Пути биосинтеза дофамина серотонина и адреналина.
Красным цветом подсвечен регуляторный фермент, декарбоксилаза ароматических кислот, активность которого в некоторой степени позволяет влиять уровням дофамина на серотонин и обратно, минуя рецепторные механизмы типа 5-HT-2C.
Например антагонисты дофаминовых рецепторов увеличивают активность AADC и наоборот (что отражается на уровнях серотонина т.к этот фермент - это одна молекула для обоих субстратов)

Экзотические мишени потенциальных наркотиков.
Наверно всем набили оскомину миметики моноаминов, %80 всех психоактивных препаратов направлены на них, предлагаю рассмотреть 3 интересных мишени, воздействие на которые может иметь интересный результат.
1)FAAH ингибиторы или ингибиторы Амидгидролазы жирной кислоты 1.
FAAH это грубо говоря аналог моноаминоксидазы для эндоканнабиноидов, она расщепляет излишнее количество эндогенных веществ активирующих CB1-2 рецепторы (мишенью которых является каннабис) типа анандамида. Из-за особенностей строения этих веществ и реверсного транспорта, у эндоканнабиноидной системы нет как таковых ингибиторов обратного захвата (они есть, это белок связывающие жирные кислоты (FABPs) и белок теплового шока (Hsp70s), но действуют иначе и их роль менее значима т.к это все жирные кислоты и они и без переносчиков свободно проникают через мембраны). Всю роль за контроль уровня анандамида и K.О берет как раз FAAH и её ингибирование способно повысить содержание экзогенных CB не в 4 или 8 раз как с моноаминами, а в сотни. Потенциально ингибиторы этого фермента способны оказывать мощный противотревожный и анальгетический эффект, но чуда не случилось. Самый популярный агент, который дошел до 3 стадии BIA 10-2474 убил 2 человек и сделал инвалидами еще 9. Механизм нейротоксичности так и не выяснили, а португальскую фарм.компанию BIAL — Portela утопили в судебных исках.
Сейчас можно найти некоторые из этих препаратов на китайских рынках, но юзать их можно с определенной осторожностью.

2)Орексиновые агонисты OX2 - За последние 10 лет выпустили несколько антагонистов этих рецепторов, вообще OX много за что отвечают, они контролируют пищевое поведение, бодрствование и мотивацию, ну как обычно с пептидами куча функций. в 2019 году takeda pharmaceutical создала патент на синтетический агонист min-202. Учитывая информацию которую мы знаем из анализа каскадов OX2 и то куда уходят проекции этих нейронов (в цепь VTA-NAcc) это потенциально будет психостимулятор-антидепрессант, скорее всего это будет средство сравнимое с модафинилом по профилю эффектов, ну а может все как обычно заглохнет и мы ничего не увидим.

3)А2а-А1 аденозин.
Кофе это самый популярный ПАВ в мире и свои эффекты он оказывает за счет блокады А2А рецепторов в ЦНС (в норме, при агонизме, они снижают чувствительность к дофамину в лимбике, а кофеин наоборот повышает + через гетеродимеры и на прямую может высвобождать его). В целом есть несколько аналогичных кофеину агентов типа 8-фенилтеофиллина и аминофиллина. Популярный в Сирии наркотик каптагон это буквально амфетамин который еще за пару и кофеин усиленный в раза 4.
А1 рецептор же хотят подстроить под обезболивающее не угнетающее дыхание, как выяснилось оно запускает схожие вторичные события как и опиаты, чисто технический вопрос разработать достаточно селективный и сильный агонист.

Наркотики джихада

Они спрашивают вас о вине (хамре) и азартных играх. Скажи: «В них великий грех и [все же некоторая] польза для людей. Но их грех больше, чем их польза».
-Коран 2:219

Примерно в таком ключе в Коране говорится об алкоголе. Некоторые мазхабы, например ханафиты, ограничивали только потребление вина, другие же, на основе хадисов считают что "Каждое опьяняющее вещество является хамром, и каждое опьяняющее вещество запрещено". Не смотря на наличие определенных запретов, внутри мусульманского сообщества сложилась интересная ситуация вокруг психоактивных веществ, давайте рассмотрим её.

1)Алкоголь,Табак,Кофе.
Потребление алкоголя с 7 века оставалось предметом дискуссий и разные школы трактовали допустимость в разной степени, а вот вокруг табака и кофе ситуация была другой. Эти два продукта довольно быстро встроились в экономику стран ближнего востока, например для Йемена, начиная с 14 века, кофе являлся основным продуктом экспорта в другие страны, табак же занял важное место в экономике Османской империи и довольно быстро вошёл в обиход. Классически, психоактивные свойства табака и кофе не воспринимались как наркотические в полной мере, хотя первые фетвы об запрете относятся к 17 веку.

2)Марихуана и гашиш.
Хотя современный ислам довольно негативно настроен против потребления травы, исторически ситуация была иная. Распространенные в прошлом суфийские трактовки ислама допускали и иногда даже поощеряли употребление каннабиса. Вы наверняка знаете про низаритский орден гашишинов (ассасинов), которым приписывается использование гашиша для вербовки убийц-смертников.
Марко Поло так описывает ритуал вербовки

Юношей от двенадцати до двадцати лет он одурманивал и в сонном состоянии переносил в этот сад, и они проводили там целый день, забавляясь с тамошними женами и девами, а к вечеру их переносили обратно ко двору. После этого юноши были готовы и на смерть, лишь бы только попасть в рай

подразумевается, что ассасины накуривали своих адептов, после чего промывали им мозги.
К 18 веку в исламском мире утвердились школы, которые запрещают курить гашиш, впрочем крупнейшими экспортёрами его все ещё остаётся Марокко и Пакистан, что намекает.

3)Психостимуляторы.
В отличии от других ПАВ, психостимуляторы некоторыми богословами нетрадиционной направленности не относятся под понятие Хамр т.к не затуманивают разум, что положило возможность их активного использования боевыми радикальными формированиями. Образ киборга-нациста под амфетаминами из российской пропаганды в некоторой мере был списан с современных мусульманских террористов, экономика которых во многом была построена на продаже фенетиллина. Я о нем уже говорил в посте выше, это что-то типа внебрачного сына амфетамина и синтетического аналога кофеина, и если в СНГ региональный тренд это мефедрон, то на ближнем востоке каптогон. Не буду объяснять целесообразность использования психостимуляторов в боевых ситуациях, но тот факт, что террористы и в меньшей степени правительство Ассада создала новый региональный наркотренд добавляет ситуации изюминки. Впрочем классический метамфетамин и амфетамин так же получили широкое распространение среди боевиков ИГИЛ.

Про Пемолины

Продолжая говорить об экзотических препаратах для нашего региона, стоит написать пару строчек про этот класс психостимуляторов.Класс интересен тем, что видимо является релизером моноаминов не копирующий структуру фенилэтиламина, что вообще редкость (если вы посмотрите, 90% релизер-агентов это замещенные амфетамины). Как и многие другие психостимуляторы они были открыты и синтезированы в золотой век психофармакологии , а именно в 1960 годах и по началу использовались как средство для похудения и не то что бы особо широко продавались.

Наибольшую популярность приобрел Аминорекс.
Правда довольно быстро был снят с продаж так как имел прямую летальность из-за эмболии легочной артерии + пары осложнений на малый круг кровообращения.
Впрочем это не помешало соединениям стать популярными на улице и где-то к середине 00х его 4 метил форма заняла свое место среди других "дизайнерских" препаратов. 4-Аминорекс обладает очень интересным профилем, он примерно в 2 раза активнее метамфетамина и с большей селективностью к DAT переносчикам относительно NET, при этом с кратно меньшей, но видимо значимой силой,блокирует захват серотонина, возможно из-за этого вещество было названо "эйфорией". Аминорексы вообще в среднем сильнее амфетаминов, например 3',4'-метилендиокси-4-метиламинорекс (MDMAR), считай классовый аналог MDMA, в 10 раз активнее чем родовое соединение и по серотонину и по дофамину, из-за этого препараты потенциально могут быть намного более сильными, иметь не очень адекватный профиль безопасности и неизвестные побочные эффекты.
Из забавного, и 4 метил и сам аминорекс являются продуктами метаболизма левомизола, довольно популярного антигельминтного средства, думаю надо бы поставить эксперимент :), особенно учитывая спектр побочных эффектов препарата (включающий нарушение сна нервозность и акатизию).

Говоря о других производных пемолина можно выделить Циклазодон и Эфедроксан, первый даже можно достать на территории России, собственно этим он по большей части и интересен, у него не определен профиль, но видимо имеет потенциал как средство против СДВГ с довольно слабыми эффектами на периферии. Эфедроксан же встречается в природе и наоборот, видимо довольно слабо стимулирует ЦНС, но вызывает сильную вазоконстрикцию.

Вообще соединения почему-то никому не интересны, пик работ пришелся на 80-90 годы, а после запрета пемолина в 2004 и вовсе, но работы последних 5 лет показывают уникальный фармакологический профиль этих плюшек.

Нытье про ятрогению
Последнее время много сижу в фарм чатах в которых многострадальные носильщики психболячек обмениваются опытом и прихожу в какой-то ужас. Дело в том что довольно умные люди поверхностно начитавшись статей по нейрофармокологии и насмотревшись видосов на ютубе начинают сами играть в докторов и это превращается в какой-то конкурс по стрельбе по собственным коленям.

Обозревая ситуацию:
В таких чатах живут сплошь люди с резист.заболеваниями, которые уверены что единственный способ улучшить свое состояние это пойти и записаться на ЭСТ, при этом минимальный сбор анамнеза показывает, что люди которые комбинируют ИМАО+ТЦА, хуярят под транилципромином FEA или 5HT, сверху глуша это разнообразными паркинсониками, например вообще не знают за собственные гормоны+живут они при полярной ночи 6 месяцев в году и питаются какой-то дичью.

Нарочито игнорируется идея о том, что есть препараты разных линий, часто такие люди без адекватной диагностики умудряются пропускать КЛАССЫ препаратов, ну и сразу переходить к схемам которые разрабатывали для резист резистов. Множится это на мисдиагностику,что часто случается и при работе специалистов (но вы безусловно умнее ребят).

Дорогие юзеры, вы не лечитесь: амфетаминами,кетамином и грибами, вы просто прикрываете свое желание въебать что-то психоактивное болезнью, когда вас транилципромин прекращает стимулировать и выходит на ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ плато это не "транил перестал помогать" просто вы использовали его как психостимулятор, а не АД.

В конечном итоге это выливается в шизосхемы, которые уже реально вызывают резистентные депрессии. Потому что хуярить экзогенно абсолютно неизвестными комбинациями, о которых есть репорты, что они ОЧЕНЬ плохо влияют на прогноз в будущем это абсурд. Просто когда человек с типичной меланхоличной депрессией поддается под форс #СИОЗСГОВНО и идет зачем-то хуярить самопроизвольно выбранные дозы моклобемида с 5HTP !это страшно это тупо это вредно!

Пожалуйста, отдавайте себе отчет, что все эти ПАВ очень сильные и могут быть опасны, Dosis facit venenum блять, не надо от каждого чиха назначать себе ИМАО в высоких суточных, это не терапия а ебля в жопу психостимуляторами.

Опиаты Депрессия и Коаксил.
За последнее время наблюдается тренд на более глубокое погружение в разбор этиологии депрессии, во многом это связано с крушением серотониновой гипотезы и нуждой обосновать использование антидепрессантов в тех количествах которые выписывают сейчас. Для объяснения патогенеза, ученные пытаются смотреть во все стороны, это и эпигенетическое нарушение циркадных ритмов, и старая добрая моноаминовая гипотеза, нарушение оси HPA и конечно же опиоидная система.
Довольно сильное внимание приковано к KOR, но мы поговорим об MOR (Мю-опиоидных).

Мю-опиоидные рецепторы широко распределены по всему мозгу и играют важную роль в регулировании аспектов человеческого настроения, вознаграждения и фонового настроения. Депрессия и боль демонстрируют значительное совпадение в своих клинических проявлениях и задействованных молекулярных механизмах, неудивительно, что опиоиды, исторически использовавшиеся для облегчения боли, стали многообещающими и эффективными терапевтическими вариантами в лечении депрессии за последние пару лет. Вы можете найти довольно много работ по использованию бупренорфина при депрессиях (часто лечения тяжелых суицидальных мыслей), параллельно идет попытка вывести трамадол как АД.

Про Тианептин.
Поговорим об единственном мю-агонисте который используют для терапии депрессии уже.
Тианептин это трициклик который случайно придумали еще в 60 годах, долгое время вообще не было понимания как он работает,сейчас работы с 80x по 2010 года выглядят как гадание на кофейной гуще, исследователи регистрировали отдельные эффекты (например рост уровня дофамина в каких-то зонах мозга) и никак не могли свести их в единую картину, но где-то к 2014 году наконец провели скрининг и выяснили, что единственная мишень препарата (ну почти) это MOR.
Стоит заметить, что если бы ученные обратились к российским естествоиспытателям, то обнаружили бы это раньше т.к у нас колоть измельченный коаксил героинщики начали еще в нулевых.
Существует довольно сложное взаимодействие глутаматной системы и опиоидных рецепторов которое в некоторой степени и объясняет, каким образом мю-опиаты могут лечить депрессии. На примере тианептина повышается экспрессия АМПА рецепторов + снижается вызванное стрессом повышение внеклеточного высвобождения глутамата в миндалевидном теле (которое ассоциировано с тревогой) В центральном ядре миндалевидного тела повторяющийся стресс приводил к резкому снижению экспрессии GLUT2, которая восстанавливалась после введения тианептина. Вообще опиаты в этом смысле выравнивают дисбаланс реактивности зон реагирующих на стресс относительно зон вознаграждения (например параллельно увеличивается глут.трасмиссия в NACс), там довольно много острых эффектах, но интереснее посмотреть на долгоиграющее эпигенетическое воздействие.

Опиаты, упрощая, вызывают активацию особенных молекул, которые передают сигнал к ядру и меняют транскрипцию, (киназы рег. MAPK, ERK,c-Jun через арестин.вейв), как мы сейчас знаем, этот путь очень важен для пластогенеза и выживаемости нейронов. В частности, активация передачи сигналов ERK
наблюдается после хронического приема антидепрессантов и имеет решающее значение для эффективного устранения поведенческих нарушений, вызванных стрессом. Известно что KOR ас.сигнал очень пагубно влияет на функционирование астроцитов и нейронов, MOR агонизм же противодействует многим этим эффектам.
Таким образом острое введение MOR агонистов может позитивно влиять на состояние пациентов, которые имеют резист к классическим СИОЗС/Н. Длительный прием опиатов наоборот приводит к негативным эффектом через ERK, но уже описано много схем единоразового введение относительно маленьких доз опиатов, которые улучшали прогноз депрессий.

В общем в течении следующих 10 лет нас возможно ждут патенты на MOR агонисты, возможно с функциональной селективностью, которые к 2030 годам станут новыми адвенсами или самостоятельными антидепрессантами. Хотя учитывая панику по поводу опиатов в мире, может все будет и наоборот.

PROгены
Изучать те или иные псих заболевания можно на разных уровнях, чаще всего мы говорим про молекулярные маркеры или механизмы, по большей части из-за того, что методы нашего воздействия направлены именно на них. Если бы у нас были эффективные способы влиять на других уровнях, организации сети или генома, то внимание было бы приковано не столько к дофаминам и всяким переносчикам, сколько к аллелям или коннектомам.
Хотя мне биоинформатика кажется довольно скучной, давайте рассмотрим интересные полиморфизмы которые могут быть ассоциированы с псих.особенностями.

Депрессия и 5-HTTLPR - промоторная область, связанная с переносчиком серотонина, расположена в SLC6A4, гене, который кодирует переносчик серотонина. На данный момент нам известно 14 форм, которые определяют активность переносчиков в разных областях мозга и то насколько сильно он экспрессируется, некоторые из них возможно увеличивают шанс развития болезней (депрессии и тревоги). Например наблюдалась гиперреактивность миндалины, обусловленная коротким аллелем 5-HTTLPR у людей, и наоборот, симптомы аутизма и застенчивости у людей с длинной формой. Вообще вокруг этой области идут довольно сильные холивары, каждые 2-4 года выходят обзоры и меты, которые находят взаимосвязь или наоборот опровергают её, иногда это доходит до абсурда (работа амбреллы последних лет) где связь между серотонином и аффективной симптоматикой отрицается вовсе.

Наркотическая зависимость и полиморфизмы.
существует более 2000 генов которые 100% вовлечены в разной мере в развитие зависимости от ПАВ и больше 100тыс полиморфизмов.Опишем несколько форм с понятым молекулярным эффектом.
OPRM1 (Asn40 Asp) - кодирует mu-опиоидный рецептор и силу метаботропного ответа при его агонизме ,стат.значимый локус риска для опиоидной и алкогольной зависимости.
5% этих полиморфизмов находятся вблизи с локусом дофаминового рецептора D2 (DRD2), яркий пример (ANKK1) Полиморфизм этого участка Taq1A (rs1800497T),который встречается у каждого 4 европейца, ассоциирован с: Антисоциальным расстройством личности, гепатитом С, БАР и суицидом до 25 лет, с чем я и хочу поздравить всех европейцев. Наркомания тоже входит в этот чудный список
У курильщиков же есть сильные пересечения по формам внутри CHRNA4 (что довольно ожидаемо) .
таким образом гены связанные с развитием наркотической зависимости обычно кодируют белки, которые участвуют в молекулярных механизмах этих зависимостей.

Аутизм - у аутизма уникальная генетика в том смысле, что он почти полностью наследуется (70-90%) но нет ни одного гена который бы изолированно объяснял больше чем 0.2-0.7% случаев аутизма, видимо важнейшую роль тут играет взаимодействие ген-ген и ген-среда, отмечу несколько генов которые точно как-то да связаны.
CHD8 - кодирует ДНК-геликазу, которая функционирует как репрессор транскрипции, ремоделируя структуру хроматина путем изменения положения нуклеосом, ген крайне важен и его кнок является летальным, вносит свой вклад в формирование ЦНС во время эмбрионального развития.
GAD67-глутаматдекарбоксилаза, важдый белок для синтеза ГАМК в головном мозге, у людей с РАС наблюдается снижение концентрации этого медиатора и этот ген относительно сильно (0.15%) связан с спектром.
PLCB1- разные формы участков этого гена тоже связаны с аутизмом довольно сильно, передает GPCR сигнал внутри клетки (IP3).

Вообще понимание того как все устроено на уровне генома, это более глубокий уровень погружения, чем разбор молекулярных эффектов. Большинство препаратов это скорее заплатки, которые приходится постоянно обновлять на изначально порванной одежде (геноме) по этому понимание связи геном-взаимодействие на уровне белков, это возможный путь к излечению тех или других псих.болячек.

ProГрибы
Немного увлекся микологией и чтением статей про псилоцибиновые грибы. Наверное все уже видели статьи и обзоры об роли псилоцибина как препарата против депрессии, где-то с 2012 года. Уже сейчас они разрешены для мед.использования в некоторых странах, например в австралии, но у грибного бума есть и еще одна интересная сторона.

Дело в том что Genus Psilocybe обладает довольно уникальными ферментами, которые способны выступать настоящей биофабрикой по производству уникальных ПАВ. В норме они синтезируют 4HO-DMT из триптофана, но вообще-то они способны 4 гидроксилировать почти любой триптамин (электронная конформация почти не важна, важно только что бы ничего не было в 4 положении и не ОЧЕНЬ длинный хвот у амина). Таким образом еще в 1989 году был синтезирован 4HO-DIPT и MIPT c выходом в 4 раза меньше чем псилоцибин.
Потенциально псилоцибе способны синтезировать:4-HO-5-MeO-DMT 4-HO-DALT 4-HO-DBT 4-HO-DET 4-HO-DiPT 4-HO-DPT 4-HO-DSBT 4-HO-EPT 4-HO-MALT 4-HO-MET 4-HO-McPT 4-HO-McPeT 4-HO-MiPT 4-HO-MPMI 4-HO-MPT 4-HO-MsBT 4-HO-NMT 4-HO-PiPT 4-HO-pyr-T 4-HO-αMT 4-Me-αET 4-Me-αMT в зависимости от введения субстрата. Вы добавляете соответствующий триптамин -> гриб делает из него 4 хо триптамин. Увы это видимо не работает с триптофанами т.к PsiD на удивление противный и не слишком эффективный фермент (первый в этом цикле), в теории если бы вы смогли генетически модифицировать гриб и внести туда растительную декарбоксилазу (из йопо например), то и псилоцибина бы было больше, и как первичный субстрат можно было бы использовать вполне легальные продукты.

Еще интересно что будет если добавить в гриб Серотонин, 45HO-DMT ? Ну природе такое соединение не известно, но нет сомнений в том, что оно бы было психоактивным.

Сейчас используют линии бактерий с ферментами грибов, но нет никаких ограничений дабы получить эти соединения и в самих шрумах. (что успешно делали в прошлом).

кстати что-то такое же сделали на основе ферментов bufo alvarius в 2020 ,подсадив нужные гены в e.coli и кормя их различной дрянью

про психоделики
это вообще первое что я хотел запостить в эту группу, но
1) об этом и так много где написано
2)+-подробный анализ этой темы занял бы реально много времени.
в общем решил поделиться своими изысканиями и возможно немного переваренной информацией, на днях будет 2 часть
https://teletype.in/@bufopentin/IXb_QOyZ0cg