Приложение с зонами которые страдают у регулярных юзеров.

Синий цвет - снижение плотности серого вещества.

Вообще в отличии от психостимуляторов, эффекты не так ярко прослеживаются, у метамфетаминовых юзеров можно увидеть прям атрофию каких-то зон, с травой не всё так однозначно.

Про Микроглию.
Ваш мозг состоит из нейронов только на 50%. Нейрофизиология по большей части изучает нейроны, хотя гигантскую роль в нашем мозгу выполняют именно глиальные клетки. Проводя аналогию, нейроны — это антимаг, фармящий БФ к 17 минуте с счётом 0/0/2, и единственная причина, почему он ещё не сфидил сотню раз, — это ЦМка, которая сейвит его каждые 2 минуты. Иногда такая ЦМка может "сойти с ума" и пойти фармить лес вместо вас, попутно собирая дагон первым предметом.

Я хочу рассказать вам о функции микроглиальных клеток в ЦНС. Это своего рода иммунитет ваших мозгов (с обычными иммунными клетками мозг не очень дружит). Это трикстеры нашего мозга, которые одновременно спасают нас от захламления. Рассеянный склероз (РС) и болезнь Паркинсона — это буквально следствие безумия этих клеток. При более глубоком рассмотрении может показаться, что именно они рулят нашим мозгом.

Функции микроглии

1)Апоптоз нейронов и фагоцитоз мусора
Будучи по сути аналогом фагоцитов, микроглия уничтожает ваши нейроны, если те дают сигнал "кажется, мне пизда". Это важно для пластичности мозга, но по большей части позволяет нейронам не запускать патологические процессы автолиза, тем самым не нанося вред соседним клеткам.
Микроглия также очищает мозг от всяких бляшек и скоплений белка, которых в норме быть не должно. Это делает специфически выглядящая амёбоидная микроглия, действительно похожая на гигантскую амёбу, типа тех, которые "едят мозги" (я приложу видео этого чуда).

2)Контроль синаптической пластичности
По сути, будет ли нейрон расти в определённом направлении или лучше развиваться по другому пути, решает микроглия. Она выносит своё решение путём секреции специальных сигнальных молекул, которые блокируют рост, опосредованный трофическими факторами.

3)Разрушение синапсов
Если нейрон не понимает намёков, микроглия просто разрушает каркас между двумя синапсами и запрещает им "дружить" по этому каналу. Это важно для синаптической пластичности и нормальной связи между клетками.

4)Нейротрансмиссия
Микроглия по сути может заставить общаться два нейрона без их желания участия. Она посылает сигнал к астроциту (тоже очень важная саппорт-клетка, о которой будет в следующем посте) TNF-α. Тот, в свою очередь, начинает всеми силами пытаться связать два нейрона, пуская в синаптическую щель глутамат. Как итог - передача сигнала

5)Воспаление
Эти клетки — по сути частный тип макрофагов, они эволюционно "братишки", и функции у них схожи. Весь шок и трепет, о котором я писал в статье про нейровоспаление — следствие работы этих клеток. Большинство нейродегенеративных заболеваний сопровождаются дисфункцией именно этих клеток, но без них бы нейроны тоже не смогли бы нормально существовать.

Наш мозг — это по сути комедия 1+1, но нейроны — это вовсе не белый паралитик. Иногда кажется, что именно глиальные клетки руководят этим оркестром, о чём я расскажу дальше.

А это как раз пример того как это чудо жрет ваш нейрон.

Всё, что вы хотели знать про мефедрон.

очень кратко про все аспекты фармакологии, которые известны из тех работ, что сейчас есть. По веществу объективно мало данных, ну, что есть, то есть.

Фармакология:
Мефедрон умеренно ингибирует обратный захват дофамина, серотонина и норадреналина, выступает как высвобождающий агент. Нет пруфов о том, что он ингибирует МАО (хотя в теории мог бы) или о влиянии на КОМТ. Имеет неопределенное сродство к 5-HT-2A, достаточное для вызывания визуальных галлюцинаций у некоторых пользователей, и незначительное к D2 5-HT-1A,5-HT-2C,α2A.

Активный профиль Ec50 nm: SERT 118.3, DAT 49.1, NET 62.7 in vivo (влияние препарата на опосредованное переносчиками высвобождение).

Довольно сильный перекос между изомерами: S-MEPH намного более эффективно релизит серотонин, а R-MEPH немного более эффективен в высвобождении дофамина.

Большинство исследований направлены на измерения уровня медиаторов после введения определенных доз. Очень активно обходят изменение уровней NET, что создает мнение, будто мефедрон практически не влияет на уровни эпинефрина, что не так.Так, введение 3 мг/кг мышам повышало уровень серотонина на 941 ± 102% и уровень дофамина на 496 ± 140%. Пики серотонина и дофамина разнесены на дистанции в 20 минут (серотониновый пик где-то к 22 минуте, дофаминовый к 40).
1/2 вывод - 25 минут. Острое действие вещества около 4 часов, обнаруживается в жидкостях до 3 дней.

Нейротоксичность:
Наблюдается в опытах с эмбриональными нервными клетками при очень больших концентрациях и замачивании на 72 часа, в целом меньше, чем у большинства других эмпатогенов (MDA/MDMA/другие 3-4-замещенные катиноны). Довольно сильно влияет на метаболизм дофамина (до 3 суток) и значимо на серотонин (у мышей более 30 дней, смелая экстраполяция на людей - месяцы). Усиливает токсичность метамфетамина по неизвестному механизму, вместе с алкоголем - нейротоксичен. Повышение температуры тела - важный компонент нейротоксичности; при её контроле на мышах никаких негативных эффектов не наблюдалось даже после введения 5 мг/кг. Другие серотониновые катиноны НАМНОГО более токсичны.

P.S. Меня очень просили написать про мефедрон, но по всем этим синтетическим дряням слишком мало информации для какой-то интересной развернутой статьи, ну, что есть, то есть.

Сказ о Рацетамах.
Рацетамы - воспринимаемые как ноотропы,действительно популярны в постсоветском пространстве, но для официальной медицины за его пределами остаются реликтом второй половины XX века. За десятилетия были синтезированы десятки рацетамов, из которых 95% так и не вошли в обиход серьезной медицины. Давайте рассмотрим самые "значимые" представители этой группы, начиная с самых исследованных и действенных до самых бесполезных.

1)Пирацетам - самый исследованный из рацетамов.
По пирацетаму действительно много научной базы: более 4 тысяч упоминаний в PubMed, что больше, чем у эсциталопрама. Проблема в том, что исследования очень странные, и если выборку в 4 человека можно было простить в 1980 году, то почему такая работа выходит в 2022 году - это вопрос. Пирацетам пытались применять везде: в моделях инсульта, при химическом повреждении ЦНС, эпилепсии, депрессии. Результаты крупных мета-анализов показывают, что он не превосходит плацебо. В более мелких работах много артефактов, если их все предвзято суммировать, то получится, что это "убертаблетка", которой можно лечить половину всех болезней на земле. Однако, грамотно суммированные мета-обзоры показывают, что он не лучше плацебо. Препарат очевидно психоактивен и не инертен, что только не находили: от индукции цитохромов до НМДА модуляции. Вердикт - у препарата нет ниши, в которой его можно применять, и где он может конкурировать с другими препаратами. Есть экзотические состояния, некоторые детсткие эпилепсии, но для 99% это не актуально.

2)Леветирацетам - самый полезный из существующих.
Леветирацетам и бриварацетам - это примеры работающих рацетамов. Они используются официальной медициной, но не как ноотропы. Леветирацетам упоминается в базе PubMed почти 6 тысяч раз, так как он обладает клинически полезным эффектом. Это антиконвульсант, который назначают при фокальной эпилепсии. Его эффективность доказана в работах с хорошим дизайном. Он действует благодаря взаимодействию с SV2A - неспецифическим гликопротеином, лигандом которого является леветирацетам и бриварацетам (функциональный аналог). Это приводит к ингибированию CaV каналов, и частично действует через холинергический механизм. Можете почитать об этом в статье Christian Vogl 2012. В общем, действительно полезные соединения.

Фонтурацетам - наш "модафинил".
Исследований кот наплакал, но очевидно, что из-за наличия фенольного кольца - это стимулятор. На крысах показаны психостимулирующие эффекты, показано, что он ингибитор DAT и NET. В условиях отсутствия чего-то лучше, используется нашим людом. Возможно, мишень α4β2 также часть его прокогнитивно-стимулирующего эффекта. Это точно не плацебо и у него есть ниша, но базы мало.

4)Анирацетам, прамирацетам, фасорацетам и т.д. - отсутствие доказательной базы.
Остальные представители рацетамов, которым от 30 до 50 лет, не имеют приложения. Их мишени неизвестны или не соотносятся с эффектами, а исследования единичны. Например, по прамирацетаму за 50 лет всего 43 исследования, с 2012 года ни одного. Нет убедительных доказательств, кроме репортов с Reddit, что они могут быть полезны при каких-то состояниях. Эффект плацебо смешанный с неизвестным фармакологическим эффектом - все, что вы получите от этих соединений. Одно из самых цитируемых исследований по анирацетаму буквально утверждает, что вещество не работает (на голубях), второе по цитированию - то же самое (на мышах). В эту же категорию входят остальные 20 рацетамов. Их изучают более 50 лет, но эффектов нет. Димирацетамы, колурацетамы и другие можно выбросить в мусорный ящик, если вы за доказательную медицину, а не биохакинг случайными субстанциями.

5)Ноопепт - не совсем рацетам.
Химически это не совсем рацетам, и умные мужи часто агитируют за этот препарат. С моей точки зрения, примерно то же самое что и в пункте 4, но у него есть описанный механизм действия и работы с интересными результатами. Можно быстро просмотреть основные статьи на PubMed и самому разобраться.

Примерно такое мнение у меня об этих препаратах. Я все-таки на 50% теоретик, поэтому форумы с Reddit меня не очень цепляют, как-то так.

Про дофамин и удовольствие
вероятно будет интересна к прочтению биохакерам.
https://teletype.in/@bufopentin/2Cvk5u6m8U1

Про СДВГшников.
Наверное, любимое заболевание обитателей нижнего фарм-интернета — это СДВГ. Хотя из всей "серьёзной" психиатрии эта болячка с наименьшим бременем и наименьшим влиянием на уровень жизни, нытья о том, насколько с ней тяжело, настолько много, что обзавидовался бы каждый шизофреник. Я просто хочу отметить пару моментов, о которых вы, возможно, не знали. Тут не будет про генез заболевания или схемы его терапии.

1.СДВГ самоизлечивается.
СДВГ — это в первую очередь заболевание у детей. У 70% пациентов симптомы становятся заметно менее выраженными, а у 30-50% они и вовсе могут проходить практически полностью т.к СДВГ — это заболевание нейронных контуров в префронтальной коре. Гигантский процент людей просто "перерастает" свой СДВГ, так как те аномалии, которые возникли к 6-7 годам, могут успешно компенсироваться. Причём развитие ПФК идёт чуть ли не до 25 лет, а в каком-то смысле всю вашу жизнь. Падение гиперактивности и импульсивности характерно почти для всех больных этим заболеванием (что нельзя сказать о невнимательности, но эта характеристика тоже может улучшаться даже в относительно взрослом возрасте).

2.Люди, больные СДВГ, впадают в зависимость от психостимуляторов.
Вы наверняка знаете, что основными симптоматическими лекарствами от СДВГ являются психостимуляторы. Вы, вероятно, думаете, что они успокаивают людей с СДВГ, а главное — от них не вырабатывается зависимость. Это определённая байка, связанная с особенностями методологии исследований и пониманием СДВГ как единого заболевания. На самом деле, это спектр патологии определённых функций, и они не приводят к тому, что амфетамины почему-то начинают действовать как бензодиазепины или перестают вызывать зависимость, за исключением казуистических случаев. Действительно, иногда потребление наркотиков у таких людей может падать из-за лучшего контроля за импульсами. Однако, по большому счёту, они реагируют на стимуляторы так же, как и обычные люди. Просто грамотная терапия СДВГ проводится XR-формами с низкими для рекреационного использования концентрациями (10-40 мг в день для амфетаминов, например). На таких концентрациях амфетамин не действует как релизинг-агент и по сути является ИОЗДН с намного меньшим риском злоупотребления. Если же человек с СДВГ начинает потреблять 125 мг через нос, он вероятно получит такой же эффект, как и обычные потребители.

3.СДВГ — это не всегда про дефицит моноаминов в ПФК.
Знаете, злоупотребление психостимуляторами даст вам 100% картину СДВГ на долгие месяцы после прекращения приёма. Серьёзно, кликбейтно это звучит в максиме "психостимуляторы вызывают СДВГ". Если концентрации моноаминов слишком высокие, выходной сигнал в префронтальной коре будет дезорганизованным. На уровне поведения это будет проявляться тем, что человек не будет в состоянии усидеть на одном месте, его мысли будут летать со скоростью света, а сам он будет переключаться с сигнала на сигнал. Ну, потому что для правильной работы мозга корковые пирамидальные нейроны должны работать подобно оркестру: не должно быть перекрестного заглушения или, наоборот, недостаточной передачи. Мозг — слишком тонкая штука, и сдвиг по U-образной кривой вправо или влево приведёт к дисфункции.

4.А нужно ли его лечить?
В России у вас не то чтобы есть опции в терапии СДВГ за пределами атомоксетина и гуанфацина. Вы, конечно, можете прибегнуть к ИМАО и другой оффлейбл-терапии, или, что ещё хуже, начать нарушать закон в погоне за прухой стимуляторами. Но просто задумайтесь: СДВГ — это не депрессия, у него нет такого сильного негативного воздействия на вашу жизнь. Импульсивность и гиперактивность часто могут быть сильной стороной, благодаря которым вы даже можете превосходить своих сверстников. Действительно мучительным может быть получение образования, но если вы сможете организовать свой быт или найти креативную работу, то эта нейрональная особенность может даже послужить вам на пользу.

Протез гиппокампа.
Самые футуристичные работы, которые я только читал, были написаны Теодором Бергером. В них он красочно описал первый истинный нейропротез.

На самом деле, какими-то более простыми имплантами (например, электродами в бледный шар) или простенькими нейроинтерфейсами (а может и не очень простенькими, как в проекте Илона Маска) мы пользуемся довольно давно, и технология отработана. Обычно мы просто подаем какой-то сигнал, под который нейронная цепь сама подстраивается (как с электродами от Паркинсона), или считываем входной и выходной сигнал, вообще не понимая, как мозг его преобразует. Но протез гиппокампа — это иной случай.

1.В чём футуризм?
Проекту протеза гиппокампа где-то 30 лет, и развиваться он начал еще до бума нейросетей. Концептуально он уже завершен.

Бергер и его команда разработали первый в мире биопротез, способный не просто стимулировать нейроны, но и имитировать сложные функции гиппокампа, связанные с кодированием и декодированием памяти. Они создали искусственную нейронную сеть, которая может обрабатывать нейронные сигналы так, как это делает естественная сеть гиппокампа. Пока это единственный пример, когда мы смогли полностью скопировать часть мозга и воспроизвести её в кремнии. Команда Бергера разработала алгоритмы, которые способны декодировать электрические сигналы нейронов, связанные с процессом формирования и воспроизведения памяти. Это открывает умопомрачительные возможности, например, как в его работе 2013 года, где он передавал информацию из мозга одной мыши в мозг другой мыши посредством Wi-Fi. Ну просто представьте, что вы обучаете одну мышь проходить лабиринт, а после этого другая, которой просто вживили чип в мозг, умудряется пройти этот лабиринт так же быстро, как и обученная, из-за интерфейса мозг-мозг между ними.

2.А что на людях?
Тесты с мышами и приматами закончились в 2011 и 2013 годах, и уже в 2018 протез начали тестировать на людях, где он показал неоднозначные результаты, хотя и не нулевые. Последние несколько лет эта команда занимается оптимизацией своей нейронной сети для людей. В 2020–2022 годах они исследовали вопросы гистосовместимости своего будущего импланта, а в 2024 году снова вернулись к самому кодированию, где добились 100% улучшения у пациентов с нарушением памяти. Изначально это чудо технологий обещали к 2029 году, но сейчас очевидно, что протез переносится на четвертое десятилетие XXI века.
Кстати, этот проект попутно подарил нам множество других открытий, например, китайцы умудрились на основе наработок Бергера придумать модель для предсказания приступов.

Теодор Бергер и его команда были пионерами в разработке имплантируемых устройств, которые могут взаимодействовать с нейронной сетью мозга. Их работа открыла новые горизонты в области биомедицинской инженерии и нейронаук. Надеюсь, этот Шульгин от мира биомедицинской инженерии доживет до выпуска этого протеза.
Что это, если не настоящий киберпанк?

Никотиновый Вопрос
Вы все знаете, что сигареты — абсолютное зло. Курение табака является одной из основных предотвратимых причин смертности во всем мире. Оно оказывает пагубное воздействие на практически все органы тела и связано с развитием множества серьёзных заболеваний. 85% случаев рака лёгких вызваны курением, 75% случаев рака гортани также связаны с курением. Курение удваивает риск развития ИБС, повышает риск развития диабета второго типа примерно на 30-40%. В общем, единственное слово, подходящее для описания курения, — растянутый суицид.

Но, между тем, центральное действие никотина по большей части противоположно его разрушительным эффектам на периферии. Нет, я не хочу сказать, что он полезен, но с каждым годом мы всё большую роль отводим двум никотиновым рецепторам и лигандам, активирующим их. Поговорим о терапевтических возможностях активации никотиновых рецепторов.

1. α7 и когнитивные функции
Приём никотина улучшает когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера, а также дискинезию и ухудшение памяти при болезни Паркинсона. Никотин (шире — модуляторы и агонисты никотиновых рецепторов α7 и, возможно, α4β2) — это одни из немногих агентов, которые могут улучшить память. Эти эффекты воспроизводятся лучше, чем для 90% популярных ноотропов, что, конечно, удивляет и ставит их рядом со стимуляторами. Это связано с модуляцией других нейротрансмиттеров и сигнализацией через пути Akt и CaMKII, в общем, с путями, связанными с синаптогенезом. Есть данные, что никотиновые рецепторы играют центральную роль в обеспечении долговременной потенциации (LTP), то есть в формировании вашей памяти. Однако есть объективные трудности, связанные с привередливостью самих рецепторов: α7 ужасно подвержен десенсибилизации, поэтому агонисты быстро утрачивают терапевтический эффект. И, конечно, курящие не становятся умнее, скорее даже глупее из-за перепадов концентрации их наркотика в крови. (Хотя, если вы никогда не курили, вы наверняка сможете использовать его прокогнитивные эффекты через пластыри или жвачки). Намного перспективнее в этом отношении были бы аллостерические модуляторы, и усилия многих исследовательских групп направлены как раз на это, так как модуляторы могут даже предотвращать уже случившуюся десенсибилизацию рецептора.

2. Анальгезия, превосходящая морфин
Системное введение никотина вызывает высвобождение эндогенных опиоидов, и, кроме того, есть ещё какие-то механизмы, на что намекают опыты с налоксоном. На основе этого эффекта разработали несколько интересных агентов, таких как тебаниклин, который примерно в 200 раз сильнее морфина. Если бы он не был потенциально опасным, его можно было бы использовать не хуже фентанила.

3. Моя любимая микроглия
Я вас уже много пугал на тему микроглии и системного воспаления, но, возможно, ответ на вопрос "что делать" заключается как раз в никотиновых рецепторах. Активация α7 никотиновых рецепторов на микроглии может запускать противовоспалительный каскад, который изменяет поляризацию и активность микроглии, высвобождение цитокинов и концентрацию внутриклеточного кальция. Это такой путь "стоп", которым организм может "намекнуть" глии успокоиться, за что ваши нейроны скажут вам спасибо, очень перспективная задача разработать как раз такие модуляторы нейроиммунитета.

Так что в следующий раз, когда будете затягиваться сигаретой, подумайте о том, насколько важны никотиновые рецепторы для вашего мозга.

При этом знаете.
История разработки лигандов, которые пытаются что-то сделать с этими рецепторами, — это история провалов и неудач. Почему-то каждый второй агент вызывает несовместимые с жизнью реакции, а большинство просто неприятные. Серьёзно, обычно удаётся смешать в лиганде нейротоксин, функциональный кардиотоксин и канцероген. Указанный ранее тебаниклин вызывал бесконтрольную рвоту и тошноту, а варениклин, который был предназначен как заменитель никотина, умудрился стать "римонабантом 2.0" и, как оказалось, вызывал суицидальные мысли (что спорно). Из-за возможного сродства к (α1)2β1δε часть агентов устраивает эпипатиденс всему вашему телу. Эпибатидин, вероятно, заставит вас забыть как дышать. Мишени действительно интересные, но практическое их использование омрачено ужасной широтой действия ацетилхолина в нашем организме. Тем не менее, что-то придумают.

забавные наблюдений из наркочатов

1) Препараты взаимодействующие с трофическими факторами/их рецепторами обычно вызывают яркие сновидения.

2)ноопепт усиливает психоделики в пару раз

3)HPPD чаще возникает от травы мдма и нбомов, иногда от лизера и почти никогда от грибов

4)Опиаты снимают симптоматику ОРВИ и гриппа, амфетамины по заверению прочих тоже.

5)с Баклофена проще всего сниматься с помощью некролептиков, при чем фенотиазинами.

6) аутисты парадоксально реагируют на бензы.

7) некоторые бета-блокаторы (тот же анаприлин) оборачивают толерантность от психоделиков.

8)Анальгин и Лоперамид усиливают действие габапентина

В общем это такие фолк-наблюдения т.к сказать в естественной среде нижнего фарм.интернета, за достоверность не ручаюсь.

Просьба не тестировать часть пунктов если вы не профессионал, в комментах продолжение.

Про амины, правда про те которых совсем мало
https://teletype.in/@bufopentin/7BdHLZ0NsXE

Любовь, Смерть, Роботы, Окситоцин.

Помнится, в бытность ещё живого фармакона, ребята продавали флакончики с окситоцином под лозунгом “Легальный экстази”, мемный феномен по поводу которого админов регулярно подтрунивали, но у их идейки, конечно, был какой-то научный базис.

А. Полевки в центре скандала
В нулевых был целый цикл работ, посвящённых изучению феномена истинной моногамии у полевок. Это, наверное, одни из самых ебанутых работ, поскольку я правда не знаю, была ли эта группа просто садистами, но они разработали методы, как:

1.Разрушить моногамную связь двух мышек (она в норме образуется один раз за жизнь и на всю жизнь).
2.Сформировать моногамную связь между двумя мышками.
3.Сформировать моногамную связь между двумя мышками одного пола.
4.Сформировать моногамную связь между практически новорожденной мышкой и зрелой.
5.Заставить мышку проявлять сексуальное поведение к мышке, обрызганной кадаверином (это запах гниения, и в норме мыши впадают в ступор от него или убегают).

Ну и, конечно же, всё вместе (ну, потому что могли). В общем, при большом старании, манипуляции с этим пептидом и дофамином позволяют сделать из нормальной мышки гомо-педофила с некрофилическими замашками.

Б. Так что там с легальным экстази?

У людей и макак этот пептид, вопреки распространённому мнению, не то чтобы чётко коррелирует с просоциальным поведением, хотя такой эффект и существует (вообще есть причины полагать, что значимая часть “magic” эффектов MDMA как раз связаны с тонкой реализацией сети OXR как нейромедиатора, вторично от агонизма 5-HT-1A и ряда других рецепторов, но этот вопрос пока terra incognita из-за чисто технических ограничений с лигандами к рецепторам).

Так вот, что у людей то, работы дают мемные результаты, кроме вам наверняка уже знакомых повышения внутригруппового доверия и желания идти на просоциальные взаимодействия, экзогенный окситоцин заставлял людей/макак: быть более злорадными и более конформистскими, меньше доверять новичкам в группе и наоборот усиливал уже существующие связи внутри коллектива (в том числе антагонистические), заставлял людей с низким уровнем ксенофобии быть более альтруистичными и напротив делал ксенофобов ещё большими расистами.

Есть ещё одна работа 2011 года, где тестили людей с ПРЛ, у них окситоцин реализовывал что-то типа режима “deadinside”.

Пептид крайне занятный, интересно, смогут ли его когда-нибудь приручить для нейрофармакологии.

Что реально интересно

Дело в том, что параллельно всем этим исследованиям учёные задались вопросом: как вообще этот пептид попадает в мозг?
Работы, посвящённые аксональному транспорту вопреки гематоэнцефалическому барьеру (ГЭБ), в основном касаются либо интерферонов, либо окситоцина, и видимо некоторые молекулы при приеме через нос, ну в общем-то действительно по тройничному нерву залетают в ЦНС. Аксональный транспорт, оказывается, действительно перекачивает этого титана прямо в мозг, и это было независимо обнаружено много раз.
Такие дела ;/

Трамадоловое злоключение

Все мы знаем, что человеческий мозг работает где-то на 5% от своего максимального потенциала. То же самое можно сказать и о нашей печени. Наш организм - кладезь скрытого ресурса, и я покажу, как его реализовать.

БАЗА
Проще всего повысить собственный когнитивный потенциал посредством трамадола. Этот препарат позволяет войти в состояние потока, благодаря обратному захвату норадреналина он сделает вас продуктивным, перестроит нейронную сеть в нужном ключе, а главное - подарит душевное спокойствие. Он повышает интеллект посредством стимуляции нейрогенеза (mTOR1), абсолютный ОП для биохакинга.

Но есть одна загвоздка: сам трамадол биологически не слишком активен, нам нужен его метаболит - десметтрамадол. Это чудо наш организм синтезирует в печени посредством работы фермента CYP2D6, он является одним из наиболее важных ферментов, участвующих в метаболизме таблеток в организме, и его активность константно программируется на уровне генома.

Казалось бы, ну видимо здесь нам придется остановиться, но я предлагаю пойти дальше. Ведь печень человека и системы цитохрома 450p тоже работают от силы на 5-10%, разгоним печень!

Индукторы CYP2D6
Нам по сути надо просто усилить экспрессию гена, кодирующего этот энзим, дабы он активнее превращал трамадол в десметтрамадол. Это не так уж сложно, надо просто устроить локальный холокост для нашей печени… Не волнуйтесь, это самый быстрорегенерирующий орган, и ничего страшного таблетками ниже вы сделать ей не сможете. В общем… индукторы!

Есть такой древний антибиотик - Рифампицин. Именно им мы и будем разгонять наш 2D6. Препарат является одним из самым мощных известных индукторов ферментной системы печеночного цитохрома. Известны случаи, когда он так разгонял эти ферменты, что нормальные концентрации противозачаточных таблеток переставали действовать. А его побочки ясно дают нам понять - токсический гепатит (то, что нам нужно).

Для полноты эффекта можно в наш недельный курс добавить фенобарбитала и фенитоина (тоже влияют на систему цитохрома, но намного более скромно), если антибиотик надо пить хотя бы неделю, то эти два препарата можно употреблять прямо вместе с трамадолом, они имеют полезную синергию.

По моим расчетам, за 1-2 недели такой терапии мы усилим метаболизм трамадола на 200-300%. Потенциально неприятными побочками могут стать зуд, сыпь и тошнота, а еще вы наверняка станете или желтого или зелено-медного цвета. Но в остальном минусов нет.

И помните - все ради прогресса.

Почему фентанил - это фентанил

В 2022 году в США от передозировок умерло 101 000 человек, абсолютное большинство из них – от передозировки фентанила. Для сравнения, столько же людей умерло в Беларуси (в целом). Ответ на вопрос “а почему такое вообще происходит” кажется довольно логичным. Фентанил – очень сильный опиоид, и овердоз парой миллиграммов - проще, чем в случае с менее активными героином и метадоном. Но на самом деле, все немного интереснее.

Аномалии чудо-препарата
Ряд исследований in vivo показывают, что фентанил как минимум в 50 раз эффективнее морфина в отношении поведенческих эффектов, связанных с μ-рецепторами. Это привело к распространенному утверждению, что фентанил обладает гораздо более высоким сродством к μ-рецептору, чем морфин. Но… ну, в общем, это не совсем так.

В работах по связыванию радиолигандов было показано, что фентанил обладает таким же сродством к рецептору, что и морфин (или почти таким же). Это не новое открытие – самая ранняя работа, которую я нашел, датируется 1976 годом. Более того, активирует G-protein way он тоже сравнимо с морфином – всего в пару раз сильнее (не на порядки). Но это все опыты in vitro, они просто показывают, как молекулы связываются с белками в перемолотых шматках мембран. Но знаете, in vivo наблюдаются схожие результаты.
В одном исследовании морфин и фентанил вводили инъекциями в мозги крыс после “лечения” различными дозами необратимого антагониста μ-рецепторов (β-FNA). β-FNA вызывал одинаковую степень сдвига кривых “концентрация–реакция” вправо для анальгезии. что позволяет предположить, что два агониста обладают одинаковой эффективностью в отношении эндогенных μ-рецепторов в этой экспериментальной системе.

Знаете, что еще прекрасно в этой картине? Метадон. Метадон – не очень активный опиоид (обычно требуется 15-30 мг), но связывается с μ-рецептором он в десятки раз сильнее, чем морфин и фентанил.

В общем, для фентанила поверхностное знакомство с его свойствами вообще ничего не объясняет. Возникает вопрос: “а как вообще все это возможно?”. Ну есть несколько гипотез.

1)аллостерическое усиление самого себя
Удивительное свойство фентанила в том, что он может занимать сразу несколько положений в рецепторе, причем уникальных чисто для него. Вдобавок к этому – он дико липофилен и может пенетрировать мембрану и входить в рецептор с боку. Никакие опиаты на такие финты не способны.

β-arrestin сигнализация
Между учеными существует холивар, на который я не могу ответить. Дело в том, что сверхэффективность фентанила в угнетении дыхания проще всего объяснить через предвзятую активацию нижележащих каскадов в клетке. Считается, что фентанил – предвзятый агонист, и он сверхсильно активирует β-arrestin way, который условно ответственен за толерантность и угнетение дыхания . Существует такая парадигма, но она оспаривается.

Липофильность
Как я и говорил, молекулы фентанила очень липофильны и, видимо, способны перемещаться аномально вблизи мембраны, создавая локальные концентрации около рецепторов. Отчасти это бы объяснило силу поведенческих эффектов и их расхождение с исследованиями молекулярки.

В общем все мягко говоря не сводится к сродству, у фентанила есть еще куча уникальных для него эффектов которые потребуется объяснить, например аномальная ригидность мышц и оборачивание вспять налоксона (в общем удачи выжить), но это относительная terra incognita.

Предвзятость различных опиоидов к разным клеточным путям.
Как видите фентанил возможно взлетает куда-то в небеса по активации B-arrestin2.
https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15573
А вот тут можно подробнее почитать про загадочность этой штуки.

Кстати ряд эффектов характерен не только для фентанилов, но и для других групп опиоидов, например нитазенов, которые в последнее время набирают популярность.

Взгляни вокруг, обернись назад.

Полоний скажет, что это баян, но я узнал об этом совсем недавно и думаю, что я не один такой. Поэтому делюсь. Как мне говорили ЦКПшники:

Если бы шаманы знали, что такое кислотно-щелочная экстракция, то мы бы давно уже передвигались на летающих машинах и вылечили рак

И что-то в этой фразе есть. В растениях вокруг нас встречаются удивительные соединения, но обычно их крайне мало. Поэтому без простейших химических манипуляций получается использовать только самые “ядреные” штуки, которые обычно растут во всяких Африках и Азиях. Другое дело, когда под рукой есть зажигалка Zippo, пара шприцов и 50-литровая кастрюля с бутылками.

Канареечник

Ну про него вы знаете, это как раз тот случай, когда сумрачный гений нищеты совокупился с карательными законами России и тем самым подарил нам КЩ-экстракцию DMT из канареечника красного. Phalaris arundinacea - канареечник красный. Его легко выращивать, выглядит он очень похоже на обычную траву для газонов и имеет не следовую концентрацию DMT. Я слышал цифру максимум в 1%, но обычно она конечно заметно меньше, что отчасти восполняется его повсеместным наличием. Phalaris arundinacea есть в ассортименте компаний, торгующих семенами по почте, а найти его в лугу еще проще. Правда со всей этой радостью в канареечнике содержится грамин, который банально ядовит, но кого это останавливает?

Леспедеца двуцветная

А вот о ней я узнал недавно, и она мне кажется поинтереснее. Lespedeza bicolor - кустарник семейства бобовых 1-3 метра высотой, мне напомнила по расцветке сирень. Широко распространена в Китае, Японии, Корее, а еще встречается на просторах нашей Сибири и Дальнего Востока (так что, если вы за натурализм и житель Хабаровска - это ваш выход). Семена этой прелести купить более чем не сложно, т.к. растение очень красивое и широко культивируется как декор. Леспедеца двуцветная содержит в своих корнях и листьях буфотенин (известный вам по психоактивным жабам) и 1-мео-DMT (леспедамин), который вероятно тоже психоактивен (как минимум так думал Шульгин). Концентрация этих веществ видимо довольно большая, как минимум из 12,4 кг удалось выделить целых 4,3 г леспедамина и 8,6 г индольных алкалоидов. В общем, выход тут приличный.

Видимо, шаману XXI века придется открыть учебник химии, но мне кажется, оно того стоит.