кстати что-то такое же сделали на основе ферментов bufo alvarius в 2020 ,подсадив нужные гены в e.coli и кормя их различной дрянью

про психоделики
это вообще первое что я хотел запостить в эту группу, но
1) об этом и так много где написано
2)+-подробный анализ этой темы занял бы реально много времени.
в общем решил поделиться своими изысканиями и возможно немного переваренной информацией, на днях будет 2 часть
https://teletype.in/@bufopentin/IXb_QOyZ0cg

Про психоделики 3.ч
https://teletype.in/@bufopentin/OPcyuVD2WRi
Заключительная, на самом деле эти 3 статьи заняли где-то 2 недели т.ч опять же сорян что не было постов, мне очень хотелось написать этот микро-цикл, в этом месяце будет больше актива 💘

Стрельба по собственным коленям или нейровоспаление.
Знаете, наш организм в некоторых аспектах клинический имбецил. Если бог и есть, то он явно индус (ибо устройство человеческого тела походит именно что на самый всратый программный код который только можно было придумать).
В попытках защитить себя наше тело может нагреться до +42 °C и тем самым совершить самоубийство без вашего участия, отверстия для дыхания и приема пищи располагаются настолько близко, что вы опять же можете отправиться к праотцам просто из-за того что отвлеклись на тикток или очередную новость. Вот что-то из этого и лежит в основе кучи заболеваний ЦНС,в том числе депрессий и банальном старении.
Все дело в комбинации двух факторов.

1)Нейрорегенерация а точнее её отсутствие.
нейроны человека очень плохо восстанавливаются, наверное напишу об этом отдельно, но стоит просто отметить тот факт, что нейрогенеза во взрослых мозгах или нет или практически нет, в этом смысле нейроны расположены где-то между хондроцитами и миокардом по своей способности к обновлению клеточной популяции (право репаративные механизмы у них отменные).
2)Реактивность воспаления.
Воспалительная реакция это очень разрушительная история, наши иммунные клетки иногда действуют как американцы во Вьетнаме, выжигая все что можно и нельзя в очаге воспаления, это действительно важно когда организм сталкивается с каким-то патогеном и умудряется за пару дней полностью предотвратить высадку в наш организм рандомной НЕХ бактериальной природы, но эта же реакция обычно вызывает "сопутствующие потери" в виде апоптотических клеток которые жили и жили бы дальше без интервенции.

Нейтрофилы и Макрофаги это машины смерти из мира клеток, они способны производить кучу свободных радикалов и РФК,оксид азота (NO), протеазы, для разрушения внеклеточного матрикса, интерлейкины и факторы некроза опухоли, которые просто отдают всем клеткам с которыми реагируют команду "cдохни",731 отряд для клеток.
Процесс воспаления представляет из себя активный процесс, для его запуска и поддержания требуется с десяток молекул,которые клетки должны ежесекундно генерить.
условно в + воспаление регулируют:GM-CSF,IFN-γ,IL1,6,8,18,TNF,LTB4,5-HETE ну и еще под 20 соединений начиная с сигнала от PAMPs и DAMPs
условно в -:TGF-β,LX,IL-1RA,TNFR реги, ECM зависимый саппорт и еще столько же механизмов.
В норме перетягивание этих 2 полюсов позволяет организму оперативно отвечать на угрозы, а потом затихать. Когда эти надежные швейцарские часы перестают работать, у человека возникает хроническое воспаление.

Хроническое воспаление в ЦНС=смерть нейронов и невозможность их роста, почти любое заболевание ЦНС обусловлено иммунной реактивностью микроглии, почти все болезни от депрессии и шизофрении связаны с повышенным уровнем сигнальных молекул воспаления, и это логично, когда клетки гибнут, будь это апоптоз или более разрушительная история как при альцгеймере, организм на это реагирует одним единственным образом

ЙоБнеМ

И вы перекручиваете колесо сансары по новому обороту "клеточная гибель->реактивность сапортинг клеток -> воспаление ->смерть клеток"

Как уменьшить риски ?
Увы банальный ЗОЖ, вы наверняка знаете про тот факт, что люди с ожирением статистически более глупые чем люди без лишнего веса, вообще этот феномен по большей части объясняется как раз хроническим воспалением в организме (работа у жировых клеток такая - убивать вас), и даже ГЭБ не спасает ( интерлейкины это не лейкоциты, проникнут туда куда нужно,а если не смогут позовут брадикинины и расширят себе дорожку). Рацион, богатый антиоксидантами, омега-3 жирными кислотами может быть полезен, особо замечу такой БАД как, ресвератрол, аэробика и отсутствие стресса как самоочевидные факторы.
Такие дела.

Глицин и Коллаген работают.

Глицин это простейшая аминокислота которую только можно придумать, не незаменима и способна синтезироваться организмом из:серина, холина,треонина,глиоксилата, да из чего её только не синтезирует наше тело.

В мозге глицин выступает как тормозной медиатор, отвечает за гиперполяризацию путем заталкивания иона хлора за мембрану+ действует как молекула-саппорт в NMDA рецепторах. Эта аминокислота стала синонимом плацебо, т.к явный фаворит неврологов и психиатров, когда они хотят чтоб вы от них отъебались, холивар про проникновение глицина через ГЭБ идёт уже лет 50, на самом деле возможность его проникновения в ЦНС обнаружили еще в 1976 году W H Oldendorf, and J Szabo, а потом эту информацию десяток раз перепроверяли, у всех аминок есть тот или другой активный транспорт через ГЭБ, это банально клеточные кирпичики из которых мы синтезируем белки, как вы вообще представляете себе существование мозга без них ?

Проблема БАДов глицина в том, что они практически не влияют на его концентрацию в крови, а уж тем более на концентрацию за границами ГЭБ. Хотя глицин это 19 по распространенности аминокислота из 20 которые нам нужны (например в сывороточном белке), есть один тип белков который на 1/3 состоит из глицина, и так уж совпало что это один из самых распространенных белков (а точнее типов белка) в теле человека, речь конечно же про коллаген. По массе в вас где-то Килограмм глицина, который запасен как раз в форме коллагена, при чем этот белок ежесекундно подвергается воздействию среды и банально механическому влиянию, что обуславливает нужду в его постоянном ресинтезе

это основа соединительной ткани -> вашего тела

.
Учитывая этот факт, за последние 15 лет вышло очень много работ по влиянию гипердозировок глицина, в первую очередь на регенерацию тканей, и о чудо - работает. Речь идёт об действительно больших дозах, которые обычно прокалывают, в среднем от 1.4г до 15г в день. Такие дозы связаны с улучшением большинства маркеров воспаления, регенерацией, а работа Premranjan Kumar et all 2021 ,где 15г глицина совмещали с граммом NAC, показывает и явное влияние на когнитивные функции. В общем идея использовать глицин для терапии явно хорошая, вот только наши неврологи немного проебались с дозой.

P.s Бабушкины холодцы или аптечные коллагены которые вы едите для "лечения" суставов как раз выступают такими донаторами этой аминокислоты, понятно сам коллаген у вас превратится в аминокислотный бульон, но как я уже говорил, глицин это аминокислота которой очень много в одних продуктах и практически нет в других, в общем приятного аппетита.

Про Трубачей или Neptunea arthritica.
Недавно в чате я был свидетелем самого странного трипрепорта на моей памяти, один знакомый, работающий моряком, написал развернутый обзор на штуки, которые выглядят как моллюски-пенисы.Хочу с вами поделиться этим репортом.

Вчера себе всё таки сделал блюдо, народ заочковал и не стал есть, а я же не из пугливых. По итогу начистил себе штук 10 "писюнов' и с соевым соусом употребил. Через 40 минут начались первые эффекты. Держало около трёх часов. Самое подходящее слово к трипу оцепенение. В начале онемела голова, с неё онемение плавно спустилось ко всему телу. Ощущение покалывания в пальцах. Чувствовал себя словно после первой выкуреной сигареты за долгое время. Из негативных эффектов небольшая боль в животе. А в целом понравилось, словно слегка подбуханый и спокойный, как танк. И сны прям супер яркие снились.

В общем рекомендую))). Эффект трубача - полное раслобление тела, с онемением конечностей, отсутствие мыслей, головокружение. Необычно)

Представители Семейства Buccinidae содержат с пяток нейротоксинов, большинство из которых выступают как блокаторы натриевых или реже кальциевых каналов (правда чаще в следовых количествах), а пойманный моряком писавшим сабж Neptunea arthritica еще и тетраметиламмоний.
В общем, не думал что можно трипануть на морской улитке.

Фармакология кетамина при депрессиях.
Кетамин, открытый в 1962 году, стал "единственным важным достижением в лечении депрессии более чем за 50 лет” по мнению редакторов журнала Ланцет. Изначально препарат для наркоза, а позже и более безопасная замена опиатам и барбитуратам в экстренной медицине, с 2000 года стал и одной из не многих альтернатив ЭСТ при резистентных формах депрессии. В отличии от других антидепрессантов он вызывает почти моментальный и стойкий ответ после однократного введения, что в целом не характерно для других АД.

Механизм действия
В основе АД эффекта Кетамина в первую очередь лежит его свойство нейропластогена,конечные сигналы пересекаются с такими веществами как псилоцибин.

1)Гипотеза растормаживания
Ингибирование "возбуждающих" рецепторов глутамата по логике должно снижать активность мозга, но экспериментально этого не происходит. Кетамин выступая NMDA антагонистом, усиливает глутаматную нейротрансмиссию в некоторых зонах мозга, это происходит из-за ГАМКергических интернейронов на которых тоже экспрессируется NMDA рецепторы, "активация" глутаматом заставляет "работать" ГАМК интернейрон, а он уже в свою очередь глушит следующие по цепи нейроны. Блокада кетамином этих NMDA рецепторов (которые без блокады активируют ГАМК интренейрон, который глушит намного больше нейронов по цепи дальше) создает противоположный эффект и активность мозга в целом повышается, почему кетамин связывается с конкретно этими глутаматными рецепторами в первую очередь ? Ну,редполагается, что это связано с более высокой частотой срабатывания интернейронов по сравнению с пирамидными,что позволяет увеличить зависимое от деполяризации высвобождения Mg2+. Такое снижение "тормозов" в зонах отвечающих за удовольствие и эмоции (mPFC и скорее всего в отдельных лимбических структурах) изначально ответственно за "приятный" эффект кетамина, потом сохраняется путем перестройки нейронной сети в этом направлении уже на родных ресурсах.

1.5)AMPAR компонент.
Гипотеза растормаживающего действия кетамина предполагает, что снижение тормозов от ГАМК нейронов повысит глутаматную передачу, Кроме NMDA рецепторов, глутамат так же активирует и AMPAR,которые становятся так же намного более "активными" из-за NMDA антагонизма кетамина в интернейронах. AMPAR представляют собой глутаматергические рецепторы ответственные за передачу быстрой синаптической нейротрансмиссии, реализуют сигнальные пути, которые и регулируют синаптическую пластичность, именно нижележащие эффекты от этого рецептора ответственны за взрывной рост BDNF.

BDNF=Рост нейрона.

2)Прямое ингибирование внесинаптических NMDAR.
NMDA рецепторы находятся не только между синапсами, но и на телах нейронов, они не активируются "выбросом" глутамата, но стабильно генерируют импульсы из-за растворенного рядом GLU и отрицательно регулируют рост нейрона через ингибирование MTOR пути (это такой важный белок который поддерживает гомеостаз клетки). Блокада этих внесинаптических NMDAR рецепторов же снимает "тормоза" для роста нейрона (MTORC1->синтез белков для роста) и нейрон намного более активно разрушает прошлые связи и образует новые.

3)Блокада спонтанной NMDAR активности.
спонтанное попадание глутамата из везикул в щель способно генерировать миниатюрные возбуждающие постсинаптические токи, это просто свойство нейронов как хаотической системы, они не способны передать электрический сигнал, но клетка их считывает и запускает сложные процессы, которые в конечном итоге ингибируют рост нейрона и его развитие (eEF2K->p-eEF2->блокада BDNF Трансляции). Даже микродозы кетамина способны снизить эти токи -> отключить супрессию роста нейронов.

Эти 3 механизма вероятно наиболее значимы в АД эффектах Кетамина.

Мишени и эффекты CBD
Медицинский каннабис это наверное одно из явлений к которому приковано наибольшее внимание в психфарме, c 2019 года на территории РФ официально можно выращивать каннабис с следовым содержанием психоактивных каннабиноидов, что запустило некоторый бум CBD масел и экстрактов, очень тезисно опишу основными мишени каннабидиола и влияние на психику.

1)СB1 рецепторы.
CBD обладает низким сродством к этим рецепторам (в десятки раз слабее чем ТГК) , при этом вероятно не оказывает какого-то влияния в + или - на прямую. данные говорят о том, что CBD усиливает активность CB1 и "эндоканнабиноидный тонус". Первое означает, что CBD способно повысить активность рецептора через влияние на Membrane fluidity, исследование довольно древнее, но все еще часто цитируется,

изменение текучести мембран->изменение ответа CB1 рецепторов

Во вторую очередь речь идет про влияние на вторичные молекулы внутри CB системы.
Так:СBD способно ингибировать переносчик AEA(анандамида) и 2-АГ (родные агонисты каннабиноидной системы) конкурируя с ними+ингибирует их гидролиз FAAH (молекула разлагающая наши родные лиганды внутри CB системы). При этом относительно например ТГК, CBD выступает как негативный аллостерический модулятор (тобишь снижает эффекты которые вызывает активация рецептора с помощью THC). Повышение эндоканнабиноидов вызывает снижение депрессивного поведения.

1.5)СB2.
учитывая отдельные работы,CBD очень слабый агонист CB2 рецепторов. Снижение потребления психостимуляторов (и от части противосудорожное действие) завязано на этом рецепторе, и если его блокировать, этот эффект не проявляется.

2)Аденозин
CBD ингибирует обратный захват аденозина, тем самым усиливает активность всех 4 типов аденозиновых рецепторов (противоположный кофе эффект). Кстати существуют Mglur5/A2a гетеромерные рецепторы, опосредованно через которые может произойти повышение родных AEA и 2-AG.

3)TRPV1
Это болевые и терморецепторы, CBD выступает агонистом для них и на них завязаны: нейропротекция,противосудорожный эффект и антипсихотические эффекты.

4)5-HT-1A рецептор.
CBD опять же агонист, агонизм этих рецепторов, сродни буспирону, обеспечивает слабый антидепрессантоподобный эффект и противотревожный, он кстати и не такой слабый и точно влияет на эффект CBD.

5)Глициновые рецепторы.
CBD - положительный аллостерический модулятор а3 рецепторов глицина. Анальгезия CBD вероятно в большей мере связана с этой мишенью, а не столько с CB или TPRV рецепторами.

Ну и на самом деле у него еще с десяток мишений, GTR55,18 очевидно тоже как-то взаимодействуют с CBD, он модулирует:α1-адренорецепторы, дофамин D2, ГАБАА, µ- и δ-опиоид, одни положительно, другие отрицательно, выступает антиоксидантом и модулирует внутриклеточные уровни кальция напрямую через каналы, но эти эффекты не так хорошо исследованы и их лишь вскользь упоминают в работах.

В общем если CBD рассматривать как БАД, то это пожалуй один из самых действенных, но вот использовать его как полноценное лекарство, пожалуй сложнее, в первую очередь из-за слабости целевых эффектов.

Когнитивный урон от каннабиса и не только.

Если уж поговорили об СBD, давайте поговорим и о травке, а точнее о тех издержках которая она может принести.

Два главных эффекта которыми пугает каннабис, это пожалуй риск развития шизофрении и снижение когнитивных способностей, ну и еще плюсом обычно прилетают респираторные и репродуктивно-эндокринные побочки, но их опустим (хотя довольно сильное падение тестостерона и потенциальная канцерогенность продуктов горения, ну, здоровья точно не добавят).
С F20 ясно то, что она или выстреливает или нет, есть данные, что более 35% психозов (тут бы дать определение "психоз от каннабиса") переходят в шизофрению, а риск её развития, при употреблении в подростковый период, вырастает кратно (в 6 раз согласно одной канадской работе).
Это важный для социума побочный эффект, но он развивается только у некоторых индивидов, а вот что точно касается всех, так это снижение когнитивных функций, попробую рассказать про клеточные и структурные Long-term эффекты.
Дискуссии обычно идут об краткосрочных эффектах и долгосрочных, никто не спорит, что острая интоксикация каннабисом "отупляет", но видимо это "отупление" и снижение "мотивации" может носить и долгосрочный характер.

1)Атрофия серого вещества.
Дозозависимая токсичность основного психоактивного компонента каннабиса (9D.THC) в областях мозга, богатых каннабиноидными рецепторами CB1, хорошо известна в исследованиях на животных. В целом история такая же как и с любым агентом (или явлением, как в случае с хронической болью)который вызывает гиперстимуляцию, изначально происходит попытка компенсировать эффект на уровне клеток, а после и на уровне сети. Основные зоны, которые страдают у регулярных юзеров:затрагивают височную кору, гиппокамп,островковую и орбитофронтальную кору; они функционально связаны с мотивационной, эмоциональной и аффективной обработкой, нет уверенности, что эти изменения обратимы в полной мере.

2)Рабочая память.
У регулярных потребителей каннабиса страдают некоторые показатели сети рабочей памяти, эти исследования носят поведенческий характер, регулярные юзеры просто статистически хуже справляются с целом спектром задач, от удержания внимания до эффективной емкости. Сильнее всего эффекты в таких работах у людей, которые начали курить в подростковом возрасте, если у большинства эффекты уменьшаются после 3 месяцев воздержания,то у этих юзеров они носят более хронический характер.

3)Клеточные эффекты.
Они довольно обширные, При чем они касаются не только мозга, есть занятная работа в кардио журнале о том, что активация ТГК рецепторов CB1, присутствующих в митохондриях, приводит к снижению клеточного дыхания и поступления АТФ, или об корреляции между дисфункцией ганглионарных клеток и потреблением ТГК. В ЦНС же их действие двояко, например вы часто можете услышать об нейропротекторных эффектах, в норме родные каннабиноиды выступают как сигнальный передатчик от постсинаптического нейрона к пре, дабы сообщить ему "прекрати выделять молекулу в щель, ты нас сожжешь".И действительно, каннабиноиды предотвращают эксайтотоксичность.
Кстати есть каннабиноиды которые преимущественно вообще не трогают нейроны, а в первую очередь воздействуют на прилегающий астроцит, командуют ему "повысь глутамат" и наоборот вызывают эксайтотоксичность и излишнее возбуждение, что тоже в конечном итоге ни к чему хорошему не приводит.

В общем отрицать негативное воздействие ТГК именно на структуру мозга трудно, другое дело насколько эти эффекты выражены, у юзеров которые курят более 6 месяцев, хотя бы 3 раза в неделю, уже всё это ярко прослеживается. Призываю травокуров в комменты дабы они поделились своим опытом.

Приложение с зонами которые страдают у регулярных юзеров.

Синий цвет - снижение плотности серого вещества.

Вообще в отличии от психостимуляторов, эффекты не так ярко прослеживаются, у метамфетаминовых юзеров можно увидеть прям атрофию каких-то зон, с травой не всё так однозначно.

Про Микроглию.
Ваш мозг состоит из нейронов только на 50%. Нейрофизиология по большей части изучает нейроны, хотя гигантскую роль в нашем мозгу выполняют именно глиальные клетки. Проводя аналогию, нейроны — это антимаг, фармящий БФ к 17 минуте с счётом 0/0/2, и единственная причина, почему он ещё не сфидил сотню раз, — это ЦМка, которая сейвит его каждые 2 минуты. Иногда такая ЦМка может "сойти с ума" и пойти фармить лес вместо вас, попутно собирая дагон первым предметом.

Я хочу рассказать вам о функции микроглиальных клеток в ЦНС. Это своего рода иммунитет ваших мозгов (с обычными иммунными клетками мозг не очень дружит). Это трикстеры нашего мозга, которые одновременно спасают нас от захламления. Рассеянный склероз (РС) и болезнь Паркинсона — это буквально следствие безумия этих клеток. При более глубоком рассмотрении может показаться, что именно они рулят нашим мозгом.

Функции микроглии

1)Апоптоз нейронов и фагоцитоз мусора
Будучи по сути аналогом фагоцитов, микроглия уничтожает ваши нейроны, если те дают сигнал "кажется, мне пизда". Это важно для пластичности мозга, но по большей части позволяет нейронам не запускать патологические процессы автолиза, тем самым не нанося вред соседним клеткам.
Микроглия также очищает мозг от всяких бляшек и скоплений белка, которых в норме быть не должно. Это делает специфически выглядящая амёбоидная микроглия, действительно похожая на гигантскую амёбу, типа тех, которые "едят мозги" (я приложу видео этого чуда).

2)Контроль синаптической пластичности
По сути, будет ли нейрон расти в определённом направлении или лучше развиваться по другому пути, решает микроглия. Она выносит своё решение путём секреции специальных сигнальных молекул, которые блокируют рост, опосредованный трофическими факторами.

3)Разрушение синапсов
Если нейрон не понимает намёков, микроглия просто разрушает каркас между двумя синапсами и запрещает им "дружить" по этому каналу. Это важно для синаптической пластичности и нормальной связи между клетками.

4)Нейротрансмиссия
Микроглия по сути может заставить общаться два нейрона без их желания участия. Она посылает сигнал к астроциту (тоже очень важная саппорт-клетка, о которой будет в следующем посте) TNF-α. Тот, в свою очередь, начинает всеми силами пытаться связать два нейрона, пуская в синаптическую щель глутамат. Как итог - передача сигнала

5)Воспаление
Эти клетки — по сути частный тип макрофагов, они эволюционно "братишки", и функции у них схожи. Весь шок и трепет, о котором я писал в статье про нейровоспаление — следствие работы этих клеток. Большинство нейродегенеративных заболеваний сопровождаются дисфункцией именно этих клеток, но без них бы нейроны тоже не смогли бы нормально существовать.

Наш мозг — это по сути комедия 1+1, но нейроны — это вовсе не белый паралитик. Иногда кажется, что именно глиальные клетки руководят этим оркестром, о чём я расскажу дальше.

А это как раз пример того как это чудо жрет ваш нейрон.

Всё, что вы хотели знать про мефедрон.

очень кратко про все аспекты фармакологии, которые известны из тех работ, что сейчас есть. По веществу объективно мало данных, ну, что есть, то есть.

Фармакология:
Мефедрон умеренно ингибирует обратный захват дофамина, серотонина и норадреналина, выступает как высвобождающий агент. Нет пруфов о том, что он ингибирует МАО (хотя в теории мог бы) или о влиянии на КОМТ. Имеет неопределенное сродство к 5-HT-2A, достаточное для вызывания визуальных галлюцинаций у некоторых пользователей, и незначительное к D2 5-HT-1A,5-HT-2C,α2A.

Активный профиль Ec50 nm: SERT 118.3, DAT 49.1, NET 62.7 in vivo (влияние препарата на опосредованное переносчиками высвобождение).

Довольно сильный перекос между изомерами: S-MEPH намного более эффективно релизит серотонин, а R-MEPH немного более эффективен в высвобождении дофамина.

Большинство исследований направлены на измерения уровня медиаторов после введения определенных доз. Очень активно обходят изменение уровней NET, что создает мнение, будто мефедрон практически не влияет на уровни эпинефрина, что не так.Так, введение 3 мг/кг мышам повышало уровень серотонина на 941 ± 102% и уровень дофамина на 496 ± 140%. Пики серотонина и дофамина разнесены на дистанции в 20 минут (серотониновый пик где-то к 22 минуте, дофаминовый к 40).
1/2 вывод - 25 минут. Острое действие вещества около 4 часов, обнаруживается в жидкостях до 3 дней.

Нейротоксичность:
Наблюдается в опытах с эмбриональными нервными клетками при очень больших концентрациях и замачивании на 72 часа, в целом меньше, чем у большинства других эмпатогенов (MDA/MDMA/другие 3-4-замещенные катиноны). Довольно сильно влияет на метаболизм дофамина (до 3 суток) и значимо на серотонин (у мышей более 30 дней, смелая экстраполяция на людей - месяцы). Усиливает токсичность метамфетамина по неизвестному механизму, вместе с алкоголем - нейротоксичен. Повышение температуры тела - важный компонент нейротоксичности; при её контроле на мышах никаких негативных эффектов не наблюдалось даже после введения 5 мг/кг. Другие серотониновые катиноны НАМНОГО более токсичны.

P.S. Меня очень просили написать про мефедрон, но по всем этим синтетическим дряням слишком мало информации для какой-то интересной развернутой статьи, ну, что есть, то есть.