфоциты на мишени
4️⃣ Обрабатываем дендритные клетки лизатом старых фибробластов, таким образом натаскивая их на "молекулы старости" (хотя на деле они есть везде, просто обычно их меньше).

В статье сказали "пульсируем", что означает воздействие лизатом в течении 24 часов в объеме 1:10

5️⃣ Вводим эти готовые дендритные клетки в тело, чтобы они тренировали лимфоциты.

Они попробовали разные способы: за 7 дней до имплантации опухоли, или через неделю после появления, а также подкожно и внутривенно.

При чем тут опухоли?
Дело в том, что характерный профиль сенесцентных (старых) клеток очень похож на профиль клеток опухолей. В итоге, сенолитики должны нарушать работу не только старых клеток, но и рака.

То есть компания разрабатывала как бы противоопухолевый и сенолитический препарат одновременно, это позволяет прикрыть риски, поскольку таргетная (узко направленная) сенолитическая терапия показывает себя не очень эффективно, и рак актуальне.

Эксперимент провели на карциноме легких, определенных вариантах глиомы, рака поджелудочной железы и рака молочной железы. Но лечили рак не только лишь этой вакциной.

Эффективность была обусловлена синергичным (совместным) эффектом вместе с иммунотерапией (анти-PD-L1 и анти-CTLA4). Именно эта комбинация заслужила особое внимание, а не сама по себе "вакцина от старения", поскольку иммунотерапия пусть и очень прогрессивный путь лечения рака, но не универсальный, имеет ограничения и осложнения, и, возможно, комбинация с такой клеточной сенолитической вакциной повысит результативность лечения рака

Компания уже подала заявку в FDA США на начало клинических испытаний на людях для лечения поздних стадий рака легких.

Однако мы ещё не знаем, получат ли они разрешение, и если получат, то какова будет результативность первой фазы - безопасность и переносимость.

Затем последуют (если последуют) другие фазы, уже направленные на определение её клинической эффективности.

Тут я рассказывал про 🇯🇵 пептидную вакцину против белка GPNMB+, который тоже характерен для старых и опухолевых клеток. Однако антительная терапия против этого белка (от другой компании) на клинических испытаниях 2-3 фазы против рака оказалась не эффективной. И хотя в опытах на мышах вакцина показывала хорошие результаты, в том числе омолаживающие, сейчас про эту вакцину ничего не слышно.

У такого лечения безусловно должны быть побочные эффекты, как и у любой клеточной терапии, нацеленной на собственные молекулы тела. Однако сегодня очень много исследований об эффективности воздействия на сенолитические клетки, в том числе воздействие на GPNMB+ приводит к уменьшению атеросклероза, нейродегенерации, метаболического синдрома, онкологии...

Поглядим, к чему приведет эта разработка.

#биотехнологии #старение #вакцины #longevity #рак

Мужчина неожиданно излечился от ВИЧ после трансплантации стволовых клеток

Несколько человек с ВИЧ излечились после пересадки ВИЧ-резистентных стволовых клеток, но мужчина, которому пересадили нерезистентные стволовые клетки, также теперь свободен от вируса. Публикация об этом появилась в журнале Nature. Вылечившийся нерезистентными к ВИЧ стволовыми клетками пациент стал седьмым человеком, избавившимся от вируса после трансплантации стволовых клеток для лечения рака крови. Примечательно, что он также стал вторым из семи, кому пересадили стволовые клетки, не обладающие резистентностью к вирусу, что подтверждает тот факт, что ВИЧ-резистентные клетки могут не быть необходимыми для излечения от ВИЧ. Пять человек ранее излечились от ВИЧ после пересадки стволовых клеток от доноров, имеющих мутацию в обеих копиях гена, кодирующего белок CCR5, который ВИЧ использует для заражения иммунных клеток. Это привело ученых к выводу, что наличие двух копий мутации, которая полностью удаляет CCR5 из иммунных клеток, имеет решающее значение для излечения от ВИЧ. Но в прошлом году шестой пациент, известный как «женевский пациент», был объявлен свободным от вируса более двух лет после пересадки стволовых клеток без мутации CCR5.

В последнем случае, аналогичном исцелению женевского пациента, речь идет о мужчине, которому в октябре 2015 года пересадили стволовые клетки для лечения лейкемии — вида рака крови, при котором иммунные клетки размножаются бесконтрольно. У 51-летнего на тот момент пациента был ВИЧ. Во время лечения ему проводили химиотерапию, чтобы уничтожить подавляющее большинство иммунных клеток и освободить место для донорских стволовых клеток, способных сформировать здоровую иммунную систему. В идеале мужчине должны были быть пересажены ВИЧ-резистентные стволовые клетки, но их не было, поэтому врачи использовали клетки, несущие одну типичную и одну мутировавшую копию гена CCR5. В то время мужчина принимал стандартную терапию ВИЧ, называемую антиретровирусной терапией (АРТ), но примерно через три года после трансплантации он решил прекратить прием АРТ. Вскоре после этого иммунологи, проводившие трансплантацию, не обнаружили в образцах крови мужчины никаких признаков ВИЧ. С тех пор он оставался свободным от вируса в течение семи лет и трех месяцев, что достаточно, чтобы считать его «излеченным». Однако важно отметить, что людям с ВИЧ, не имеющим рака, трансплантация стволовых клеток не принесет пользы, поскольку это очень рискованная процедура, которая может привести к развитию опасных для жизни инфекций, предупреждает ведущий автор публикации и руководитель исследования Кристиан Гэблер (Christian Gaebler) из Свободного университета Берлина (Free University of Berlin).
https://www.newscientist.com/article/2506595-man-unexpectedly-cured-of-hiv-after-stem-cell-transplant/

#обозревая_происходящее #зоопарк_одобряет

Кто следит за новостями, связанными с поиском лечения от ВИЧ/СПИД, тот по-любому в курсе про "берлинского пациента", которого-таки удалось избавить от болезни по-настоящему (мы, кстати, про это тоже писали). Сделали это путем пересадки гемопоэтических стволовых клеток костного мозга от человека с мутацией [CCR5] -Δ32.

К чему мы это? К тому, что в Питере есть стартап AGCT, который уже не первый год работает над технологией редактирования собственных стволовых клеток человека, чтоб сделать его невосприимчивым к ВИЧ без таких сложностей, как это было у немцев.

Основали его ученые из питерского Первого меда при участии Русбиовенчурс (они и финансировали проект на первых этапах) и Р-Фарм - так вот, буквально сегодня в игру вошел Фонд генетических инноваций (про него мы тут тоже как-то писали), который купил долю в стартапе за более чем 100 млн рублей. По меркам западной бигфармы 1,5 млн долларов - это, конечно, немного, но, тем не менее, звучит хорошо, особенно в России конца 2025 года и особенно учитывая, что речь идет о частном фонде.

Еще один шаг.

Перспектива лечения ВИЧ?

В канал обратились сотрудники Фонда генетических инноваций с рассказом о прорывном исследовании методов лечения ВИЧ, которое поддержал фонд. Об этом уже написал Зоопарк, и пишут другие СМИ.

Я очень редко публикую такие новости, но значимость работы такова что она, на мой взгляд, заслуживает внимания читателей. Далее привожу ответы фонда на мои вопросы.

— Для начала расскажите о проекте, который поддержан фондом.

— Российский стартап AGCT, основанный учёными ПСПбГМУ им. Павлова, получил финансирование Фонда генетических инноваций для разработки генно-клеточной терапии, способной излечить ВИЧ. Фонд выделяет более 100 млн рублей на производство, регистрацию и терапию первых пациентов.

Идея основана на генном редактировании собственных стволовых клеток пациента с помощью нуклеаз TALEN, чтобы сделать их невосприимчивыми к ВИЧ. После трансплантации такие клетки формируют новую иммунную систему, устойчивую к вирусу. По сути, воспроизводится так называемый Эффект берлинского пациента — излечение ВИЧ после трансплантации костного мозга от доноров с мутацией CCR5∆32.

Российская технология не использует донорские клетки, а модифицирует собственные клетки пациента, что делает лечение более доступным и масштабируемым, поскольку исключает самую страшную иммунную реакцию "трансплантат против хозяина".

— Почему эта идея не была реализована раньше?

Вкратце, причин несколько:

- нужны специалисты как по трансплантологии, так и по генетическому редактированию;
- прежние попытки редактирования стволовых клеток давали малый выход отредактированных клеток;
- клинические испытания очень дорогие и долгие, сильная конкуренция с антиретровирусной терапией.

Сама идея нокаута одного гена для того, чтобы сделать иммунитет невосприимчивым к ВИЧ, лежит на поверхности. Но если идти стандартным путем — это крайне дорого и долго. Очень важно, с какой эффективностью вы редактируете гемопоэтические стволовые клетки: как правило, она очень низкая. Однако стартапу удалось выкупить у немцев права на патент на очень точный редактор, дающий выход > 85% клеток.

На данный момент команда собрана, испытания пойдут по упрощенному методу госпитального исключения. Доклинические исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность терапии.

Это уникальная история для России именно из-за того, что все компоненты для успеха у нас в стране есть. Реальная инновационная технология, хорошо защищенная международными патентами и ноу-хау (в генной терапии это очень важно). Команда, которая одновременно находится на переднем крае науки и состоит из практикующих врачей. Клиническая база — клиника им. Горбачевой с большим потоком пациентов.

— Каковы основные риски проекта?

Назову три момента:

1) Регуляторные барьеры. В РФ нет чётких норм для госпитального исключения, требуется лицензия Минздрава и сертификация.
2) Во всех инновационных решениях есть вероятность провала. Никто не знает, как поведёт себя реальный организм.
3) Высокая стоимость процедуры.

Если говорить о научной стороне, самый большой минус проекта в том, что мы целимся на данном этапе на узкий круг пациентов с диагнозами ВИЧ + лимфома. Для них мы пойдем по госпитальному исключению, это наша стратегия. Подтвердив на этой когорте работоспособность технологии, мы сможем намного проще привлекать финансирование на полноценные клинические испытания для более широких категорий пациентов с ВИЧ.

Но, в конце концов, на нашей стороне острота проблемы в России и в мире: пациенты не имеют опций лечения, многие умирают в расцвете сил. Если всё получится, это будет один из самых значимых прорывов в лечении ВИЧ.

Комм. РR: да, вот это стартап здорового человека.