Ура, 100 подписчиков 🥳

Хочу заметить насколько глубоко уходит каскад который генерирует зависимость, он меняет транскрипцию на уровне ядерных регуляторных белков, Белок fosB как самый явный и изученный пример.
Вообще то он регулирует жизнедеятельность клетки на оч глубоком уровне, забавно что наркотики десенсибилизируют нейроны НАСТОЛЬКО сильно.
Думаю после серотониновой эпопеи подробно поговорим и про эту схемку и про то как генерируются зависимости.

Самые русские психоделики 246-NBOMе и 246-NBOH.

В отличии от большинства психоделиков, которые были придуманны в застенках швейцарских фарм.компаний, эти два чудных соединения были синтезированы где-то в 2015 году параллельно несколькими лабораториями на территории СНГ.

Представляют из себя 25-NBOME у которого поменяли положение метокси групп в скелете (на рынке часто продавался под бренд-неймом isomescaline-Nbome за этот факт).
246 положение видимо самое не активное и соединение действует в дозировках в 10 раз больших чем большинство других нбомов.
Частичный агонист в отличии от других Nbome,трипы с этим веществом часто воспринимают как более лайтовые.
Длительность 2-3 часа.
Дозировки 3-5мг.
Эффекты наступают быстрее чем у большинства психоделиков уже через 10-15 минут.
В целом вещество могло бы стать очень интересной заменой 2-СB и последний раз появлялось летом на одном файлообменике.

Пути биосинтеза дофамина серотонина и адреналина.
Красным цветом подсвечен регуляторный фермент, декарбоксилаза ароматических кислот, активность которого в некоторой степени позволяет влиять уровням дофамина на серотонин и обратно, минуя рецепторные механизмы типа 5-HT-2C.
Например антагонисты дофаминовых рецепторов увеличивают активность AADC и наоборот (что отражается на уровнях серотонина т.к этот фермент - это одна молекула для обоих субстратов)

Экзотические мишени потенциальных наркотиков.
Наверно всем набили оскомину миметики моноаминов, %80 всех психоактивных препаратов направлены на них, предлагаю рассмотреть 3 интересных мишени, воздействие на которые может иметь интересный результат.
1)FAAH ингибиторы или ингибиторы Амидгидролазы жирной кислоты 1.
FAAH это грубо говоря аналог моноаминоксидазы для эндоканнабиноидов, она расщепляет излишнее количество эндогенных веществ активирующих CB1-2 рецепторы (мишенью которых является каннабис) типа анандамида. Из-за особенностей строения этих веществ и реверсного транспорта, у эндоканнабиноидной системы нет как таковых ингибиторов обратного захвата (они есть, это белок связывающие жирные кислоты (FABPs) и белок теплового шока (Hsp70s), но действуют иначе и их роль менее значима т.к это все жирные кислоты и они и без переносчиков свободно проникают через мембраны). Всю роль за контроль уровня анандамида и K.О берет как раз FAAH и её ингибирование способно повысить содержание экзогенных CB не в 4 или 8 раз как с моноаминами, а в сотни. Потенциально ингибиторы этого фермента способны оказывать мощный противотревожный и анальгетический эффект, но чуда не случилось. Самый популярный агент, который дошел до 3 стадии BIA 10-2474 убил 2 человек и сделал инвалидами еще 9. Механизм нейротоксичности так и не выяснили, а португальскую фарм.компанию BIAL — Portela утопили в судебных исках.
Сейчас можно найти некоторые из этих препаратов на китайских рынках, но юзать их можно с определенной осторожностью.

2)Орексиновые агонисты OX2 - За последние 10 лет выпустили несколько антагонистов этих рецепторов, вообще OX много за что отвечают, они контролируют пищевое поведение, бодрствование и мотивацию, ну как обычно с пептидами куча функций. в 2019 году takeda pharmaceutical создала патент на синтетический агонист min-202. Учитывая информацию которую мы знаем из анализа каскадов OX2 и то куда уходят проекции этих нейронов (в цепь VTA-NAcc) это потенциально будет психостимулятор-антидепрессант, скорее всего это будет средство сравнимое с модафинилом по профилю эффектов, ну а может все как обычно заглохнет и мы ничего не увидим.

3)А2а-А1 аденозин.
Кофе это самый популярный ПАВ в мире и свои эффекты он оказывает за счет блокады А2А рецепторов в ЦНС (в норме, при агонизме, они снижают чувствительность к дофамину в лимбике, а кофеин наоборот повышает + через гетеродимеры и на прямую может высвобождать его). В целом есть несколько аналогичных кофеину агентов типа 8-фенилтеофиллина и аминофиллина. Популярный в Сирии наркотик каптагон это буквально амфетамин который еще за пару и кофеин усиленный в раза 4.
А1 рецептор же хотят подстроить под обезболивающее не угнетающее дыхание, как выяснилось оно запускает схожие вторичные события как и опиаты, чисто технический вопрос разработать достаточно селективный и сильный агонист.

Наркотики джихада

Они спрашивают вас о вине (хамре) и азартных играх. Скажи: «В них великий грех и [все же некоторая] польза для людей. Но их грех больше, чем их польза».
-Коран 2:219

Примерно в таком ключе в Коране говорится об алкоголе. Некоторые мазхабы, например ханафиты, ограничивали только потребление вина, другие же, на основе хадисов считают что "Каждое опьяняющее вещество является хамром, и каждое опьяняющее вещество запрещено". Не смотря на наличие определенных запретов, внутри мусульманского сообщества сложилась интересная ситуация вокруг психоактивных веществ, давайте рассмотрим её.

1)Алкоголь,Табак,Кофе.
Потребление алкоголя с 7 века оставалось предметом дискуссий и разные школы трактовали допустимость в разной степени, а вот вокруг табака и кофе ситуация была другой. Эти два продукта довольно быстро встроились в экономику стран ближнего востока, например для Йемена, начиная с 14 века, кофе являлся основным продуктом экспорта в другие страны, табак же занял важное место в экономике Османской империи и довольно быстро вошёл в обиход. Классически, психоактивные свойства табака и кофе не воспринимались как наркотические в полной мере, хотя первые фетвы об запрете относятся к 17 веку.

2)Марихуана и гашиш.
Хотя современный ислам довольно негативно настроен против потребления травы, исторически ситуация была иная. Распространенные в прошлом суфийские трактовки ислама допускали и иногда даже поощеряли употребление каннабиса. Вы наверняка знаете про низаритский орден гашишинов (ассасинов), которым приписывается использование гашиша для вербовки убийц-смертников.
Марко Поло так описывает ритуал вербовки

Юношей от двенадцати до двадцати лет он одурманивал и в сонном состоянии переносил в этот сад, и они проводили там целый день, забавляясь с тамошними женами и девами, а к вечеру их переносили обратно ко двору. После этого юноши были готовы и на смерть, лишь бы только попасть в рай

подразумевается, что ассасины накуривали своих адептов, после чего промывали им мозги.
К 18 веку в исламском мире утвердились школы, которые запрещают курить гашиш, впрочем крупнейшими экспортёрами его все ещё остаётся Марокко и Пакистан, что намекает.

3)Психостимуляторы.
В отличии от других ПАВ, психостимуляторы некоторыми богословами нетрадиционной направленности не относятся под понятие Хамр т.к не затуманивают разум, что положило возможность их активного использования боевыми радикальными формированиями. Образ киборга-нациста под амфетаминами из российской пропаганды в некоторой мере был списан с современных мусульманских террористов, экономика которых во многом была построена на продаже фенетиллина. Я о нем уже говорил в посте выше, это что-то типа внебрачного сына амфетамина и синтетического аналога кофеина, и если в СНГ региональный тренд это мефедрон, то на ближнем востоке каптогон. Не буду объяснять целесообразность использования психостимуляторов в боевых ситуациях, но тот факт, что террористы и в меньшей степени правительство Ассада создала новый региональный наркотренд добавляет ситуации изюминки. Впрочем классический метамфетамин и амфетамин так же получили широкое распространение среди боевиков ИГИЛ.

Про Пемолины

Продолжая говорить об экзотических препаратах для нашего региона, стоит написать пару строчек про этот класс психостимуляторов.Класс интересен тем, что видимо является релизером моноаминов не копирующий структуру фенилэтиламина, что вообще редкость (если вы посмотрите, 90% релизер-агентов это замещенные амфетамины). Как и многие другие психостимуляторы они были открыты и синтезированы в золотой век психофармакологии , а именно в 1960 годах и по началу использовались как средство для похудения и не то что бы особо широко продавались.

Наибольшую популярность приобрел Аминорекс.
Правда довольно быстро был снят с продаж так как имел прямую летальность из-за эмболии легочной артерии + пары осложнений на малый круг кровообращения.
Впрочем это не помешало соединениям стать популярными на улице и где-то к середине 00х его 4 метил форма заняла свое место среди других "дизайнерских" препаратов. 4-Аминорекс обладает очень интересным профилем, он примерно в 2 раза активнее метамфетамина и с большей селективностью к DAT переносчикам относительно NET, при этом с кратно меньшей, но видимо значимой силой,блокирует захват серотонина, возможно из-за этого вещество было названо "эйфорией". Аминорексы вообще в среднем сильнее амфетаминов, например 3',4'-метилендиокси-4-метиламинорекс (MDMAR), считай классовый аналог MDMA, в 10 раз активнее чем родовое соединение и по серотонину и по дофамину, из-за этого препараты потенциально могут быть намного более сильными, иметь не очень адекватный профиль безопасности и неизвестные побочные эффекты.
Из забавного, и 4 метил и сам аминорекс являются продуктами метаболизма левомизола, довольно популярного антигельминтного средства, думаю надо бы поставить эксперимент :), особенно учитывая спектр побочных эффектов препарата (включающий нарушение сна нервозность и акатизию).

Говоря о других производных пемолина можно выделить Циклазодон и Эфедроксан, первый даже можно достать на территории России, собственно этим он по большей части и интересен, у него не определен профиль, но видимо имеет потенциал как средство против СДВГ с довольно слабыми эффектами на периферии. Эфедроксан же встречается в природе и наоборот, видимо довольно слабо стимулирует ЦНС, но вызывает сильную вазоконстрикцию.

Вообще соединения почему-то никому не интересны, пик работ пришелся на 80-90 годы, а после запрета пемолина в 2004 и вовсе, но работы последних 5 лет показывают уникальный фармакологический профиль этих плюшек.

Нытье про ятрогению
Последнее время много сижу в фарм чатах в которых многострадальные носильщики психболячек обмениваются опытом и прихожу в какой-то ужас. Дело в том что довольно умные люди поверхностно начитавшись статей по нейрофармокологии и насмотревшись видосов на ютубе начинают сами играть в докторов и это превращается в какой-то конкурс по стрельбе по собственным коленям.

Обозревая ситуацию:
В таких чатах живут сплошь люди с резист.заболеваниями, которые уверены что единственный способ улучшить свое состояние это пойти и записаться на ЭСТ, при этом минимальный сбор анамнеза показывает, что люди которые комбинируют ИМАО+ТЦА, хуярят под транилципромином FEA или 5HT, сверху глуша это разнообразными паркинсониками, например вообще не знают за собственные гормоны+живут они при полярной ночи 6 месяцев в году и питаются какой-то дичью.

Нарочито игнорируется идея о том, что есть препараты разных линий, часто такие люди без адекватной диагностики умудряются пропускать КЛАССЫ препаратов, ну и сразу переходить к схемам которые разрабатывали для резист резистов. Множится это на мисдиагностику,что часто случается и при работе специалистов (но вы безусловно умнее ребят).

Дорогие юзеры, вы не лечитесь: амфетаминами,кетамином и грибами, вы просто прикрываете свое желание въебать что-то психоактивное болезнью, когда вас транилципромин прекращает стимулировать и выходит на ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ плато это не "транил перестал помогать" просто вы использовали его как психостимулятор, а не АД.

В конечном итоге это выливается в шизосхемы, которые уже реально вызывают резистентные депрессии. Потому что хуярить экзогенно абсолютно неизвестными комбинациями, о которых есть репорты, что они ОЧЕНЬ плохо влияют на прогноз в будущем это абсурд. Просто когда человек с типичной меланхоличной депрессией поддается под форс #СИОЗСГОВНО и идет зачем-то хуярить самопроизвольно выбранные дозы моклобемида с 5HTP !это страшно это тупо это вредно!

Пожалуйста, отдавайте себе отчет, что все эти ПАВ очень сильные и могут быть опасны, Dosis facit venenum блять, не надо от каждого чиха назначать себе ИМАО в высоких суточных, это не терапия а ебля в жопу психостимуляторами.