Про кризис антидепрессантов

В среде психоактивных лекарств, наверно грустнее всего чувствуют себя АД.

Говоря о шизофрении - прогресс виден.
Каждое десятилетие, лет как 60, ознаменовывается новым поколением или как минимум классом ( прогресс от аминазина и галоперидола до арипипразола и люматеперона виден почти любому).
Широкий выбор агентов позволяет модифицировать заболевание, если раньше речь шла об обеспечении минимальной самостоятельности, то условно 4 поколение антипсихотиков делает заявку на излечение заболевания.
Прогресс от нобелевок за инсулиновую кому до полноценной ремиссии с помощью медикаментов это безусловно прогресс.

А вот говорить об лечении депрессий намного сложнее. в развитых странах ежегодно число больных большим депрессивным расстройством увеличивается на 6-7% ежегодно. Во многом это лучшая диагностика и пересмотр критериев, но тенденция неприятная.
Чем же врачи предлагают лечить депрессию как самостоятельное заболевание ?
Чаще всего это всем знакомая группа СИОЗС + Психотерапия, и если разумность терапии не принято оспаривать (хотя админ считает что все это от лукавого и КПТ вы можете осилить и сами, без выплаты каждую неделю 5к дамочке с поставленным голосом), то на СИОЗС ругаются все.
В штатах в топ 200 наиболее част выписываемых лекарствах все 6 находятся в первых 50 ( не считая пароксетина, который в силу холино и гист. воздействия используют реже).
СИОЗС выписывают чаще чем препараты для контроля уровня холестерина, ингибиторы АПФ и куча других жизненно необходимых препаратов без которых люди бы просто умирали.
Но при этом можно с гордостью сказать, НИКТО НЕ ЗНАЕТ КАК ОНИ РАБОТАЮТ.
Серьезно, исторически преобладала серотониновая гипотеза генеза депрессии, люди мерили уровень серотонина в мозге Крыс, которые проявляли асоциальное поведение, меньше ели, собственно проявляли похожую на депрессию симптоматику.
Но за 40 с чем-то лет, на момент 2024 года, депрессия вообще никак не объясняется дисфункцией серотониновых нейронов, они безусловно играют какую-то роль, но не может в одиночку объяснить причину.
На замену ей пришла моноаминовая гипотеза, дополненная теорией пластогенеза + циркадных ритмов + KOR и KB1-2 дисфункции + недостатка торможения, в общем пласт отдельных наблюдений которые ещё предстоит свести в одну четкую модель.

Фарм.рынок же не ответил на эти наблюдение по сути ни чем, кроме как почти полным отзывом старых классов АД (например необратимых ИМАО, которое в некоторых случаях были единственными адекватным фарм.ответом) и увеличением лоббирования СИОЗС.
Вы не представляете насколько ангажированы работы по антидепрессантам, большой кохрейновский обзор 2018 года с выборкой в 20к человек включены парадоксальные исследования, когда две группы находят или то что препарат буквально лучший, или наоборот что он не отличим от плацебо ( такая ситуация сложилась вокруг агомелатина и вортиоксетина).
Ну а лидером по эффективности оказался амитриптилин, пусть и с чуть худшей переносимостью.
При этом есть группа исследований, которая показывает, что долгое использование СИОЗС увеличивает риск депрессий и способно вызвать долговременные расстройства ( например индуцированная ими апатия может не пройти со временем).

При этом стоит сказать, что как противотревожные препараты, они действительно часто не имеют альтернативы, правильная терапия ГТР часто приводит не к ремиссии, а к излечению и тут они бесценны.

Админу непонятно почему общество не замечает, как big pharma водит по губам пациентам, а часто и врачам, думаю со временем этот тренд изменится, но пока 👁

Про модафинил
Среди всех запретов, наиболее обидным мне видится помещение этого вещества во 2 список.

Модафинил это препарат одобреный для лечения нарушений сна.
Офлейбл он очень часто используется как психостимулятор, который превосходит кофе и не имеет издержек амфетаминов.

Препарат не вызывает зависимость, и хотя за 40 лет по нему накопилось 2700 научных работ, механизм его действия все ещё в полной мере не известен.

На самом деле внесение его во 2 список в 2012 году не имеет никакой доказательной базы, ещё раз, потенциальный вред от него меньше чем от таблеток кофеина. Сейчас в РФ его можно достать за 2-3к за пару таблеток,что конечно абсурд.

Не знаю, мне думается классно было бы собрать петиции и попробовать перевести его в список 3, подписи завов кафедры к пересмотру наркосписков в 2030, посмотрим.

Психоактивная экзотика

Наверно все знают про грибы дмт акации и психоактивных жаб, но некоторые плоды энтеоботаники не получили широкую огласку, несколько занятных представителей

1)Rhodocollybia maculata или пятнистая твердолобка.
Гриб семейства омфолатовых, повсеместно распространен и обитает на гниющей хвои.
Занимателен наличием в себе коллиболида, вещества которое проявляет селективный KOR агонизм сродни Сальвинорину-А  из шалфея предсказателей.
Трип от шалфея описывается как крайне диссоциирующий,он затрагивает все анализаторы, люди путаются в отождествлении себя с собой, у них наблюдаются иллюзии веса, схожие эффекты могут быть достигнуты и от этого гриба.

2)Губки семейства Thorectidae
Эти губки занимательны тем, что синтезируют уникальные бромированные ДМТ соединения, такие как 5-Bromo-DMT и 5,6-Dibromo-DMT. Золотистая сменоспонгия встречается в Карибском бассейне, а Verongula rigida у берегов Австралии. Бромированный ДМТ скорее всего похож на NMT, но трипрепортов в сети не много.

3) Monotropa uniflora или индейская трубка.
Всречается в Азии и северной Америке.
Растение было названо "индийская трубка" по легенде из-за того, что когда группа вождей поссорилась передавая трубку мира по кругу ,Великий Дух превратил их в унифлору. Говорят что растение растет везде, где поссорились друзья.
Содержит в своем составе гликозиды и терпены, которые вызывают галлюцинации и яркие сновидения. Примечательно, что растение опыляется и может стать причиной так называемого "безумного меда". Действующее вещество- граянотоксин: блокирует натриевые каналы и таким образом вызывает диссоциацию.

Ненаркотически-Наркотический анальгетик.

Среди всех анестетиков на российском рынке, наиболее интересным и одновременно странным является Нефопам.

Придуманный в 1960 и продаваемый под брендом Феназоксин, этот препарат не взыскал популярность. Он никогда не находился в топе по продажам и ему посвящено не так много статей, что уж говорить, у препарата 50 лет не был определен механизм действия.
Ингибирование обратного захвата всех 3 моноаминов (титульный механизм препарата) открыли только в 2012 году, при чем эта работа не была посвящена нефопаму, это был скрининг более чем 50 препаратов и их ki к разным мишеням. В той же работе ученные обнаружили, что препарат взаимодействует с HT5-2A, HT5-2C,HT5-2B рецепторами, но не удосужились проверить, агонист или антагонист это чудо фармакологии.

Так и был бы наш препарат всеми забыт если бы не СВО.

Дело в том, что как оказалось, раздолбайство политических гельминтов в лице ЕР (помноженное на российскую наркополитику), привело к нехватке обезболивающих для наших храбрых вояк.
Т.к попытка поставить даже промедол стоила бы активистам народной статьи, их выбор пал на Нефопам. Как оказалось препарат обладает крайне сильным эффектом, что вообще то неожиданно для препарата с таким заурядным механизмом действия, как заявляется 20мг нефопама = 16мг морфина.

Админ считает, что он полностью не определен.
Безусловно моноаминовый захват играет роль, в первую очередь в восприятии боли, но побочные эффекты в лице отеков и гипердинамического кровообращения с произвольными кровотечениями как бы намекает. До недавнего времени это чудо можно был купить без рецепта, что вызывает улыбку, да и сейчас, штука активно продается через озон и яндекс.маркет.

Из забавного.
Французы считают нефопам психостимулятором с высоким риском абьюза и не рекомендуют его назначать за исключением пары редких случаев.

Я отношу этот препарат к классу хтонической фармы.
Когда безусловно сильный эффект сочетается с примерно нулевой научной датабазой, если хотите опробовать это чудо, то можете заказать через Озон, таблетки стоят что-то типа 600 рублей.

Админ хотел сегодня выпустить большую статью про то как на самом деле работают популярные в России наркотики (а именно мефедрон и амфетамин), но видимо она откладывается на неопределенное время т.к у жабы сегодня температура 39.7 и она помирает от Ангины.
В силу этого, держите картинку с метаболизмом витамина D3 в организме, не болейте.

Статья вышла сумбурная, у админа совсем не варит голова,но я думаю основные моменты вы уловить сможете.🐁

https://telegra.ph/Saga-ob-Amfetaminah-03-27

5HT-2x Рецепторы
Серотонин это одна из центральных регуляторных молекул в человеческом организме, большинство антидепрессантов направлены в первую очередь на изменения уровня этого медиатора, давайте рассмотрим одно подсемейства этих рецепторов и те эффекты которые они оказывают в ЦНС.

5HT-2x семейство собраны на основе общего внутриклеточного каскада(ас Gq/G 11-белком),рецепторы генетически слабо связаны, вообще среди рецепторов серотонина это норма, например 5-HT3 вообще не GPCR и появился или независимо, или отошел на заре, эти рецепторы встречаются почти у всех животных, уже у нематод C. elegans присутствуют рецепторы серотонина схожие с нами, а у более сложных беспозвоночных и хордовых наш родной набор.

HT5-2x рецепторы являются возбуждающими т.к Gg11-14 путь в конечном итоге приводит к забросу Ca++ и активации глутамата и поляризации, таким образом действуя на контрасте с 5HT-1 семейством.

5HT-2A рецептор - второй после 5HT-1A, он наиболее изучен и ему посвящено примерно в 10 раз больше работ чем его братьям по подсемейству. В ЦНС экспрессируется повсеместно, везде куда уходят аксоны ядер шва можно встретить этот рецептор, но особенно много их в V слое коры, таким образом он является основным возбуждающим серотониновым. Способен образовывать множество гетеромеров ассоциированных с mGluR2 /3, аденозин А1 и другими, что обычно значимо модифицирует сигнальный пут,так или иначе влияет на почти все другие рецепторы. Регулирует восвобождение глутамата в префронтальной коре и норадреналина из голубого пятна (положительно)
его функции подпадают под определение Стеффана Долли "Серотонин в ЦНС регулирует всё и ничего одновременно", из примечательного, запускает похожий HT5-1А каскад независимый ни от Gg пути ни от Gi который приводит к увеличению концентраций окситоцина, пролактина, АКТГ, кортикостерона и ренина, что играет свою роль в эмпатогенных эффектах MDMA.
Практически не имеет ауторецепторной регуляции т.к экспрессируется почти всегда совместно с 1А. Так же они
Наиболее интересным свойством этих рецепторов является возможность вызывать психоделические состояния при агонизме, такие агенты как LSD DOI и различные триптамины имеют основной мишенью как раз рецептор 5HT-2A. Интересно что существуют агенты, такие как лисурид например, которые мощно связываются с этим рецептором, но не вызывают характерных для модельного DOI эффектов. Это говорит о том, что существует функциональная селективность между как Gq сигнальными месседжами (фосфолипаза С и фосфолиапаза А2) так и другим сигнальным путем ( β-арестина например). Подобное свойство дает возможность создавать не галлюциногенные агенты агонисты 2А, что может быть полезно в контексте лечения депрессий или воспалений. Думаю о том из-за чего возникает психоделия мы поговорим в отдельной статье которая выйдет после разбора всех СЕР рецепторов.

5HT-2B - не так широко экспрессируется как 2А, в основном в лобной коре (совместно с другими сер рецепторами) и гипоталамусе. Примечательно то, что широко представлен на дендритах нейронов Von Economo, считается что они играют центральную роль в связывании гигантской коры высокоразвитых животных и играют роль в сложных социальных взаимодействиях, дисфункция гена кодирующего 5HT-2B играет роль в генезе аутизма., у животных селективный агонизм этих рецепторов вызывает гиперлокомоцию и их блокировка прекращает хаотичное движение мышей. В гипоталамусе вместе с 2С участвуют в негативной регуляции пищевого поведения.

5HT-2C - 90% всех рецепторов этого типа встречается в сосудистом сплетении ЦНС, где они играют роль в регулировании состава ликвора через регуляцию фосфатидилинозитолов, остальные рецепторы находятся в гиппокампе и черной субстанции, активация этого рецептора серотонином ингибирует высвобождение дофамина и норадреналина в большинстве областей мозга, что опосредует определенные негативные эффекты при использовании СИОЗС. 5HT-2C рецептор как и 2B участвует в негативной регуляции пищевого поведения и как и 2А положительно регулирует уровни Окситоцина-Вазопресина.

Ура, 100 подписчиков 🥳