شرح المحاضره رقم 7

Hepatitis Viruses – الفايروسات المسببة لالتهاب الكبد

أولاً: تعريف عام عن Hepatitis

الـ Hepatitis هو متلازمة سريرية (Clinical syndrome)، يعني مو مرض واحد، وإنما مجموعة أعراض تظهر نتيجة التهاب بالكبد (Liver inflammation).

ممكن يسببها فايروس، بكتريا، طفيلي، أدوية، كحول، أو مواد سامة. بس هنا نركز على الفايروسات.

ثانيًا: الفايروسات الكبدية (Hepatitis Viruses)

عدنا ستة فايروسات رئيسية نسميها "hepatitis viruses" لأن الهدف الرئيسي مالتها هو الكبد (Liver)، بالأخص خلايا الكبد (Hepatocytes).

هاي الفايروسات هي:

1. HAV (Hepatitis A Virus) – النوع المسبب لالتهاب الكبد A أو يسمى Infectious Hepatitis.


2. HBV (Hepatitis B Virus) – يسبب التهاب الكبد B أو Serum Hepatitis.


3. HCV (Hepatitis C Virus) – مسبب رئيسي لالتهاب الكبد C، ويكثر بعد عمليات نقل الدم.


4. HDV (Hepatitis D Virus) – فايروس ناقص (Defective virus)، يحتاج HBV حتى يتكاثر.


5. HEV (Hepatitis E Virus) – يسبب التهاب كبد ينقل عن طريق الأكل والماء، مثل HAV.


6. HGV (Hepatitis G Virus) – فايروس جديد، ودوره المرضي بعده غير واضح تمامًا.

ثالثًا: الاختلافات بين الفايروسات

رغم أن كلهم يصيبون الكبد، لكن يختلفون من حيث:

التركيب (Morphology): بعضها RNA مثل HAV، HEV، HCV، وبعضها DNA مثل HBV.

طريقة التكاثر (Replication pattern): كل فايروس عنده طريقة خاصة للتكاثر داخل الخلية.

طبيعة المرض (Course of infection): بعضها يسبب مرض حاد فقط مثل HAV، HEV، وبعضها ممكن يصير مزمن مثل HBV، HCV.

رابعًا: أعراض المرض الكلينيكية

كل هاي الفايروسات تسبب التهاب حاد بالكبد (Acute hepatitis)، والأعراض تشمل:

Fever (حمى)

Nausea (غثيان)

Vomiting (تقيؤ)

Jaundice (يرقان) – اصفرار الجلد والعينين نتيجة تراكم البيليروبين.

Elevated Liver Enzymes (ارتفاع أنزيمات الكبد) – خاصة ALT وAST بالدم.

خامسًا: العدوى والانتقال

واحدة من أسباب انتشار هاي الفايروسات بشكل سريع هو إنو الشخص المصاب يكون ناقل للعدوى (Contagious) حتى قبل ما تظهر عليه الأعراض، يعني خلال فترة الحضانة (Incubation period).

عدنا نوعين رئيسيين من طرق الانتقال:

Feco-oral transmission (عن طريق الأكل الملوث): مثل HAV وHEV.

Parenteral and sexual transmission (عن طريق الدم أو الجنس): مثل HBV، HCV، HDV.

سادسًا: أكثر المسببات شيوعًا لـ Acute Hepatitis

معظم حالات التهاب الكبد الحاد (Acute viral hepatitis) عند الأطفال والبالغين تكون بسبب واحد من هاي الفايروسات الخمسة:

1. HAV
2. HBV
3. HCV
4. HDV
5. HEV

Hepatitis A and E (التهاب الكبد نوع A و E)

أولًا: التصنيف الفايروسي (Viral Classification)

Hepatitis A Virus – HAV

ينتمي إلى عائلة Picornaviridae، وجنسه Hepatovirus.

هو فايروس RNA غير مغلف (Non-enveloped RNA virus).

الـ capsid ماله شكله عشروني (Icosahedral capsid)، يعني مكوَّن من 20 وجه.

جينومه يكون Single-stranded, positive-sense RNA، يعني RNA موجب الاتجاه، يشتغل مثل mRNA داخل الخلية.

رغم إنه مو مغلف، لكنه عنده طريقة مميزة للخروج من الخلية؛ يطلع وهو مغطى بغشاء دهني (Lipid membrane)، وكأنما مغلف، حتى يختفي من جهاز المناعة.


Hepatitis E Virus – HEV

ينتمي إلى عائلة Hepeviridae، وجنسه Hepevirus.

هو أيضًا RNA virus غير مغلف (Non-enveloped).

شكله عشروني (Icosahedral) مثل HAV.

جينومه Single-stranded, positive-sense RNA.

ثانيًا: طريقة الانتقال (Transmission)

كل من HAV و HEV ينتقلون بطريقة Feco-oral transmission (عن طريق الفم-البراز).

الانتقال يصير غالبًا من خلال الأكل أو الماء الملوث بفضلات الإنسان.

يعني أكثر شيوعًا بالمناطق اللي بيها سوء صرف صحي، أو خلال السفر لمناطق ملوثة.

ثالثًا: الأهمية السريرية (Clinical Significance)

HAV (Hepatitis A Virus)

فترة الحضانة (Incubation period): تتراوح بين 2 إلى 6 أسابيع.

يسبب مرض حاد ومؤقت (Acute illness) يتضمن:

يرقان (Jaundice).

ارتفاع إنزيمات الكبد (Elevated aminotransferases).

أعراض عامة مثل:

تعب (Fatigue)

ضعف عام (Malaise)

فقدان الشهية (Anorexia)

حرارة (Fever)

استفراغ وألم بالبطن (Vomiting & Abdominal pain)


المرض غالبًا ما يسبب مضاعفات خطيرة، ونادرًا ما يصير مزمن.

أهم شي: يتوفر له لقاح فعال (Vaccine) يقي من الإصابة.


HEV (Hepatitis E Virus)

فترة الحضانة: تتراوح من 15 إلى 40 يوم.

أيضًا يسبب مرض حاد (Acute hepatitis) يتضمن:

يرقان

ارتفاع إنزيمات الكبد

أعراض هضمية واضحة أكثر من HAV:

إسهال (Diarrhea)

غثيان واستفراغ (Nausea & Vomiting)

تضخم الكبد (Hepatomegaly)

تضخم الطحال (Splenomegaly)

الفايروس ممكن يكون خطير جدًا على الحوامل، خصوصًا بالثلث الثالث من الحمل، وقد يسبب فشل كبدي حاد (Fulminant Hepatitis).

رابعًا: الفروقات الرئيسية بين HAV و HEV

Hepatitis B Virus – HBV (فايروس التهاب الكبد B)

أولًا: التصنيف الفايروسي (Viral Classification)

ينتمي إلى عائلة Hepadnaviridae.

ضمن جنس Hepadnavirus.

الفايروس يتميز بأنه يقدر يسبب عدوى مزمنة (Chronic infection)، خصوصًا إذا الإصابة صارت بعمر صغير (الرضّع).

العدوى المزمنة ممكن تؤدي إلى تشمع كبد (Cirrhosis) أو سرطان الكبد (Hepatocellular carcinoma) بعد سنوات من الإصابة.

ثانيًا: الشكل والتركيب (Structure)

الفايروس معروف باسم Dane Particle.

يتكون من:

Nucleocapsid عشروني الشكل (Icosahedral).

محاط بـ envelope (غلاف).


ثالثًا: الجينوم (Genome)

DNA جزئيًا مزدوج السلسلة (Partially double-stranded circular DNA):

سلسلة "minus" طويلة وكاملة.

سلسلة "plus" أقصر منها، تغطي من 50–80% من طول السلسلة الثانية.

الجينوم دائري (Circular).

رابعًا: البروتينات الفيروسية (Viral Proteins)

الـ HBV يشفر أربعة بروتينات رئيسية:

1. HBcAg – Core antigen:

هو بروتين النواة (nucleocapsid).

يمثل الجزء الداخلي من الفايروس.



2. HBsAg – Surface antigen:

بروتين سطحي موجود على الغلاف.

مهم جدًا بالتشخيص والمناعة، وهو اللي نكشفه بفحوصات الدم.



3. Reverse transcriptase/DNA polymerase:

هذا انزيم يعمل نسخ عكسي (Reverse transcription) من RNA إلى DNA.

موجود داخل الكابسيد ومع الجينوم الفايروسي.

4. X protein:

بروتين غير هيكلي (Non-structural).

يلعب دور تنظيمي وممكن يساعد الفايروس على تطور السرطان.

خامسًا: دورة الحياة والتكاثر (Replication Cycle)

HBV فريد من نوعه بين فايروسات DNA لأنه يستخدم Reverse transcription مثل الريتروفايروسات (Retroviruses).

يدخل إلى الخلية ويتحول الجينوم إلى cccDNA (covalently closed circular DNA) داخل النواة.

يتم نسخ RNA، ومنه يتم تصنيع DNA جديد باستخدام إنزيم الـ reverse transcriptase.

سادسًا: الكشف (Detection)

HAV و HEV:

يحتاجون إلى Serologic tests (فحوصات مصلية) للكشف عن الأجسام المضادة.

وأيضًا ممكن الكشف عنهم بـ PCR.


HBV:

يتم الكشف عنه عن طريق:

HBsAg: وجوده يعني إصابة نشطة.

Anti-HBc: يبين إذا كانت الإصابة حديثة أو قديمة.

HBV DNA (by PCR): لقياس كمية الفايروس بدقة.

HBeAg: يبين إذا كان الفايروس يتكاثر داخل الجسم.

سابعًا: الانتقال والعدوى (Transmission & Infectiousness)

فيروس HBV موجود بجميع سوائل جسم الإنسان المصاب، ومنها:

الدم (Blood)

السائل المنوي (Semen)

اللعاب (Saliva)

حليب الأم (Breastmilk)


لهذا السبب، هاي السوائل كلها تعتبر مصدر عدوى إذا انتقلت لشخص سليم.

طرق الانتقال الشائعة:

1. الاتصال الجنسي (Sexual contact):

واحد من أكثر الطرق شيوعًا، خصوصًا بالعلاقات غير المحمية.

2. استخدام الإبر المشتركة (Shared needles):

شائع بين متعاطي المخدرات.

3. نقل الدم أو الأدوات الطبية الملوثة:

مثل عمليات نقل الدم بدون فحص، أو أدوات الجراحة والوشم.

4. من الأم إلى الجنين (Perinatal transmission):

خاصة وقت الولادة، إذا كانت الأم مصابة.

ملاحظة مهمة:

الأشخاص اللي ينصابون بالـ HBV بعمر صغير (خاصة الرضّع) عدهم خطر أعلى لتطوير سرطان الكبد (Hepatocellular carcinoma) لاحقًا.

في الدول النامية، HBV غالبًا يكون مرض يصيب الأطفال.

أما في الدول الغربية، الإصابة تكون غالبًا في البالغين، وخصوصًا عن طريق الاتصال الجنسي أو تعاطي المخدرات بإبر مشتركة.

ثامنًا: الأهمية السريرية (Clinical Significance)

1. المرض الحاد (Acute Disease):

هواي من الناس يصابون بالـ HBV وما يبين عليهم أي أعراض (asymptomatic)، خصوصًا الأطفال.

رغم هيچي، الجسم يكوّن استجابة مناعية خلوية (Cell-mediated immune response) تقدر تتغلب على الفايروس وتخليه يختفي.


مراحل العدوى الحادة بـ HBV:

1. فترة الحضانة (Incubation period):

تستمر تقريبًا من 45 إلى 120 يوم بعد الإصابة.

2. المرحلة قبل اليرقان (Pre-jaundice phase):

أعراض غير محددة مثل التعب، فقدان الشهية، وغثيان.


3. المرحلة اليرقانية (Icteric phase):

تبدأ أعراض أكثر وضوحًا مثل:

اليرقان (Jaundice): تلون الجلد وبياض العين باللون الأصفر.

بول غامق (Dark urine): بسبب وجود البيليروبين في البول (Bilirubinuria).

آلام بالبطن، وتضخم بالكبد أحيانًا.

2. الأشخاص المصابون المزمنين (Chronically Infected Individuals):

مو كل المصابين يشفون. بعضهم يتطور عندهم المرض إلى حالة مزمنة (Chronic HBV).

الناس المصابين بشكل مزمن يعتبرون خزان (Reservoir) للفايروس بالمجتمع، لأنهم يقدرون يعدون غيرهم حتى بدون أعراض واضحة.

تاسعًا: التشخيص المختبري (Laboratory Identification)

الهدف من الفحوصات المختبرية:

التحاليل تنعمل لهدفين رئيسيين:

1. تحديد نوع الفايروس المسبب للمرض: يعني هل هو HAV أو HBV أو HCV أو غيره.


2. بالنسبة لفيروس B (HBV): نريد نعرف إذا كانت الإصابة حادّة (acute) لو مزمنة (chronic).

التحاليل البيوكيميائية (Biochemical Tests):

هاي الفحوصات تساعدنا نعرف إذا أكو ضرر بالكبد:

ارتفاع إنزيمات الكبد (Aminotransferases):

مثل ALT و AST، ويدلون على التهاب بالكبد.


ارتفاع مستوى البيليروبين (Bilirubin):

يسبب اليرقان ويبين إن الكبد متأثر.


إطالة زمن البروثرومبين (Prothrombin Time):

يدل على تأثر قدرة الكبد على صنع عوامل التجلط


التحاليل المناعية (Immunologic Tests):

أهم وسيلة لتشخيص فيروسات الكبد.

من ضمنها:

ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay):

تبحث عن الأجسام المضادة (Antibodies) أو المستضدات (Antigens) الخاصة بالفايروس.


فحوصات متقدمة ممكن تشمل:

PCR لتحديد وجود DNA أو RNA الفايروس (خاصة HBV و HCV).

Western blot أو Immunoblot للتأكيد.

عاشرًا: فيروس التهاب الكبد نوع C (Hepatitis C Virus – HCV)


1. التصنيف الفايروسي (Viral Classification):

HCV هو فايروس RNA موجب الشحنة (Positive-stranded RNA).

ينتمي إلى:

Family: Flaviviridae

Genus: Hepacivirus

2. الاكتشاف والتاريخ (Discovery):

تم اكتشاف الفايروس سنة 1988 خلال البحث عن سبب حالات التهاب الكبد اللي كانت تصير بعد نقل الدم، وكانت لا نوع A ولا نوع B، فسموها “Non-A, Non-B Hepatitis”.

بعدها، ثبت إن HCV هو المسؤول عن حوالي 90% من هاي الحالات.

3. طرق الانتقال (Transmission):

HCV ينتقل عن طريق الدم بصورة رئيسية، وهاي أهم طرق الانتقال:

1. نقل الدم (Posttransfusion) – خاصة قبل ما تتوفر فحوصات HCV في بنوك الدم.


2. متعاطي المخدرات الوريدية (Intravenous drug users).


3. مرضى الغسل الكلوي (Hemodialysis) – بسبب تكرار التعرض للإبر والدم.


4. الوشم (Tattooing) – إذا استُخدمت أدوات غير معقمة.


5. الاتصال الجنسي (Sexual transmission) – نادر نسبيًا مقارنة بفيروس B.


6. من الأم إلى الطفل (Mother-to-infant transmission) – ممكن يصير أثناء الولادة.


7. استخدام أدوات حادة ملوثة (مثل الحلاقة أو أدوات الأسنان).

4. التضاعف والمرضية (Replication & Pathogenesis):

الفايروس يتضاعف بصورة أساسية داخل خلايا الكبد (Hepatocytes)، وممكن همين يشتغل داخل:

Mononuclear cells مثل Lymphocytes و Macrophages.


الأذية الكبدية تجي من سببين:

1. تأثير مباشر من بروتينات الفايروس على الخلية.


2. استجابة مناعية قوية، خاصة من Cytotoxic T cells، اللي تهاجم الخلايا المصابة وتسبب الالتهاب.


5. المضاعفات (Complications):

HCV معروف إنه ممكن يتحول إلى التهاب كبد مزمن (Chronic Hepatitis C).

بمرور الوقت، المزمن ممكن يسبب:

تليف الكبد (Cirrhosis)

سرطان الكبد (Hepatocellular carcinoma – HCC)

التهاب الكبد المزمن نوع C (Chronic Hepatitis C)

1. نسبة التحول إلى المزمن (Risk of Chronicity):

فايروس HCV معروف بارتفاع احتمالية التحول إلى التهاب كبد مزمن.

تقريبًا 70-85% من الحالات تتحول إلى مزمنة إذا ما تم علاجها.

2. الأعراض السريرية (Clinical Features):

أغلب المرضى يكونون بلا أعراض (Asymptomatic) أو عندهم أعراض خفيفة وغير نوعية (Mild, Nonspecific Symptoms)، خاصة لأن تليف الكبد (Cirrhosis) ما يكون بعد موجود.

أكثر عرض شائع هو:

Fatigue (تعب عام)


أعراض أقل شيوعًا:

Nausea (غثيان)

Weakness (ضعف عام)

Myalgia (ألم في العضلات)

Arthralgia (ألم المفاصل)

Weight loss (نقص وزن)

3. العدوى المشتركة بالفايروسات الأخرى (Viral Coinfection):

مرضى الإيدز (HIV-infected patients): تطور المرض عندهم أسرع وأكثر شدة.

العدوى المزدوجة بـ HBV/HCV:

تلف الكبد يكون أخطر وأسرع تطورًا.

التهاب كبد حاد بـ HBV على خلفية التهاب مزمن بـ HCV ممكن يكون أشد من الطبيعي

4. التشخيص المختبري (Laboratory Identification):

يتم تشخيص HCV عن طريق:

1. الكشف عن الأجسام المضادة (Antibodies Detection):

باستخدام بروتينات فايروسية مُعاد تركيبها (Recombinant viral proteins).

أشهر فحص: ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay).


2. الكشف عن الحامض النووي الفايروسي (Viral Nucleic Acid Detection):

باستخدام تقنية RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction).

هذا الفحص حساس جدًا ويكشف عن RNA الفايروس في الدم.

اذا شاءالله باجر انزل الثامنه والتاسعه حتى اخلص بسرعه ونبدي بالاسئله
موفقين ان شاءالله

المحاضره رقم 8

HIV (Human Immunodeficiency Virus) – فايروس العوز المناعي البشري

التصنيف الفايروسي (Viral Classification):

العائلة (Family): Retroviridae

الجنس (Genus): Lentivirus

النوع (Species): Human Immunodeficiency Virus (HIV)

ضمن هذا الجنس يوجد:

HIV-1: النوع الأكثر شيوعًا بالعالم، مسؤول عن أغلب حالات الإيدز.

HIV-2: أقل شيوعًا، ينتشر غالبًا بغرب أفريقيا، أقل فتكًا من HIV-1.

الخلايا المُستهدفة (Target Cells):

الفايروس يصيب خلايا معينة بالجهاز المناعي وهي:

CD4+ T helper cells

Macrophages

Dendritic cells

هاي الخلايا تحتوي على مستقبلات CD4، والفايروس يرتبط بيها حتى يدخل الخلية.

آلية التأثير (Pathogenesis):

1. يدخل الفايروس إلى الخلية عبر مستقبل CD4، ويحتاج أيضًا إلى co-receptors (مثل CCR5 أو CXCR4).

2. بعد الدخول، يتم تحويل الـRNA إلى DNA بواسطة إنزيم reverse transcriptase.

3. يتم إدخال الـDNA الفايروسي داخل نواة الخلية ويدمج مع الـDNA البشري، وهذا الشي يخلي الفايروس مزمن ويصعب التخلص منه.

4. يبدأ الفايروس يتكاثر ويدمر الخلايا CD4+ تدريجيًا.

الفرق بين HIV و AIDS:

HIV (الفايروس) هو المسبب.

AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) هو المرحلة النهائية من الإصابة بالـHIV.

يتم تشخيص الإيدز عندما:

عدد خلايا CD4 ينزل أقل من 200 cell/mm³

أو ظهور عدوى انتهازية (Opportunistic infections) مثل: Pneumocystis pneumonia أو Kaposi sarcoma (نوع من السرطان).

أهمية CD4 T cells:

هاي الخلايا مهمة لتحفيز باقي الجهاز المناعي (B cells، CD8 cells، macrophages...).

نقصانها يؤدي إلى:
ضعف المناعة
قابلية عالية للإصابات الانتهازية
تطور الأورام غير المعتادة

أنواع فيروس HIV (Types of HIV):

الـHIV ينقسم إلى نوعين رئيسيين:

A. HIV-1

هو الأكثر شيوعًا عالميًا.

يحتوي على 9 أنماط فرعية (Subtypes).

يعتبر المسبب الرئيسي لمرض الإيدز (AIDS).


الخصائص:

يسبب العدوى في كل أنحاء العالم.

شديد الضراوة (Highly virulent) يعني يسبب أعراض ومضاعفات بسرعة وشدة أكبر.

سريع الطفرات (Highly susceptible to mutations)، وهذا يخلي مناعته صعبة ويصعب تطوير لقاح فعال ضده.

B. HIV-2

يحتوي على 5 أنماط فرعية (Subtypes).

أقل شيوعًا وينتشر غالبًا في مناطق معينة مثل:

غرب أفريقيا (West Africa)

موزمبيق (Mozambique)

الخصائص:

أقل ضراوة (Less virulent)، يعني الأعراض تتطور ببطء، وممكن يبقى الشخص سنين بدون ما يوصل لمرحلة الإيدز.

أقل طفرة (Less susceptible to mutations)، يعني ثباته الجيني أعلى، وسهل تتبعه مخبريًا.

يعتبر أقل تسببًا بالإيدز مقارنة بـHIV-1.

التركيب الحيوي لفيروس HIV (Biological Structure of HIV):

فيروس HIV هو فيروس مغلف (Enveloped virus)، وهيكلُه يحتوي على مكونات رئيسية تساعده على دخول الخلايا والتكاثر داخل الجسم.

1. الغلاف (Envelope):

محاط بـ غشاء دهني ثنائي الطبقة (Lipid bilayer envelope)، مأخوذ من خلية الإنسان بعد العدوى.

يحتوي على بروزات بروتينية (Spikes) تسمى:

gp120: يتعرف ويرتبط بمستقبلات CD4 على الخلايا.

gp41: يساعد الفيروس يدخل إلى داخل الخلية بعد الارتباط.

هاي البروتينات gp120 و gp41 تعتبر أهداف مناعية، لكن للأسف، تتغير كثيراً (antigenic variation) وهذا يخلي من الصعب على الجسم أو اللقاحات القضاء عليه بسهولة.

2. التماثل (Symmetry):

للفيروس شكل Icosahedral (عشريني الوجوه – 20 وجه).

3. الطبقة القاعدية (Matrix layer):

مكونة من بروتين p17، يساعد بتثبيت الغلاف مع الكابسيد الداخلي.

4. الكابسيد (Capsid):

مكون من بروتين p24، وهذا بروتين مهم جدًا، لأنه يُستخدم في التشخيص (مثلاً ELISA يكشف وجود p24).

الكابسيد يحتوي بداخله على المادة الوراثية والإنزيمات.

5. المادة الوراثية (Genome):

يتكون من نسختين من RNA أحادي الشريط موجب الاتجاه (ssRNA +ve)، يعني هو diploid virus (شي نادر بالفيروسات).

6. الإنزيمات (Enzymes):

الفيروس يحتاج هاي الإنزيمات ليتكاثر داخل الخلية:

Reverse transcriptase (RTase): يحول RNA إلى DNA (وهو السبب ليش الفيروس ينتمي لعائلة Retroviridae).

Integrase: يدمج DNA الفيروسي داخل جينوم الخلية.

Protease: يساعد في معالجة البروتينات الفيروسية وتحويلها لصيغتها النهائية.

دورة تكاثر فيروس HIV تتكون من 6 مراحل رئيسية:

1. الالتصاق (Attachment)

يتم الالتصاق بواسطة بروتين gp120 الموجود على سطح الفيروس.

هذا البروتين يرتبط بمستقبل CD4 الموجود على سطح:

خلايا T helper

اللمفاويات (lymphocytes)

الماكروفاج (macrophages)

الخلايا المتغصنة (dendritic cells)

النقطة المفتاحية: هذا التفاعل هو السبب بأن HIV يستهدف خلايا المناعة.

2. الدخول (Entry)

يحتاج الفيروس إلى مستقبل ثاني يسمّى coreceptor حتى يدخل الخلية.

المستقبلات المشتركة تكون:

CCR5 (على الماكروفاج)

CXCR4 (على T cells)

لما يرتبط gp120 بالـ CD4 + coreceptor، يتنشّط بروتين ثاني هو gp41 ويصير اندماج (fusion) بين غشاء الفيروس وغشاء الخلية.

3. النسخ العكسي (Reverse Transcription)

بعد ما يدخل الفيروس للخلية، RNA مالته يتحوّل إلى DNA عن طريق إنزيم يسمّى:

Reverse Transcriptase (إنزيم نسخ عكسي)


هذا الإنزيم يشتغل على تحويل RNA إلى DNA باستخدامه كـ template.

4. الإدماج (Integration)

يدخل DNA الفيروسي إلى نواة الخلية.

هناك، إنزيم يسمّى Integrase يقص DNA الخلية ويدمج فيه DNA الفيروس (يسمّى provirus).

هالشي يخلي الفيروس يصير جزء من الجينوم البشري – ثابت مدى الحياة.

5. النسخ والترجمة (Transcription & Translation)

لما تتنشط الخلية، يبدأ نسخ DNA الفيروسي إلى mRNA و genomic RNA.

mRNA تُترجم إلى:

بروتينات هيكلية (مثل gp120, gp41, p24)

إنزيمات فيروسية (مثل RT، Integrase، Protease)

6. التجميع والنضج (Assembly & Maturation)

تتجمع المكونات الفيروسية وتخرج من الخلية بطريقة budding (تبرعم).

خلال التبرعم، يشتغل إنزيم Protease ويقص البروتينات الطويلة إلى أشكالها النهائية.

في النهاية، تتكوّن فيروسات HIV ناضجة وقابلة للعدوى وتروح تصيب خلايا جديدة.

مُلخص بالرسم التخطيطي (إذا حبيت أقدر أسويلك رسم):

1. gp120 يرتبط بـ CD4 + CCR5/CXCR4

2. دخول الفيروس – gp41 يدمج الأغشية

3. RT يحوّل RNA إلى DNA

4. Integrase يدمج DNA الفيروسي داخل DNA الخلية

5. الخلية تصنع نسخ جديدة من الفيروس

6. Protease ينضّج الفيروس، والفيروسات الجديدة تطلع وتعدي غير خلايا

Virus Receptors for HIV (مستقبلات الفيروس)

1. المستقبل الرئيسي: CD4

الفيروس يرتبط أولاً ببروتين CD4، الموجود على سطح:

T helper cells (CD4+ T cells)

Macrophages (البلعميات)

Dendritic cells

2. المستقبلات الثانوية (Co-receptors)

بعد ما يرتبط الفيروس بالـ CD4، يحتاج يرتبط بمستقبل ثاني يسمّى Co-receptor حتى يصير Fusion (اندماج) ويدخل للخلية.

أهم الـ Co-receptors:

CCR5: موجود على سطح macrophages

يستخدمه فيروس HIV من نوع R5-tropic

CXCR4: موجود على سطح T lymphocytes

يستخدمه فيروس HIV من نوع X4-tropic

وظيفة هذه المستقبلات بالأساس شنو؟

هي مستقبلات كيموكاين (chemokine receptors) – يعني طبيعتها بجسم الإنسان تنظم حركة الخلايا المناعية.

الفيروس يستغلها للدخول، لأن شكل الفيروس يقدر يرتبط بيها.

آلية الاندماج

1. أولاً، gp120 يرتبط مع CD4.

2. هذا الارتباط يسهّل ارتباط الفيروس مع CCR5 أو CXCR4.

3. هذا التفاعل يسبب تغيير في شكل البروتين السطحي gp120/gp41 (conformational change).

4. البروتين gp41 ينفعل، ويسوي اندماج بين غشاء الفيروس وغشاء الخلية.

5. بعدها يدخل محتوى الفيروس إلى داخل الخلية.

معلومة إضافية مهمة جداً:

بعض الأشخاص عندهم طفرات وراثية (genetic mutations)، مثل:

CCR5-Δ32 deletion (حذف 32 قاعدة من جين CCR5)

إذا الشخص homozygous لهذي الطفرة (يعني عنده الطفرة من الأم والأب) → يكون تقريباً مقاوم للعدوى بفيروس HIV-1 من نوع R5.

هاي المعلومة مستخدمة بأبحاث العلاج الجيني والعلاج بالخلايا الجذعية.

طرق انتقال فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) – Mode of Transmission:

1. الاتصال الجنسي (Sexual contact):
فيروس HIV يحب يتواجد بكميات عالية جداً بـ السائل المنوي (semen) و الإفرازات المهبلية (vaginal secretions).
ولهذا السبب، ينتقل الفيروس عن طريق الجماع الشرجي أو المهبلي سواء كان بين مثليين أو غير مثليين (يعني الهوموسكشوال أو الهتروسكشوال).
بمعنى، أي علاقة جنسية بدون وقاية ممكن تنقل الفيروس.

2. الطريق الوريدي (Parenteral transmission):
ينتقل عن طريق:

نقل الدم (blood transfusion) إذا كان الدم ملوث.

الإبر الملوثة (contaminated needles)، خصوصاً عند متعاطي المخدرات بالوريد (IVDU = Intravenous Drug Users).

3. من الأم للطفل (Mother to Child Transmission):
يصير الانتقال بـ 3 طرق:

خلال الحمل (placenta).

أثناء الولادة (delivery).

أو من خلال الرضاعة الطبيعية (breast milk).

4. سوائل أخرى للجسم (Other fluids):
الدم هو الرئيسي، لكن أيضاً وُجد الفيروس في:

البول (urine)

الدموع (tears)

اللعاب (saliva)
بس تركيز الفيروس بهذني أقل، ونادراً ما يصير منهم عدوى.

المرحلة الحادة من HIV – Acute Phase:

- فترة الحضانة (Incubation Period):
من أسبوعين إلى 12 أسبوع، يعني من بداية دخول الفيروس للجسم لحد ظهور الأعراض أو العلامات.

- الأعراض:
بعض الناس ما يبين عليهم شي، لكن من 25-65% من الحالات، يصير عندهم أعراض تشبه:

الإنفلونزا أو داء وحيدات النواة (Infectious Mononucleosis)

وتشمل: حمى، صداع، تعب، فقدان شهية، تضخم غدد لمفاوية (Lymphadenopathy)، طفح جلدي (Skin Rash).

- شنو يصير داخل الجسم؟

العدوى تنتشر بسرعة وكمية الفيروس بالدم تصير عالية جداً (High Viral Load > 10^6 copies/mL).

خلايا CD4+ T تبدأ تقل شوية شوية.

الجسم يبدأ يستجيب ويكوّن أجسام مضادة (Antibodies):

ضد gp120 (غلاف الفيروس)

ضد p24 (مكون أساسي بالكابسيد)

التحاليل والماركرات – Blood Markers:

1. RNA مال الفيروس:
هذا أول شي يظهر، ويعتبر أفضل فحص لاكتشاف الإصابة المبكرة.

2. Antigen p24:
بروتين موجود داخل الفيروس، يظهر بعد RNA، ويدل على أن الفيروس دا يتكاثر.

3. Antibodies (IgG):

Anti-gp120 (ضد الغلاف)

Anti-p24 (ضد القلب أو الكابسيد)

فحوصات الأجسام المضادة (Antibody Tests) وفترة النافذة (Window Period):

شنو يعني؟

فحوصات الأجسام المضادة (مثل ELISA أو rapid tests) تعتمد على كشف الأجسام المضادة (Antibodies) اللي يصنعها الجسم ضد فيروس HIV بعد الإصابة.
بس هنا المشكلة: الجسم ما ينتج هاي الأجسام المضادة فوراً بعد الإصابة!

شنو هي "فترة النافذة"؟ (Window Period):

هي المدة الزمنية من الإصابة بالفيروس إلى أن يبدأ الجسم بإنتاج الأجسام المضادة بشكل يمكن قياسه بالفحوصات.

هاي الفترة تكون تقريباً من 3 أسابيع إلى 6 أشهر.

وخلال هاي الفترة، الشخص يكون مصاب فعلياً بالفيروس، لكنه ممكن يطلع تحليل الأجسام المضادة سلبي (false negative) لأن الأجسام المضادة بعد ما ظهرت بشكل كافي.

ليش هذا مهم؟

لأن:
الشخص ممكن يكون معدي وينقل الفيروس حتى لو طلع التحليل سلبي.

ولهذا السبب، إذا كان أكو شك بالإصابة، خاصة بعد تعرض حديث (مثل علاقة بدون حماية)، يُفضل:

إعادة الفحص بعد فترة.

أو استخدام تحليل RNA للفيروس (PCR) أو p24 antigen test لأنهم يكتشفون الإصابة قبل ظهور الأجسام المضادة.

المرحلة المزمنة من HIV (Chronic Phase):

هاي المرحلة تجي بعد المرحلة الحادة (اللي تكون بيها أعراض تشبه الإنفلونزا)، وهي أطول مرحلة من المرض، وتمتد تقريباً:

10 سنوات عند البالغين.

5 سنوات عند الأطفال.

شنو يصير بهاي المرحلة؟

الشخص يكون ما عنده أعراض واضحة (Asymptomatic) بس يبقى مُعدي (Contagious)، يعني يقدر ينقل الفايروس للآخرين.

الـ Viral load (كمية الفيروس بالدم) يكون واطئ نسبياً.

CD4+ T cell count يبقى يقل بالتدريج، بس بعده أعلى من 500 خلية/ملم³.

نهاية المرحلة المزمنة: شنو يصير؟

قبل ما يتحول المرض إلى AIDS (الإيدز)، تبدي تظهر أعراض مهمة تدل على إن المناعة دا تضعف أكثر:

1. Persistent Generalized Lymphadenopathy (PGL):

يعني:

تضخم مزمن بالغدد اللمفاوية، بدون سبب واضح (مثل عدوى أو دواء).

التعريف السريري: الغدد تكون أكبر من 1 سم، وموجودة بـ أكثر من منطقتين غير منطقة الأُربيّة (inguinal).

تبقى أكثر من 3 أشهر.

2. AIDS-Related Complex (ARC):

مجموعة أعراض تبين إن الحالة دا تتدهور وقريبة تتحول إلى الإيدز:

حمّى مزمنة (fever > شهر).

إسهال مزمن (> شهر).

نقص وزن أكثر من 10% من الوزن الأصلي – يسموها أحياناً "مرض النحافة" (Slim Disease).

تعب، تعرّق ليلي، إحساس عام بالمرض (malaise).

مشاكل بالجهاز العصبي مثل ضعف بالأعصاب الطرفية أو الحبل الشوكي.

المؤشرات بالدم (Blood markers) بهالمرحلة:

HIV RNA (الفايروس بالدم) يبدأ يرتفع بالتدريج.

ممكن يظهر p24 antigen (هذا بروتين من داخل الفايروس).

الأجسام المضادة:

Anti-gp120 (ضد الغلاف الخارجي).

Anti-p24 (ضد لب الفايروس). – يكونون موجودين.

CD4+ T cells تبقى تقل شوي شوي، وإذا نزلت تحت 200 خلية/ملم³، الشخص يتحول إلى مرحلة الإيدز (AIDS).

شنو يعني مرحلة الإيدز؟ (AIDS Phase)

هاي هي المرحلة النهائية من مرض HIV، وتجي بعد ما يكون الفايروس أتعب جهاز المناعة بشكل كبير.

شنو يصير بهاي المرحلة؟

تكاثر مستمر للفايروس (High viral load)، يعني كمية الفايروس بالدم تصعد بشكل واضح.

انخفاض شديد بعدد خلايا CD4+ T cells إلى أقل من 200 خلية/ملم³.

جهاز المناعة يصير ضعيف جداً، خصوصاً المناعة الخلوية (Cell-mediated immunity).

تبدأ تظهر عداوى انتهازية (Opportunistic Infections) بشكل متكرر أو مستمر، لأن الجسم ما يقدر يقاومها.

ممكن تظهر سرطانات غير اعتيادية مثل:

Kaposi sarcoma (سرطان الأوعية الدموية المرتبط بالإيدز).

Lymphoma أو غيرها.

المؤشرات بالدم (Blood Markers) بهاي المرحلة:

HIV RNA يكون عالي جداً.

Antigen p24 (من لب الفايروس) يظهر بالدم – دليل على تكاثر نشط للفايروس.

الأجسام المضادة Anti-gp120 و Anti-p24 تكون موجودة (positive).

CD4+ T cell count يقل جداً، أقل من 200 خلية/ملم³ – هذا هو الشرط الأساسي لتشخيص الإيدز سريرياً.

تشخيص HIV (Diagnosis):

1. فحص العد الدموي لخلايا المناعة:

نحدد نسبة CD4/CD8 أو يسموها T4/T8 ratio.

كلما قلّت النسبة، كلما كانت الحالة أسوأ.

2. اختبارات السيرولوجي (Serologic Tests):

ELISA (الطريقة الأساسية).

Radioimmunoassay (RIA).

Immunofluorescent test (IFT).

هاي تكشف الأجسام المضادة ضد الفايروس.

3. PCR (Polymerase Chain Reaction):

حساس جداً (High sensitivity & specificity).

يكتشف الـ HIV RNA أو DNA داخل الخلايا المصابة.

السيطرة والوقاية (Control & Prevention):

1. الوقاية:

ممارسات جنسية آمنة (Safe sex) باستخدام الواقي.

تجنّب مشاركة الأدوات الشخصية (فرشة أسنان، شفرات الحلاقة، الإبر...).

برامج استبدال الإبر للمُدمنين (IVDUs).

2. الفحص الروتيني:

فحص الدم المتبرع به للتأكد من خلوّه من HIV.

3. الحمل والرضاعة:

يُفضل تجنّب الحمل أو الرضاعة إذا كانت الأم مصابة، إلا إذا كانت تاخذ علاج وانتقال الفايروس ممكن يُمنع.

العلاج (Treatment of HIV/AIDS)

ملاحظة مهمة: العلاج ما يخلّص الجسم من الفايروس، لكنه يساعد على تقليل الفايروس بالدم وتقوية المناعة وتقليل المضاعفات.

أنواع العلاجات:

1. Viral Binding Inhibitors

مثل: CD4-IgG chimera

وظيفة: تمنع الفايروس من الالتصاق بالخلية عن طريق التداخل مع مستقبل CD4.

2. Reverse Transcriptase Inhibitors (RTase inhibitors)

مثل: Azidothymidine (AZT)

وظيفة: تمنع النسخ العكسي للـ RNA إلى DNA داخل الخلية.

3. Protein Synthesis Inhibitors

مثل: Ritonavir

وظيفة: يمنع إنتاج البروتينات الفيروسية المهمة لتكاثر الفايروس.

4. Viral Assembly Inhibitors

مثل: Interferon-Alpha

وظيفة: تمنع تجميع الفيروسات الجديدة داخل الخلية.

5. Gene Therapy

تقنية حديثة، قيد التطوير، تحاول تغيير جينات الخلية لتمنع إصابة HIV أو تمنع تكاثره.

6. لا يوجد لقاح (No vaccine)

السبب: الفايروس يتغيّر بسرعة (antigenic variation)، فيصعب تصميم لقاح ثابت وفعّال.

خلصت المحاضره الـثامنه
بالليل اكمل التاسعه 👍

شرح المحاضره رقم 9

شنو يعني Orthomyxoviruses؟

اسم "Myxo" إجا من كلمة "mucus" لأن هاي الفيروسات تلتصق بمستقبلات موجودة على كريات الدم الحمراء، وتسبب تلازن الدم (Hemagglutination).

المجموعة تشمل:

Influenza

Mumps (النكاف)

Parainfluenza

Newcastle disease

لكن هنا راح نركز على فيروس الإنفلونزا (Influenza virus) فقط.

خصائص فيروس الإنفلونزا (Influenza virus properties):

1. الشكل:

كروي أو خيطي (Filamentous)

الحجم: بين 80–120 نانومتر

2. التركيب الجيني:

RNA مفرد السلسلة (Single-stranded)

سلبي الاتجاه (negative-sense RNA) يعني ما يشتغل مباشرة، لازم يتحول إلى mRNA.

يتكون من 7 أو 8 قطع (segments)، كل وحدة ترمز لبروتين مختلف

3. مو موجود داخل خلية؟ ما يشتغل!

RNA ماله مو مُعدي بحد ذاته، لازم الفيروس يدخل للخلية حتى يشتغل لأنه يحتاج RNA-dependent RNA polymerase.
4. المكونات:

نيوكليوكابسيد (nucleocapsid) حلزوني.

غلاف دهني (envelope) محاط ببروتينات:

M1 و M2: بروتينات مصفوفة.

HA (Hemagglutinin): يساعد الفيروس يلتصق بالخلية (على شكل مثلثات).

NA (Neuraminidase): يساعد الفيروس ينفصل من الخلية بعد ما يكوّن نسخ.

دورة حياة فيروس الإنفلونزا:

1. الارتباط (Attachment):

الفيروس يرتبط على مستقبلات تحتوي على Sialic acid باستخدام بروتين HA.

2. الاندماج والدخول (Fusion & Entry):

يدخل الفيروس داخل الخلية بطريقة اسمها Endocytosis.

بروتين M2 يساعد على نزع الغلاف داخل الحويصلة (endosome) بسبب الوسط الحامضي.

3. نقل المادة الجينية للنواة (Nuclear transport):

RNA ماله يدخل للنواة (نادر بين الفيروسات RNA).

يتم نسخ RNA السلبي إلى mRNA باستخدام إنزيم من الفيروس (Transcriptase).

4. ترجمة وتكاثر RNA (Translation & Replication):

بعض الـ mRNA يترجم بالبلازما لصنع بروتينات الفيروس.

بعض RNA يبقى بالنواة حتى يستخدم كقالب لتكوين RNA جديد سلبي للفيروسات الجديدة.

5. تجميع الفيروس الجديد (Assembly):

RNA + البروتينات تتجمع وتصير نيوكليوكابسيد.

هاي الوحدات تتجمع قرب الغشاء اللي يحتوي على HA و NA.

يخرج الفيروس من الخلية بطريقة اسمها budding وياخذ الغلاف ويا البروتينات السطحية.

التغيرات المستضدية (Antigenic Changes) في فيروس الإنفلونزا:

فيروس الإنفلونزا، خصوصًا النوع A، عنده قدرة على التغير حتى يتهرب من الجهاز المناعي. هذا التغير يصير بطريقتين:

1. الانجراف المستضدي (Antigenic Drift):

هذا تغيير بسيط (minor change).

يصير بسبب طفرات متكررة (mutations) بالـ RNA مال الفيروس أثناء النسخ.

يسبب تغيّر شويه شويه ببروتينات السطح خاصة HA و NA.

لأن التغير بسيط، الجسم ممكن يتعرف على الفيروس جزئيًا، ولهذا نشوف أوبئة موسمية (seasonal epidemics).

يصير بكل أنواع الإنفلونزا A و B.

2. التحول المستضدي (Antigenic Shift):

هذا تغيير جذري (major change).

يصير لما فيروسين مختلفين من الإنفلونزا يصيبون نفس الخلية بنفس الوقت.

تصير عملية اسمها إعادة التشكيل الجيني (genetic reassortment): يعني القطع (segments) من RNA مالتهم تختلط ويطلع فيروس جديد عنده صفات من الاثنين.

هذا الفيروس الجديد ممكن يكون ما معروف للجهاز المناعي أبدًا، ولهذا ممكن يسبب جائحة (pandemic).

يحدث فقط بفيروس Influenza A، لأن يقدر يصيب البشر والحيوانات (مثل الطيور والخنازير...الخ).

أنواع فيروس الإنفلونزا (Types of Influenza Viruses):

1. Influenza A:

يصيب البشر والحيوانات (طيور، خنازير، خيول، كلاب).

هو الأخطر، ويسبب أوبئة وجائحات.

يحتوي على نوعين مهمين من البروتينات:

Hemagglutinin (HA): الالتصاق بالخلية.

Neuraminidase (NA): الخروج من الخلية.

لحد الآن معروف:

18 نوع من HA (H1 إلى H18)

11 نوع من NA (N1 إلى N11)

أشهر الأنواع بالبشر: H1N1، H1N2، H3N2

2. Influenza B:

فقط يصيب البشر.

ممكن يسبب أوبئة محلية، لكن ما يسبب جائحات.

3. Influenza C:

يسبب أعراض خفيفة، وغالبًا ما يسبب أوبئة.

4. Influenza D:

يصيب الماشية فقط (cattle)، ما يسبب أمراض بالبشر.

انتقال الفيروس (Viral Transmission):

ينتقل عن طريق الرذاذ (aerosols) الناتج من السعال أو العطس.

وأيضًا عن طريق اللمس المباشر أو الأسطح الملوثة (fomites).

الأماكن المغلقة والتقارب الجسدي تساعد على الانتقال.

فيروس H1N1 حاليًا ينتقل بين البشر بسهولة.

الأعراض السريرية (Clinical Findings):

فترة الحضانة (Incubation period):

عادة 1-4 أيام، بس ممكن تمتد 2-7 أيام بحالات H1N1.

الأعراض الشائعة:

تبدأ كأنفلونزا موسمية:

حرارة، قشعريرة، صداع، فقدان شهية، تعب عام، آلام عضلية.

عطاس، انسداد أو سيلان بالأنف، التهاب حلق، كحة جافة.

عند الأطفال: غثيان، استفراغ، التهاب أذن، وتشنجات حرارية أحيانًا.

أغلب الناس يشفون خلال أسبوع، بس بعضهم الأعراض تبقى أسبوعين أو أكثر.

ممكن يصير التهاب رئوي (pneumonia) بالأشخاص اللي عدهم أمراض مزمنة.

مضاعفات:

ممكن يصير عدوى بكتيرية أو فيروسية ثانوية بعد الإنفلونزا، خصوصًا إذا المناعة ضعيفة.