Опиаты Депрессия и Коаксил.
За последнее время наблюдается тренд на более глубокое погружение в разбор этиологии депрессии, во многом это связано с крушением серотониновой гипотезы и нуждой обосновать использование антидепрессантов в тех количествах которые выписывают сейчас. Для объяснения патогенеза, ученные пытаются смотреть во все стороны, это и эпигенетическое нарушение циркадных ритмов, и старая добрая моноаминовая гипотеза, нарушение оси HPA и конечно же опиоидная система.
Довольно сильное внимание приковано к KOR, но мы поговорим об MOR (Мю-опиоидных).

Мю-опиоидные рецепторы широко распределены по всему мозгу и играют важную роль в регулировании аспектов человеческого настроения, вознаграждения и фонового настроения. Депрессия и боль демонстрируют значительное совпадение в своих клинических проявлениях и задействованных молекулярных механизмах, неудивительно, что опиоиды, исторически использовавшиеся для облегчения боли, стали многообещающими и эффективными терапевтическими вариантами в лечении депрессии за последние пару лет. Вы можете найти довольно много работ по использованию бупренорфина при депрессиях (часто лечения тяжелых суицидальных мыслей), параллельно идет попытка вывести трамадол как АД.

Про Тианептин.
Поговорим об единственном мю-агонисте который используют для терапии депрессии уже.
Тианептин это трициклик который случайно придумали еще в 60 годах, долгое время вообще не было понимания как он работает,сейчас работы с 80x по 2010 года выглядят как гадание на кофейной гуще, исследователи регистрировали отдельные эффекты (например рост уровня дофамина в каких-то зонах мозга) и никак не могли свести их в единую картину, но где-то к 2014 году наконец провели скрининг и выяснили, что единственная мишень препарата (ну почти) это MOR.
Стоит заметить, что если бы ученные обратились к российским естествоиспытателям, то обнаружили бы это раньше т.к у нас колоть измельченный коаксил героинщики начали еще в нулевых.
Существует довольно сложное взаимодействие глутаматной системы и опиоидных рецепторов которое в некоторой степени и объясняет, каким образом мю-опиаты могут лечить депрессии. На примере тианептина повышается экспрессия АМПА рецепторов + снижается вызванное стрессом повышение внеклеточного высвобождения глутамата в миндалевидном теле (которое ассоциировано с тревогой) В центральном ядре миндалевидного тела повторяющийся стресс приводил к резкому снижению экспрессии GLUT2, которая восстанавливалась после введения тианептина. Вообще опиаты в этом смысле выравнивают дисбаланс реактивности зон реагирующих на стресс относительно зон вознаграждения (например параллельно увеличивается глут.трасмиссия в NACс), там довольно много острых эффектах, но интереснее посмотреть на долгоиграющее эпигенетическое воздействие.

Опиаты, упрощая, вызывают активацию особенных молекул, которые передают сигнал к ядру и меняют транскрипцию, (киназы рег. MAPK, ERK,c-Jun через арестин.вейв), как мы сейчас знаем, этот путь очень важен для пластогенеза и выживаемости нейронов. В частности, активация передачи сигналов ERK
наблюдается после хронического приема антидепрессантов и имеет решающее значение для эффективного устранения поведенческих нарушений, вызванных стрессом. Известно что KOR ас.сигнал очень пагубно влияет на функционирование астроцитов и нейронов, MOR агонизм же противодействует многим этим эффектам.
Таким образом острое введение MOR агонистов может позитивно влиять на состояние пациентов, которые имеют резист к классическим СИОЗС/Н. Длительный прием опиатов наоборот приводит к негативным эффектом через ERK, но уже описано много схем единоразового введение относительно маленьких доз опиатов, которые улучшали прогноз депрессий.

В общем в течении следующих 10 лет нас возможно ждут патенты на MOR агонисты, возможно с функциональной селективностью, которые к 2030 годам станут новыми адвенсами или самостоятельными антидепрессантами. Хотя учитывая панику по поводу опиатов в мире, может все будет и наоборот.

PROгены
Изучать те или иные псих заболевания можно на разных уровнях, чаще всего мы говорим про молекулярные маркеры или механизмы, по большей части из-за того, что методы нашего воздействия направлены именно на них. Если бы у нас были эффективные способы влиять на других уровнях, организации сети или генома, то внимание было бы приковано не столько к дофаминам и всяким переносчикам, сколько к аллелям или коннектомам.
Хотя мне биоинформатика кажется довольно скучной, давайте рассмотрим интересные полиморфизмы которые могут быть ассоциированы с псих.особенностями.

Депрессия и 5-HTTLPR - промоторная область, связанная с переносчиком серотонина, расположена в SLC6A4, гене, который кодирует переносчик серотонина. На данный момент нам известно 14 форм, которые определяют активность переносчиков в разных областях мозга и то насколько сильно он экспрессируется, некоторые из них возможно увеличивают шанс развития болезней (депрессии и тревоги). Например наблюдалась гиперреактивность миндалины, обусловленная коротким аллелем 5-HTTLPR у людей, и наоборот, симптомы аутизма и застенчивости у людей с длинной формой. Вообще вокруг этой области идут довольно сильные холивары, каждые 2-4 года выходят обзоры и меты, которые находят взаимосвязь или наоборот опровергают её, иногда это доходит до абсурда (работа амбреллы последних лет) где связь между серотонином и аффективной симптоматикой отрицается вовсе.

Наркотическая зависимость и полиморфизмы.
существует более 2000 генов которые 100% вовлечены в разной мере в развитие зависимости от ПАВ и больше 100тыс полиморфизмов.Опишем несколько форм с понятым молекулярным эффектом.
OPRM1 (Asn40 Asp) - кодирует mu-опиоидный рецептор и силу метаботропного ответа при его агонизме ,стат.значимый локус риска для опиоидной и алкогольной зависимости.
5% этих полиморфизмов находятся вблизи с локусом дофаминового рецептора D2 (DRD2), яркий пример (ANKK1) Полиморфизм этого участка Taq1A (rs1800497T),который встречается у каждого 4 европейца, ассоциирован с: Антисоциальным расстройством личности, гепатитом С, БАР и суицидом до 25 лет, с чем я и хочу поздравить всех европейцев. Наркомания тоже входит в этот чудный список
У курильщиков же есть сильные пересечения по формам внутри CHRNA4 (что довольно ожидаемо) .
таким образом гены связанные с развитием наркотической зависимости обычно кодируют белки, которые участвуют в молекулярных механизмах этих зависимостей.

Аутизм - у аутизма уникальная генетика в том смысле, что он почти полностью наследуется (70-90%) но нет ни одного гена который бы изолированно объяснял больше чем 0.2-0.7% случаев аутизма, видимо важнейшую роль тут играет взаимодействие ген-ген и ген-среда, отмечу несколько генов которые точно как-то да связаны.
CHD8 - кодирует ДНК-геликазу, которая функционирует как репрессор транскрипции, ремоделируя структуру хроматина путем изменения положения нуклеосом, ген крайне важен и его кнок является летальным, вносит свой вклад в формирование ЦНС во время эмбрионального развития.
GAD67-глутаматдекарбоксилаза, важдый белок для синтеза ГАМК в головном мозге, у людей с РАС наблюдается снижение концентрации этого медиатора и этот ген относительно сильно (0.15%) связан с спектром.
PLCB1- разные формы участков этого гена тоже связаны с аутизмом довольно сильно, передает GPCR сигнал внутри клетки (IP3).

Вообще понимание того как все устроено на уровне генома, это более глубокий уровень погружения, чем разбор молекулярных эффектов. Большинство препаратов это скорее заплатки, которые приходится постоянно обновлять на изначально порванной одежде (геноме) по этому понимание связи геном-взаимодействие на уровне белков, это возможный путь к излечению тех или других псих.болячек.

ProГрибы
Немного увлекся микологией и чтением статей про псилоцибиновые грибы. Наверное все уже видели статьи и обзоры об роли псилоцибина как препарата против депрессии, где-то с 2012 года. Уже сейчас они разрешены для мед.использования в некоторых странах, например в австралии, но у грибного бума есть и еще одна интересная сторона.

Дело в том что Genus Psilocybe обладает довольно уникальными ферментами, которые способны выступать настоящей биофабрикой по производству уникальных ПАВ. В норме они синтезируют 4HO-DMT из триптофана, но вообще-то они способны 4 гидроксилировать почти любой триптамин (электронная конформация почти не важна, важно только что бы ничего не было в 4 положении и не ОЧЕНЬ длинный хвот у амина). Таким образом еще в 1989 году был синтезирован 4HO-DIPT и MIPT c выходом в 4 раза меньше чем псилоцибин.
Потенциально псилоцибе способны синтезировать:4-HO-5-MeO-DMT 4-HO-DALT 4-HO-DBT 4-HO-DET 4-HO-DiPT 4-HO-DPT 4-HO-DSBT 4-HO-EPT 4-HO-MALT 4-HO-MET 4-HO-McPT 4-HO-McPeT 4-HO-MiPT 4-HO-MPMI 4-HO-MPT 4-HO-MsBT 4-HO-NMT 4-HO-PiPT 4-HO-pyr-T 4-HO-αMT 4-Me-αET 4-Me-αMT в зависимости от введения субстрата. Вы добавляете соответствующий триптамин -> гриб делает из него 4 хо триптамин. Увы это видимо не работает с триптофанами т.к PsiD на удивление противный и не слишком эффективный фермент (первый в этом цикле), в теории если бы вы смогли генетически модифицировать гриб и внести туда растительную декарбоксилазу (из йопо например), то и псилоцибина бы было больше, и как первичный субстрат можно было бы использовать вполне легальные продукты.

Еще интересно что будет если добавить в гриб Серотонин, 45HO-DMT ? Ну природе такое соединение не известно, но нет сомнений в том, что оно бы было психоактивным.

Сейчас используют линии бактерий с ферментами грибов, но нет никаких ограничений дабы получить эти соединения и в самих шрумах. (что успешно делали в прошлом).

кстати что-то такое же сделали на основе ферментов bufo alvarius в 2020 ,подсадив нужные гены в e.coli и кормя их различной дрянью

про психоделики
это вообще первое что я хотел запостить в эту группу, но
1) об этом и так много где написано
2)+-подробный анализ этой темы занял бы реально много времени.
в общем решил поделиться своими изысканиями и возможно немного переваренной информацией, на днях будет 2 часть
https://teletype.in/@bufopentin/IXb_QOyZ0cg

Про психоделики 3.ч
https://teletype.in/@bufopentin/OPcyuVD2WRi
Заключительная, на самом деле эти 3 статьи заняли где-то 2 недели т.ч опять же сорян что не было постов, мне очень хотелось написать этот микро-цикл, в этом месяце будет больше актива 💘

Стрельба по собственным коленям или нейровоспаление.
Знаете, наш организм в некоторых аспектах клинический имбецил. Если бог и есть, то он явно индус (ибо устройство человеческого тела походит именно что на самый всратый программный код который только можно было придумать).
В попытках защитить себя наше тело может нагреться до +42 °C и тем самым совершить самоубийство без вашего участия, отверстия для дыхания и приема пищи располагаются настолько близко, что вы опять же можете отправиться к праотцам просто из-за того что отвлеклись на тикток или очередную новость. Вот что-то из этого и лежит в основе кучи заболеваний ЦНС,в том числе депрессий и банальном старении.
Все дело в комбинации двух факторов.

1)Нейрорегенерация а точнее её отсутствие.
нейроны человека очень плохо восстанавливаются, наверное напишу об этом отдельно, но стоит просто отметить тот факт, что нейрогенеза во взрослых мозгах или нет или практически нет, в этом смысле нейроны расположены где-то между хондроцитами и миокардом по своей способности к обновлению клеточной популяции (право репаративные механизмы у них отменные).
2)Реактивность воспаления.
Воспалительная реакция это очень разрушительная история, наши иммунные клетки иногда действуют как американцы во Вьетнаме, выжигая все что можно и нельзя в очаге воспаления, это действительно важно когда организм сталкивается с каким-то патогеном и умудряется за пару дней полностью предотвратить высадку в наш организм рандомной НЕХ бактериальной природы, но эта же реакция обычно вызывает "сопутствующие потери" в виде апоптотических клеток которые жили и жили бы дальше без интервенции.

Нейтрофилы и Макрофаги это машины смерти из мира клеток, они способны производить кучу свободных радикалов и РФК,оксид азота (NO), протеазы, для разрушения внеклеточного матрикса, интерлейкины и факторы некроза опухоли, которые просто отдают всем клеткам с которыми реагируют команду "cдохни",731 отряд для клеток.
Процесс воспаления представляет из себя активный процесс, для его запуска и поддержания требуется с десяток молекул,которые клетки должны ежесекундно генерить.
условно в + воспаление регулируют:GM-CSF,IFN-γ,IL1,6,8,18,TNF,LTB4,5-HETE ну и еще под 20 соединений начиная с сигнала от PAMPs и DAMPs
условно в -:TGF-β,LX,IL-1RA,TNFR реги, ECM зависимый саппорт и еще столько же механизмов.
В норме перетягивание этих 2 полюсов позволяет организму оперативно отвечать на угрозы, а потом затихать. Когда эти надежные швейцарские часы перестают работать, у человека возникает хроническое воспаление.

Хроническое воспаление в ЦНС=смерть нейронов и невозможность их роста, почти любое заболевание ЦНС обусловлено иммунной реактивностью микроглии, почти все болезни от депрессии и шизофрении связаны с повышенным уровнем сигнальных молекул воспаления, и это логично, когда клетки гибнут, будь это апоптоз или более разрушительная история как при альцгеймере, организм на это реагирует одним единственным образом

ЙоБнеМ

И вы перекручиваете колесо сансары по новому обороту "клеточная гибель->реактивность сапортинг клеток -> воспаление ->смерть клеток"

Как уменьшить риски ?
Увы банальный ЗОЖ, вы наверняка знаете про тот факт, что люди с ожирением статистически более глупые чем люди без лишнего веса, вообще этот феномен по большей части объясняется как раз хроническим воспалением в организме (работа у жировых клеток такая - убивать вас), и даже ГЭБ не спасает ( интерлейкины это не лейкоциты, проникнут туда куда нужно,а если не смогут позовут брадикинины и расширят себе дорожку). Рацион, богатый антиоксидантами, омега-3 жирными кислотами может быть полезен, особо замечу такой БАД как, ресвератрол, аэробика и отсутствие стресса как самоочевидные факторы.
Такие дела.

Глицин и Коллаген работают.

Глицин это простейшая аминокислота которую только можно придумать, не незаменима и способна синтезироваться организмом из:серина, холина,треонина,глиоксилата, да из чего её только не синтезирует наше тело.

В мозге глицин выступает как тормозной медиатор, отвечает за гиперполяризацию путем заталкивания иона хлора за мембрану+ действует как молекула-саппорт в NMDA рецепторах. Эта аминокислота стала синонимом плацебо, т.к явный фаворит неврологов и психиатров, когда они хотят чтоб вы от них отъебались, холивар про проникновение глицина через ГЭБ идёт уже лет 50, на самом деле возможность его проникновения в ЦНС обнаружили еще в 1976 году W H Oldendorf, and J Szabo, а потом эту информацию десяток раз перепроверяли, у всех аминок есть тот или другой активный транспорт через ГЭБ, это банально клеточные кирпичики из которых мы синтезируем белки, как вы вообще представляете себе существование мозга без них ?

Проблема БАДов глицина в том, что они практически не влияют на его концентрацию в крови, а уж тем более на концентрацию за границами ГЭБ. Хотя глицин это 19 по распространенности аминокислота из 20 которые нам нужны (например в сывороточном белке), есть один тип белков который на 1/3 состоит из глицина, и так уж совпало что это один из самых распространенных белков (а точнее типов белка) в теле человека, речь конечно же про коллаген. По массе в вас где-то Килограмм глицина, который запасен как раз в форме коллагена, при чем этот белок ежесекундно подвергается воздействию среды и банально механическому влиянию, что обуславливает нужду в его постоянном ресинтезе

это основа соединительной ткани -> вашего тела

.
Учитывая этот факт, за последние 15 лет вышло очень много работ по влиянию гипердозировок глицина, в первую очередь на регенерацию тканей, и о чудо - работает. Речь идёт об действительно больших дозах, которые обычно прокалывают, в среднем от 1.4г до 15г в день. Такие дозы связаны с улучшением большинства маркеров воспаления, регенерацией, а работа Premranjan Kumar et all 2021 ,где 15г глицина совмещали с граммом NAC, показывает и явное влияние на когнитивные функции. В общем идея использовать глицин для терапии явно хорошая, вот только наши неврологи немного проебались с дозой.

P.s Бабушкины холодцы или аптечные коллагены которые вы едите для "лечения" суставов как раз выступают такими донаторами этой аминокислоты, понятно сам коллаген у вас превратится в аминокислотный бульон, но как я уже говорил, глицин это аминокислота которой очень много в одних продуктах и практически нет в других, в общем приятного аппетита.

Про Трубачей или Neptunea arthritica.
Недавно в чате я был свидетелем самого странного трипрепорта на моей памяти, один знакомый, работающий моряком, написал развернутый обзор на штуки, которые выглядят как моллюски-пенисы.Хочу с вами поделиться этим репортом.

Вчера себе всё таки сделал блюдо, народ заочковал и не стал есть, а я же не из пугливых. По итогу начистил себе штук 10 "писюнов' и с соевым соусом употребил. Через 40 минут начались первые эффекты. Держало около трёх часов. Самое подходящее слово к трипу оцепенение. В начале онемела голова, с неё онемение плавно спустилось ко всему телу. Ощущение покалывания в пальцах. Чувствовал себя словно после первой выкуреной сигареты за долгое время. Из негативных эффектов небольшая боль в животе. А в целом понравилось, словно слегка подбуханый и спокойный, как танк. И сны прям супер яркие снились.

В общем рекомендую))). Эффект трубача - полное раслобление тела, с онемением конечностей, отсутствие мыслей, головокружение. Необычно)

Представители Семейства Buccinidae содержат с пяток нейротоксинов, большинство из которых выступают как блокаторы натриевых или реже кальциевых каналов (правда чаще в следовых количествах), а пойманный моряком писавшим сабж Neptunea arthritica еще и тетраметиламмоний.
В общем, не думал что можно трипануть на морской улитке.

Фармакология кетамина при депрессиях.
Кетамин, открытый в 1962 году, стал "единственным важным достижением в лечении депрессии более чем за 50 лет” по мнению редакторов журнала Ланцет. Изначально препарат для наркоза, а позже и более безопасная замена опиатам и барбитуратам в экстренной медицине, с 2000 года стал и одной из не многих альтернатив ЭСТ при резистентных формах депрессии. В отличии от других антидепрессантов он вызывает почти моментальный и стойкий ответ после однократного введения, что в целом не характерно для других АД.

Механизм действия
В основе АД эффекта Кетамина в первую очередь лежит его свойство нейропластогена,конечные сигналы пересекаются с такими веществами как псилоцибин.

1)Гипотеза растормаживания
Ингибирование "возбуждающих" рецепторов глутамата по логике должно снижать активность мозга, но экспериментально этого не происходит. Кетамин выступая NMDA антагонистом, усиливает глутаматную нейротрансмиссию в некоторых зонах мозга, это происходит из-за ГАМКергических интернейронов на которых тоже экспрессируется NMDA рецепторы, "активация" глутаматом заставляет "работать" ГАМК интернейрон, а он уже в свою очередь глушит следующие по цепи нейроны. Блокада кетамином этих NMDA рецепторов (которые без блокады активируют ГАМК интренейрон, который глушит намного больше нейронов по цепи дальше) создает противоположный эффект и активность мозга в целом повышается, почему кетамин связывается с конкретно этими глутаматными рецепторами в первую очередь ? Ну,редполагается, что это связано с более высокой частотой срабатывания интернейронов по сравнению с пирамидными,что позволяет увеличить зависимое от деполяризации высвобождения Mg2+. Такое снижение "тормозов" в зонах отвечающих за удовольствие и эмоции (mPFC и скорее всего в отдельных лимбических структурах) изначально ответственно за "приятный" эффект кетамина, потом сохраняется путем перестройки нейронной сети в этом направлении уже на родных ресурсах.

1.5)AMPAR компонент.
Гипотеза растормаживающего действия кетамина предполагает, что снижение тормозов от ГАМК нейронов повысит глутаматную передачу, Кроме NMDA рецепторов, глутамат так же активирует и AMPAR,которые становятся так же намного более "активными" из-за NMDA антагонизма кетамина в интернейронах. AMPAR представляют собой глутаматергические рецепторы ответственные за передачу быстрой синаптической нейротрансмиссии, реализуют сигнальные пути, которые и регулируют синаптическую пластичность, именно нижележащие эффекты от этого рецептора ответственны за взрывной рост BDNF.

BDNF=Рост нейрона.

2)Прямое ингибирование внесинаптических NMDAR.
NMDA рецепторы находятся не только между синапсами, но и на телах нейронов, они не активируются "выбросом" глутамата, но стабильно генерируют импульсы из-за растворенного рядом GLU и отрицательно регулируют рост нейрона через ингибирование MTOR пути (это такой важный белок который поддерживает гомеостаз клетки). Блокада этих внесинаптических NMDAR рецепторов же снимает "тормоза" для роста нейрона (MTORC1->синтез белков для роста) и нейрон намного более активно разрушает прошлые связи и образует новые.

3)Блокада спонтанной NMDAR активности.
спонтанное попадание глутамата из везикул в щель способно генерировать миниатюрные возбуждающие постсинаптические токи, это просто свойство нейронов как хаотической системы, они не способны передать электрический сигнал, но клетка их считывает и запускает сложные процессы, которые в конечном итоге ингибируют рост нейрона и его развитие (eEF2K->p-eEF2->блокада BDNF Трансляции). Даже микродозы кетамина способны снизить эти токи -> отключить супрессию роста нейронов.

Эти 3 механизма вероятно наиболее значимы в АД эффектах Кетамина.