Ампакины
AMPA-рецептор – один из трёх распространенных ионных рецепторов глутамата. При том что это самый широко экспрессируемый рецептор в ЦНС, его функции (как и он сам),были заслонены NMDA рецептором.
Именно LTP (долговременное потенцирование) GLU рецепторов играет основу в синаптической пластичности и памяти.
Сейчас принято много говорить об нейротрофических факторах BDNF и росте самих нейронов, но на самом деле это довольно долгий процесс. Наш мозг остается довольно консервативным, а основную регуляцию осуществляет не на гистологическом уровне ,а молекулярном.
При всем этом, как фарм.мишень AMPA ионотроп остается довольно редким, модуляция этих рецепторов потенциально может стать причиной нейротоксичности, например введение каинатной кислоты (KAR) способна повредить до 60% всех нейронов.
На рынке есть всего один отрицательных ал.модулятора этих рецепторов, а именно Fycompa. Некоторые энтузиасты могут попробовать его как диссоциатив (учитывайте ,что действует он 3 суток, а на самом препарате в черном квадрате указаны прекрасные побочки включающие психоз и мысли о самоубийстве).
Положительных же модуляторов чуть больше, . В теории они способны улучшать консолидацию памяти и больший белковый ответ на меньшую частоту и интенсивность токов.
Долговременная память это именно что белковая модификация нейронов и возможно в некоторой степени генная (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/.9264961)
CX-516 (Ampalex), CX-546, CX-614, CX-691 и CX-717. Являются наиболее известными из препаратов, можно купить на западных площадках, но сомнительно что они выйдут в аптеки т.к переспектив для модификаций и лечения болезней у них не так много.
Среди ноотропов такого вообще много, наш мозг имеет +- 60 мишений и еще 900 белков которые можно модифицировать, при этом в какие-то высшие функции (эмоции память и т.д) вовлечены почти все, моноамины действительно исключение, в том смысле, что воздействие на них оказывает множество эффектов практически изолированно, а вот с другими белками такое происходит редко.

https://gproteindb.org/. Сайт где собрана информация об всех известных G ас. белках с интерактивными таблицами и мишенями фарм.препов. Прошу заметить насколько моноамины выделяются как мишень по кол-ву агентов

Забавная уличная реклама из Амстердама с посылом "Платите за наркотики 11% НДФЛ в бюджет, а не корми дилера"

Про холинолитики

Наверно из всех психоактивных веществ, именно холиноблокаторы являются наиболее странными во всех смыслах. Если по поводу серотониновых психоделиков ежегодно выпускается по 60-80 публикаций, какое-то понимание есть и об молекулярных и сетевых механизмах, то с холинолитиками практически полное terra incognita.

Первые попытки изучения центрального действия М-холинолитиков относятся к 40-x годам, впрочем ничем интересным они не обернулись и заключались в анализе мочи.
Хотя большинство тропановых алкалоидов проявляющие блокаду мускариновых рецепторов известны человечеству с времён неолита.

Например берсерки скорее всего упарывались ягодами рода Atropa belladonnae, а не мухоморами, что позволяло им входить в состояние ярости и безудержного возбуждения.

Алхимики средних веков объясняли, что психоз вызываемый тропанами является вселением христианских демонов, в травнике Фокса именно белладонну предлагали использовать для суда над ведьмами.

Механизм действия
Классический антихолинергический клинический синдром является проявлением конкурентного антагонизма ацетилхолина к периферическим и центральным мускариновым рецепторам.

Единственный рецептор который широко экспрессируется в коре из всех мускариновых - 1M и видимо в формировании делирия именно он играет ключевую роль.

Занимательно, что этот рецептор широко экспрессируется в 8 и 9 поле бродмана (коры),именно эти зоны являются интеграционными для входных сигналов.
В 8 поле бродмана ацетилхолин в основном генерирует медленный постсинаптический потенциал и является возбуждающим медиатором вместе с глутаматом.

В отличии от серотонинового HT5-2A:GLUR2 и D2 D3 галлюцинаций, при которых происходит изменение поступление информации из среднего мозга в кору, холинолитики нарушают анализ уже поступивших сигналов, что и объясняет отсутствие критики у людей.
Блокада М1 мускариновых рецепторов приводит к отключению интеграционных зон коры, что и генерирует делирий

Делирий от холинолитиков отличается абсолютной правдоподобностью галлюцинаций, они не отличаются от реальных, в отличии от серотониновых, и в меньшей мере дофаминовых. Долговременная блокада, приводит к смерти постсинаптических нейронов, что выражается сходной симптоматикой начальных стадий болезни Альцгеймера.

Агенты:Атропин,апрофен (он же тарен), скополамин, тропикамид и несколько других препаратов.

Лечение токсикологического синдрома часто сводится к симптоматическому в силу отсутствия эффективных агентов.

В общем холинолитики довольно странный класс ПАВ и админ бы не рекомендовал их использовать.

Про кризис антидепрессантов

В среде психоактивных лекарств, наверно грустнее всего чувствуют себя АД.

Говоря о шизофрении - прогресс виден.
Каждое десятилетие, лет как 60, ознаменовывается новым поколением или как минимум классом ( прогресс от аминазина и галоперидола до арипипразола и люматеперона виден почти любому).
Широкий выбор агентов позволяет модифицировать заболевание, если раньше речь шла об обеспечении минимальной самостоятельности, то условно 4 поколение антипсихотиков делает заявку на излечение заболевания.
Прогресс от нобелевок за инсулиновую кому до полноценной ремиссии с помощью медикаментов это безусловно прогресс.

А вот говорить об лечении депрессий намного сложнее. в развитых странах ежегодно число больных большим депрессивным расстройством увеличивается на 6-7% ежегодно. Во многом это лучшая диагностика и пересмотр критериев, но тенденция неприятная.
Чем же врачи предлагают лечить депрессию как самостоятельное заболевание ?
Чаще всего это всем знакомая группа СИОЗС + Психотерапия, и если разумность терапии не принято оспаривать (хотя админ считает что все это от лукавого и КПТ вы можете осилить и сами, без выплаты каждую неделю 5к дамочке с поставленным голосом), то на СИОЗС ругаются все.
В штатах в топ 200 наиболее част выписываемых лекарствах все 6 находятся в первых 50 ( не считая пароксетина, который в силу холино и гист. воздействия используют реже).
СИОЗС выписывают чаще чем препараты для контроля уровня холестерина, ингибиторы АПФ и куча других жизненно необходимых препаратов без которых люди бы просто умирали.
Но при этом можно с гордостью сказать, НИКТО НЕ ЗНАЕТ КАК ОНИ РАБОТАЮТ.
Серьезно, исторически преобладала серотониновая гипотеза генеза депрессии, люди мерили уровень серотонина в мозге Крыс, которые проявляли асоциальное поведение, меньше ели, собственно проявляли похожую на депрессию симптоматику.
Но за 40 с чем-то лет, на момент 2024 года, депрессия вообще никак не объясняется дисфункцией серотониновых нейронов, они безусловно играют какую-то роль, но не может в одиночку объяснить причину.
На замену ей пришла моноаминовая гипотеза, дополненная теорией пластогенеза + циркадных ритмов + KOR и KB1-2 дисфункции + недостатка торможения, в общем пласт отдельных наблюдений которые ещё предстоит свести в одну четкую модель.

Фарм.рынок же не ответил на эти наблюдение по сути ни чем, кроме как почти полным отзывом старых классов АД (например необратимых ИМАО, которое в некоторых случаях были единственными адекватным фарм.ответом) и увеличением лоббирования СИОЗС.
Вы не представляете насколько ангажированы работы по антидепрессантам, большой кохрейновский обзор 2018 года с выборкой в 20к человек включены парадоксальные исследования, когда две группы находят или то что препарат буквально лучший, или наоборот что он не отличим от плацебо ( такая ситуация сложилась вокруг агомелатина и вортиоксетина).
Ну а лидером по эффективности оказался амитриптилин, пусть и с чуть худшей переносимостью.
При этом есть группа исследований, которая показывает, что долгое использование СИОЗС увеличивает риск депрессий и способно вызвать долговременные расстройства ( например индуцированная ими апатия может не пройти со временем).

При этом стоит сказать, что как противотревожные препараты, они действительно часто не имеют альтернативы, правильная терапия ГТР часто приводит не к ремиссии, а к излечению и тут они бесценны.

Админу непонятно почему общество не замечает, как big pharma водит по губам пациентам, а часто и врачам, думаю со временем этот тренд изменится, но пока 👁

Про модафинил
Среди всех запретов, наиболее обидным мне видится помещение этого вещества во 2 список.

Модафинил это препарат одобреный для лечения нарушений сна.
Офлейбл он очень часто используется как психостимулятор, который превосходит кофе и не имеет издержек амфетаминов.

Препарат не вызывает зависимость, и хотя за 40 лет по нему накопилось 2700 научных работ, механизм его действия все ещё в полной мере не известен.

На самом деле внесение его во 2 список в 2012 году не имеет никакой доказательной базы, ещё раз, потенциальный вред от него меньше чем от таблеток кофеина. Сейчас в РФ его можно достать за 2-3к за пару таблеток,что конечно абсурд.

Не знаю, мне думается классно было бы собрать петиции и попробовать перевести его в список 3, подписи завов кафедры к пересмотру наркосписков в 2030, посмотрим.

Психоактивная экзотика

Наверно все знают про грибы дмт акации и психоактивных жаб, но некоторые плоды энтеоботаники не получили широкую огласку, несколько занятных представителей

1)Rhodocollybia maculata или пятнистая твердолобка.
Гриб семейства омфолатовых, повсеместно распространен и обитает на гниющей хвои.
Занимателен наличием в себе коллиболида, вещества которое проявляет селективный KOR агонизм сродни Сальвинорину-А  из шалфея предсказателей.
Трип от шалфея описывается как крайне диссоциирующий,он затрагивает все анализаторы, люди путаются в отождествлении себя с собой, у них наблюдаются иллюзии веса, схожие эффекты могут быть достигнуты и от этого гриба.

2)Губки семейства Thorectidae
Эти губки занимательны тем, что синтезируют уникальные бромированные ДМТ соединения, такие как 5-Bromo-DMT и 5,6-Dibromo-DMT. Золотистая сменоспонгия встречается в Карибском бассейне, а Verongula rigida у берегов Австралии. Бромированный ДМТ скорее всего похож на NMT, но трипрепортов в сети не много.

3) Monotropa uniflora или индейская трубка.
Всречается в Азии и северной Америке.
Растение было названо "индийская трубка" по легенде из-за того, что когда группа вождей поссорилась передавая трубку мира по кругу ,Великий Дух превратил их в унифлору. Говорят что растение растет везде, где поссорились друзья.
Содержит в своем составе гликозиды и терпены, которые вызывают галлюцинации и яркие сновидения. Примечательно, что растение опыляется и может стать причиной так называемого "безумного меда". Действующее вещество- граянотоксин: блокирует натриевые каналы и таким образом вызывает диссоциацию.

Ненаркотически-Наркотический анальгетик.

Среди всех анестетиков на российском рынке, наиболее интересным и одновременно странным является Нефопам.

Придуманный в 1960 и продаваемый под брендом Феназоксин, этот препарат не взыскал популярность. Он никогда не находился в топе по продажам и ему посвящено не так много статей, что уж говорить, у препарата 50 лет не был определен механизм действия.
Ингибирование обратного захвата всех 3 моноаминов (титульный механизм препарата) открыли только в 2012 году, при чем эта работа не была посвящена нефопаму, это был скрининг более чем 50 препаратов и их ki к разным мишеням. В той же работе ученные обнаружили, что препарат взаимодействует с HT5-2A, HT5-2C,HT5-2B рецепторами, но не удосужились проверить, агонист или антагонист это чудо фармакологии.

Так и был бы наш препарат всеми забыт если бы не СВО.

Дело в том, что как оказалось, раздолбайство политических гельминтов в лице ЕР (помноженное на российскую наркополитику), привело к нехватке обезболивающих для наших храбрых вояк.
Т.к попытка поставить даже промедол стоила бы активистам народной статьи, их выбор пал на Нефопам. Как оказалось препарат обладает крайне сильным эффектом, что вообще то неожиданно для препарата с таким заурядным механизмом действия, как заявляется 20мг нефопама = 16мг морфина.

Админ считает, что он полностью не определен.
Безусловно моноаминовый захват играет роль, в первую очередь в восприятии боли, но побочные эффекты в лице отеков и гипердинамического кровообращения с произвольными кровотечениями как бы намекает. До недавнего времени это чудо можно был купить без рецепта, что вызывает улыбку, да и сейчас, штука активно продается через озон и яндекс.маркет.

Из забавного.
Французы считают нефопам психостимулятором с высоким риском абьюза и не рекомендуют его назначать за исключением пары редких случаев.

Я отношу этот препарат к классу хтонической фармы.
Когда безусловно сильный эффект сочетается с примерно нулевой научной датабазой, если хотите опробовать это чудо, то можете заказать через Озон, таблетки стоят что-то типа 600 рублей.

Админ хотел сегодня выпустить большую статью про то как на самом деле работают популярные в России наркотики (а именно мефедрон и амфетамин), но видимо она откладывается на неопределенное время т.к у жабы сегодня температура 39.7 и она помирает от Ангины.
В силу этого, держите картинку с метаболизмом витамина D3 в организме, не болейте.

Статья вышла сумбурная, у админа совсем не варит голова,но я думаю основные моменты вы уловить сможете.🐁

https://telegra.ph/Saga-ob-Amfetaminah-03-27