ComputAgeChannel
624 subscribers
39 photos
2 videos
21 files
49 links
The community of computational aging researchers.

A channel for sharing seminars, materials and thoughts of ComputAge participants.

Link to a big chat: https://t.me/agingmath
Our website: https://computage.org
Contact: @shappiron
Download Telegram
Институт Изучения Старения (5/6) - Практический Блок: Геронтологический отдел.

Очевидно, что, тестирование терапии против старения невозможно без площадки для такого тестирования. Как и любой крупный медицинский научный центр (напр. онкоцентр им. Блохина или кардиоцентр им. Чазова), полноценный Институт Изучения Старения должен обладать своей клиникой. Я не стану пытаться придумывать KPI для клиники или описывать сферу ее компетенций - здесь уже сформирована некоторая культура (раз, два). Опишу только то как я вижу именно Геронтологический отдел. Он мог бы представлять собой комиссию из активно-публикующихся и практикующих врачей, знающих толк в клинических исследованиях.

На этот скромный в масштабах целой клиники отдел замыкается главная ответственность всего практического блока - и, вообще говоря, всего института. Ведь сюда, в клинику, приходит та самая кандидатная терапия, которую годами тщательно выбирал Экспериментальный отдел. Лучший кандидат на продление жизни бесполезен, пока он не прошёл проверку в клинике, а клиническое исследование - это ровно то, чем занимается Геронтологический отдел.

Что будет делать отдел?
1. Проводить клинические исследования геропротекторов. Это первичный KPI всего практического блока и основная цель всего института (+30 лет). Здесь же и главная проблема: ожидаемый цикл такого испытания 10–15 лет, потому что приходится дожидаться надежных конечных точек - для геропротектора такой точкой служит смерть человека. Есть и более компромиссный вариант: контроль широкой панели биомаркеров, с фокусом на функциональные. Действительно, если вы предложили 70-летним людям терапию и они смогли, при прочих равных, восстановить свое функциональное, когнитивное, иммунное здоровье до уровня 60 лет в течение скажем одного года терапии, то испытание можно считать частично успешным (кстати приблизительно так себя позиционируют XPRIZE Healthspan). Частично, потому что такой эффект намного труднее зафиксировать скажем уже у 40-летних. Для них, по видимому, терапию придется получать намного дольше, и так далее, чем моложе пациент, тем труднее зафиксировать значимый позитивный эффект. Наконец, альтернативой для быстрой валидации геропротекторов может служить Большая Модель Здоровья из прошлого поста. Для того чтобы приблизить ее возникновение...

2. Отдел должен собирать данные и вести когорты (по сути, растить биобанк). Без глубоких лонгитюдных данных Большая Модель Здоровья невозможна в принципе, а взять эти данные неоткуда, кроме как из клиники. Получается полный цикл: Геронтологический отдел собирает данные, Вычислительный отдел строит на них Модель, Модель даёт суррогатную точку, и отдел проводит испытания в разы быстрее. Отдел ускоряет достижение своего главного KPI и постепенно выводит технологию тестирования лекарств на качественно новый уровень.

3. Выпускать клинические рекомендации. Тоже первичный KPI блока и тот самый low-hanging fruit, о котором я писал: лучшие мета-анализы, что насобирал Вычислительный отдел, кто-то должен превратить в документ, по которому будет работать живой врач гериатр или врач здорового долголетия (помните специальность, которую у нас начали официально признавать совсем недавно). Это же касается БАД-ов коих наплодились тысячи - выбрать лучшие из них и провалидировать - важная задача.

4. Валидировать биомаркеры старения и модели рисков в клинике. Вычислительный отдел может построить сколь угодно красивую модель риска, но «красивая на отложенной выборке» и «используется в реальной клинике» — разные вещи. Геронтологический отдел - это тот, кто проверяет предсказания модели на реальных пациентах и выносит вердикт: годится модель в практику или нет.

Нюанс: Как недопустить поглощение клиникой теоретического блока?
Здесь — критическая оговорка, без которой весь институт обречён. Теоретический блок должен быть финансово и организационно огорожен от клиники и её KPI. Логика проста: клиника зарабатывает деньги и даёт быстрые, видимые победы, а эксперимент по дожитию годами жжёт бюджет и не приносит ничего продаваемого. Стоит позволить этим двум логикам конкурировать за один кошелёк — и погоня за "быстрыми победами" убьет глобальный проект: деньги, лучшие кадры и внимание утекут туда, где результат виден уже завтра. В худшем случае, теоретический блок только и будет заниматься тем, что тестировать эффекты косметических кремов (не в обиду кремам) и смеси биодобавок (не в обиду добавкам). История повидала множество таких "центров долголетия" — грант идёт три года, клиника считает выручку с каждого пациента, и в итоге все заняты биомаркерами и чекапами, а не поиском терапии, радикально продлевающей жизнь. Чтобы этого не произошло, бюджет теоретического блока должен быть защищён по сути конституционно: фиксированная доля средств института, выделенная на годы вперёд, которую нельзя срезать в середине эксперимента и которой не распоряжается тот, кто отвечает за выручку клиники. Клиника и наука обмениваются знанием — кандидатами, биомаркерами, данными, — но не деньгами на ежегодной основе.

Итог.
Геронтологический отдел — это интерфейс института с живым человеком. Через него проходит и самый длинный, самый желанный результат (клиническое подтверждение геропротектора, продлевающего жизнь), и самые быстрые, «быстрые» победы практического блока — рекомендации, оценка БАД-ов, модели рисков в практике. Изучает биомаркеры старения и выбирает наиболее информативные из них. Отдел, вероятнее всего будет наиболее эффективен, если будет создан на базе клиники долголетия (или клиника будет создана на базе научного центра?). Но логика интерфейса мне видится именно такой — всё, что институт хочет сказать человеку, и всё, что институт хочет о человеке узнать, проходит через этот отдел.
8👍1
7
Институт Изучения Старения (6/6) - Сколько стоит шанс на продление жизни на 30 и более лет?

Завершу я цикл этих постов скучной, но важной темой - сколько это все стоит? Считать деньги я не умею, поэтому я решил сделать простейшее и доступное каждому из вас упражнение. Я загрузил предыдущие 5 постов в Claude Opus Max Effort в режиме Deep Research и спросил его сколько стоит моя мечта, если бы она была реализована в РФ 2026 года. Естественно, к полученной ниже оценке нужно относиться, как... к оценке. ИИ не является супер экспертом знакомым со всеми тонкостями бюджетообразования в реалиях РФ, но если относиться к нему как к студенту, закончившему все магистратуры, то можно ожидать, что он по крайней мере не ошибется в порядке величин. На всякий случай, я сам перепроверил порядок цифр и попросил своего друга Алексея Стрыгина вайб-чекнуть результат (кстати подпишитесь на его ультра-полезный longevity-economics канал).

Итак, сколько стоит Институт Изучения Старения?
Полная 10-летняя стоимость оценивается в 50–60 млрд ₽ (~$680–810 млн) из которых:
- CAPEX (кап затраты) - 16–22 млрд ₽
- OPEX (операционные на 10 лет, недисконтированные) ~30 млрд ₽ + 3–6 млрд ₽ на одно флагманское клиническое испытание геропротектора.
Документ с чуть более подробной детализацией затрат прикрепляю к этому посту.

Много это или мало?
Поскольку таких денег у меня нет (иначе я бы делал институт, а не эти посты), мне стало интересно с чем сопоставима полученная сумма. Сделал простенькую инфографику, которая прикреплена ниже и говорит сама за себя. Отдельно подчеркну, что все проценты в ней это отношение суммарных затрат проекта за 10 лет к разичным годовым величинам, что добавляет контраста. Забавно, и извините здесь за популизм, но шанс на продление жизни на 30 и более лет, обошелся бы каждому россиянину в ~600 рублей, при условии, что они бы "скинулись" на такой институт.

Один результат сравнения я все-таки прокомментирую. С тех пор как я стал изучать биологию, мне все боле стало казаться странным, насколько асимметрично наше отношение к двум глобальным достижениям человечества за последнее столетие: к полету человека в космос и к расшифровке полного генома человека. Я большой любитель космологии, но второе достижение мне кажется намного более крутым исходом работы международной коллаборации, на которую было потрачено порядка $3 млрд., что в текущих ценах можно оценить как ~$5 млрд. Бюджет сопоставимый с годовым бюджетом космической программы России 2026 года. Нужно ли пояснять насколько сильно перевернул проект "геном человека" наши представления о биологии, сколько дал возможностей для появления новых технологий, сколько породил рабочих мест, а сколько спас жизней? Настоящая биология делается в замкнутых скромных помещениях и не располагает зрелищами в виде запуска огромных цистерн на орбиту. Ее трудно понять, отчего трудно оценить ее важность в нашей жизни. Потому она не получает достойного финансирования. Биологии старения в этом смысле еще труднее. Проект стоимостью 16% годового бюджета космической программы, мог бы перевернуть наш социальный уклад, сделав возможной жизнь до 100 лет, остается в тени, ввиду своей "непривлекательности", "непонятности" и "высокого риска".

Глобальный итог.
Институт изучения старения, способный ставить перед собой глобальную (национальную?) и амбициозную цель продления жизни на 30+ лет, более чем реален. Даже если полученная оценка затрат на него занижена в 2-3 раза, это не сильно меняет картину в перспективе получения десятков триллионов экономического эффекта от продления здоровой жизни населения. Конкретные сценарии финансирования института, его конкретная структура и фокус на различных направлениях могут и должны обсуждаться отдельно более широкой командой специалистов самых разных областей. Моя серия постов лишь попытка привлечь внимание к острой необходимости такого обсуждения, ввиду, надвигающегося во всем мире, демографического кризиса. Это попытка "заразить" кого-то идеей о создании такого института, быть может даже не одного. В конечном счете, речь ведь идет даже не о глобальном экономическом эффекте, а о длительности вашей собственной собственной жизни.
10🔥6👍5
🔥8
Чтож, пора и мне отреагировать на крайне неожиданный ажиотаж вокруг нашей новой статьи про соматические мутации и предел продолжительности жизни. Статья набрала уже 63к+ (см скриншот) accesses на сайте журнала за всего лишь месяц, была 67 раз ретвитнута, упомянута в некоторых известных изданиях: Daily MailViceIndependent, - и даже репостнута титанами русского лонджевити: раз, два.

Про наш основной результат я уже писал здесь - он не претерпел качественных изменений после процедуры ответа рецензентам (коих было 5). Мне бы хотелось поговорить о другом, о том, что эта статья, как мне кажется, на самом деле значит для области и отчасти объясняет вынужденность серии моих постов про институт выше.

Видите ли в биологии старения сложился консенсус, что нет единого механизма старения, способного объяснить все многообразие феноменов. Стало принято протокольно перечислять холлмарки или механизмы старения, после чего фокусироваться на некотором(-ых) из них и искать против них какое-либо лекарство. Однако, в области отсутствует консенсус относительно того какие механизмы старения считать более важными, а какие менее важными? (определение механизма старения давал тут) Хуже того, до нашей работы, практически отсутствовала дискуссия о том, как именно количественно охарактеризовать "важность" механизма. Всяческие "полу-интуитивные оценки" важности механизмов - порождающие целые отдельные теории старения (вспомним тут ROS или укорочение теломер) - не очень надежная история. Потому, я считаю нашим основным вкладом то, что мы нашли методологию, пусть и несколько топорную, для количественного ранжирования механизмов.

Вот суть этой методологии, кратко:
🟡 Определите "нестареющий бейзлайн", то есть определите/вычислите внешний уровень смертности (extrinsic mortality) для некоторого вида, зафиксировав для этого некоторый уровень смертности характерный для вида в его наилучший с точки зрения конкуренции и репродукции (праймовый, если угодно) период. Напомню, у нас это были люди в 20-30 летнем возрасте.
🟡 Определите в этой системе механизм старения, пренебрегая прочими, и позволив ему разрушать организм самостоятельно. У нас это были соматические мутации, но вполне можно было взять и клональную экспансию иммунных клеток, гликирование межклеточного матрикса, накопление амилоидов, липофусцина, транстирретина..., накопление эпигенетического шума и т.д.
🟡 Экстраполируйте действие этого механизма, на сколь угодно большое время вперед и посмотрите как быстро он начнет "убивать" представителей вида.
🟡 (!) Соотнесите ваши выкладки с экспериментальными наблюдениями - попытайтесь протестировать или опровергнуть вашу количественную оценку.

Эта, на первый взгляд, простая схема бесконечной генерации научных статей исследования позволяет приблизительно оценить смертосность механизма старения для данного вида. И, соответственно, позволяет приоритизировать усилия в наших бесчисленных попытках вылечить старение. Если механизм убьет половину популяции за 140-190 лет (как в случае мутаций), то возможно он менее важен по сравнению с механизмом способным убить половину популяции за 110 лет.

Мудрые скажут: но ведь механизмы, очевидно, взаимодействуют и усиливают друг друга. Здесь я ловко парирую - это тема дальнейших исследований. А внутри меня плещется тихий ужас вот от чего. Дело в том, что разработка моделей для соматический мутаций - относительно простого механизма с точки зрения затрат когнитивных ресурсов для понимания его особенностей - заняла у нас больше года! А механизмов старения много. Получается, что под каждый механизм старения, должен наниматься целый аспирант, который всю аспирантуру тратит на его детальное изучение и, если ему повезет с данными и подпиской на LLM, финиширует в виде модели оценивающей смертоносность его механизма. И все это даже не для того чтобы вылечить старение, но для того чтобы просто понять каким его аспектом заниматься наиболее эффективно.
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
🔥207
Добавьте к этому целенаправленные усилия по экспериментальной проверке механизма и на выходе получается, что нам нужен целый институт талантливых аспирантов и научных руководителей, въедливо систематизирующих все механизмы старения по их важности.

Чтож в заключение добавлю, что наша количественная оценка смертоносности соматических мутаций на сегодняшний день является лучшей. Но не стоит обманываться, лучшая она лишь потому что единственная. Поэтому, я очень надеюсь, что вскоре выйдет статья громогласно опровергающая наш результат и дающая более точную оценку с кучей экспериментальных выкладок. Это будет означать, что мы сдвинули область в нужном направлении и старение наконец дозреет до того чтобы называться количественной наукой.

⭐️И конечно, огромное спасибо моим коллегам: Евгению Ефимову, Владу Федотову, Леониду Малаеву и Екатерине Храмеевой. Было очень трудно, но мы прошли через это!
🔥1610
⭐️Коммюнити растет!
Коллеги собрали целую папку каналов на тему борьбы со старением и иммортализмом в широком смысле. Тут каждый найдет на свой вкус:

🔗Ссылка на папку
🔥8
На 18-й минуте блогер говорит, что у него нет стопроцентной веры в то, что вылечить старение возможно.

Пётр Федичев в ответ стал объяснять, что существуют голые землекопы и что они вселяют надежду. Я же прервал просмотр и пошёл изложить свою позицию сюда.

Конечно, я могу привести десятки аргументов в пользу того, что продление жизни теоретически возможно. Но они никого особо не убеждают. Пока продление жизни не будет доказано в клинической практике, никакой стопроцентной веры не появится. Любые достижения наук о старении, пока они не воплотились в одобренное FDA лекарство от старости, будут объявляться недостаточными.

Дело в том, что никакая стопроцентная вера не нужна. У меня, к примеру, нет и одного процента уверенности в том, что конкретно я доживу до появления технологий продления жизни. Не повезло мне с годом рождения. Хотя славные это были времена. Но не суть.

На самом деле хватит и 0,0000001% надежды на то, что это произойдёт, чтобы из рациональных соображений поставить всё на продление жизни. Для этого нужно просто по-настоящему ценить жизнь. Логика здесь очень простая: жизнь движется к смерти, смерть — худшее, что может случиться, а ничего, кроме этого исчезающе малого шанса, у тебя нет. Смерть обнулит всё.

Требование 100%, 50% или 10% веры — это каприз, инфантилизм и конформизм, не позволяющие увидеть масштаб катастрофы. Тебя не станет — навсегда. Даже если бы единственным достижением науки был бы микроскоп, всё равно имело бы смысл немедленно начать действовать.

Недаром интервьюер в начале говорит: «И главное — не просто жить долго, а жить долго качественно».

С чего бы это вдруг? Как раз главное — остаться в живых. А дополнительные условия лишь отвлекают внимание. Людям всё время кажется, что они живут недостаточно хорошо, а потом они перестают жить — и всё.

На мой взгляд, ответ на вопрос «Почему мы должны поверить в возможность продления жизни?» звучит так:

«Вы просто должны поверить в неотвратимое приближение собственной смерти и дать этому факту оценку. Тогда вы быстренько узнаете и о голых землекопах, и о волосатых мышах, и о необходимости финансировать учёных, и о роли AI в продлении жизни. AI может сделать всё; единственное, чего он не сможет, — захотеть жить за вас».

Кстати, я твёрдо уверен, что возможности одного только ChatGPT в исследованиях старения не используются даже на 1%. Почему? Нет достаточной воли к жизни.

Скажу ещё одну важную вещь. Что значит по-настоящему хотеть жить? Это значит прилагать настоящие, полноценные усилия.

Как это возможно? Чёрт знает. Может быть, человек встаёт утром и спрашивает себя: «Что я могу сделать максимальное, чтобы остаться в живых?»
9👍1
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
🔥52👍1