Смеющаяся смерть.

Вы когда-нибудь слышали о Папуа-Новой Гвинее? Если вы откроете атлас мира, ищите чуть повыше Австралии. Если бы я мог снимать видеоролики силой мысли, я бы сейчас сделал монтажную склейку, когда ваш взгляд начинает закручиваться и упирается в эту точку на карте, а всё вокруг внезапно преображается. Стены того места, где вы находитесь, или улица, по которой вы идёте, исчезают, и мы оказываемся в этой самой Гвинее.

Удивительное место - наш мир. В нём по-прежнему сохранились углы, в которых практикуются вещи, от которых у обычного человека шевелятся волосы в местах, о которых в приличном обществе не говорят. Но у нас же интерес сугубо исследовательский, а значит - без эмоций. По крайней мере, без сильных. Поэтому сразу обозначу: сегодня мы будем говорить о каннибализме. Да, это дисклеймер. Тем, кто плохо переносит подобные темы, дальше лучше не читать.

Высокогорный район Истерн-Хайлендс, середина XX века. Племя Форе живёт в почти абсолютной изоляции. Цивилизация не добиралась сюда тысячелетиями, поэтому их культура, быт, ритуалы и жизненный уклад сохранились почти в первозданном виде. Кажется, будто время здесь однажды просто перестало идти.

В их действиях нет злобы, нет агрессии и нет криминального подтекста. То, что для нас является табу, для них - высшая форма скорби и ритуал под названием "патимо". Когда уходит близкий человек, отдать его тело земле кажется семье предательством. Чтобы сила и память умершего не исчезли, его нужно физически распределить между живыми.

Мужчины забирали себе мышечную ткань. Внутренности и головной мозг предназначались женщинам и детям. Их употребляли в пищу: заворачивали в банановые листья, слегка запекали на углях в земляных печах или вовсе съедали практически сырыми. Считалось, что именно так продолжают заботиться о тех, кого уже нет.

И именно эта забота запустила процесс, который медленно и незаметно уничтожал племя изнутри.

Сначала болезнь никак не проявляет себя. Инкубационный период может длиться десять, двадцать и даже сорок лет. Попавший в организм агент не вызывает воспаления, не поднимает температуру и не провоцирует иммунный ответ. Организм просто не видит врага, потому что враг - это его собственный белок, изменивший форму.

Потом у человека начинает слегка меняться походка. Появляется лёгкая неуверенность в движениях, будто мозжечок постепенно теряет контроль над телом. На языке форе это называется "куру" - дрожь. Со временем ноги перестают слушаться окончательно, отказывают мышцы, речь превращается в невнятное мычание, а тело сковывает тремор.

А затем представьте: лицо человека расплывается в улыбке. Но улыбаться ему совсем не хочется. Он начинает неконтролируемо, громко и очень долго смеяться. И всё бы ничего, если бы не то состояние, в котором в этот момент находится его тело. Человек уже не может ходить, лежит на полу хижины, а его лицо при этом выражает искреннюю радость. При этом он полностью сохраняет сознание, но мозг постепенно теряет способность контролировать эмоциональные и двигательные реакции. Остановить этот смех невозможно.

Этот феномен и получил название "смеющаяся смерть".

Когда патологоанатомы впервые вскрыли черепные коробки погибших от куру, они не увидели ни гноя, ни опухолей. Мозговое вещество напоминало поролоновую губку, сплошь изъеденную микроскопическими вакуолями. Это была спонгиформная энцефалопатия.

Запрет на поедание человеческой плоти - это не изобретение самого человека. Это механизм, выработанный природой. Опасность заключается не в самом мясе, а в прионах - патологически изменённых белках, которые способны заставлять нормальные белки мозга принимать такую же неправильную форму. Попадая в организм, они запускают цепную реакцию, которую проще всего представить как эффект падающего домино. Именно этот процесс постепенно превращает мозг человека в пористую губку.

Иногда самые древние человеческие традиции рождаются из любви и уважения к умершим. Но природе совершенно безразлично, насколько благородными были намерения.

С вами был Уездный. Берегите себя и своих близких. Скоро увидимся в следующем посте.

Приговор "Материи Медика": Как продать воздух под видом передовой медицины и зашить его в учебники

​В России на гомеопатии построена миллиардная империя, которая умудрилась обмануть регуляторов, врачей, пациентов и даже составителей учебников по терапии.
​Давайте разберем юридическо-фармацевтический фокус холдинга "Материя Медика" (авторов "Колофорта", "Анаферона", "Эргоферона", "Тенотена" и прочих хитов) - по фактам.

​1. Великий юридический подлог: "Релиз-активность"
​Главная проблема любой гомеопатии - слово "гомеопатия". Оно отпугивает доказательных врачей и выкручивает руки при регистрации.
​Что сделал холдинг?
Они придумали псевдонаучный термин "релиз-активные антитела". В документах на регистрацию они пишут не "гомеопатическое средство", а "сверхвысокие разведения аффинно очищенных антител".
​Для Минздрава и Роспотребнадзора это выглядит как солидное биотехнологическое лекарство. В итоге эти препараты регистрируются в реестре ГРЛС именно как лекарственные средства, а не бады и не гомеопатия.

​2. Как скрыть состав от пациента
​Откройте инструкцию к тому же "Колофорту" или "Анаферону". В графе "Состав" вы увидите красивое:

​Антитела к человеческому фактору некроза опухоли альфа (TNF-\alpha) - 0,003 г.

​Впечатляет? Но дальше мелким шрифтом стоит волшебная приписка:

​наносятся на lactose monohydrate в виде смеси трех активных водно-спиртовых разведений субстанции, разведенной в 100²⁰⁰, 100³⁰⁰, 100²⁰⁰ раз.

​Что это значит на языке физики?
Разведение 100²⁰⁰ - это 10⁴⁰⁰. Для понимания: во всей обозримой Вселенной содержится примерно 10⁸⁰ атомов.

​То есть математически шанс найти хотя бы одну молекулу антител в пачке этого препарата равен нулю. Пациент покупает обычную молочную глюкозу за солидные деньги.

​3. Кульминация: Реклама в академических учебниках
​Но самый цинизм начинается тогда, когда коммерческая "джинса" (так на сленге называют скрытую проплаченную рекламу, маскирующуюся под независимый материал) попадает в святая святых - в учебники для медицинских ВУЗов и колледжей (например, от издательства "ГЭОТАР-Медиа").
​Открываешь свежий учебник по внутренним болезням, доходишь до главы, скажем... "Синдром раздраженного кишечника" (СРК)... и видишь целую страницу, посвященную задорной рекламе "Колофорта". Без тени смущения, прямо в учебном материале для будущих фельдшеров и врачей.

​Итог системы:
​Завод прессует сахар.
​Маркетологи заворачивают его в терминологию "релиз-акivities".
​Регулятор регистрирует это как ЛС.
​Издательства вставляют это в учебники за "спонсорский бюджет".
​Молодой врач или фармацевт видит это в академическом источнике и начинает свято верить, что лечит человека.

​4. На десерт: Любимчик из Болгарии
​А чтобы вы не думали, что у нас странно регистрируют только отечественный сахар, на десерт хочу поделиться с вами своим любимчиком.
​Препарат называется "Трибестан" от болгарской фирмы "Софарма". Натуральное средство из травы якорцев стелющихся. В показаниях - тяжелая артиллерия: от мужского и женского бесплодия до эректильной дисфункции и снижения холестерина.
​А теперь открываем официальную инструкцию из ГРЛС и читаем два волшебных пункта:

​Фармакодинамика: "Механизм действия экстракта якорцев стелющихся неизвестен."
​Фармакокинетика: "Не проводились фармакокинетические исследования у людей."

​То есть средство зарегистрировано как официальное лекарственное средство, им "лечат" бесплодие, но производитель прямо в инструкции говорит: "Мы понятия не имеем, как оно работает, и на людях его даже не проверяли".

​Вместо вывода
​Я абсолютно согласен с читателями, которые писали в комментариях к прошлым постам: доказательную медицину не нужно превращать в религию.
​Плацебо - это замечательная штука, если оно работает и никому не вредит.

​Ещё, мне нравится, как меняются наши инструкции к лекарственным средствам - они становятся более человечными и прозрачными. Мне не нравится только одно: то, что на этот эволюционный шаг потребовалось больше лет, чем мне самому, если считать с момента развала Союза.
​
​С вами был Уездный. Берегите себя и своих близких. До скорой встречи!

Свидание, которое сорвали: почему химию вышвыривают из мозга
Почему прекрасный цитостатик может отлично убивать глиобластому — при одном условии: если ему удастся до неё добраться.

1. Представьте идеальный сценарий
В лаборатории создают мощнейший цитостатик. В чашке Петри он раскладывает клетки глиобластомы — одной из самых агрессивных злокачественных опухолей головного мозга — на молекулярные запчасти за считанные часы. Графики красивые, мыши впечатлены.
Есть одна проблема: всё это великолепие надо доставить в человеческий мозг.
Препарат вводят пациенту. Он попадает в кровь, доезжает до сосудов мозга — и медицина вспоминает, что организм лабораторных графиков не читал.

До опухоли добирается слишком мало препарата.
Почему? Потому что у ЦНС есть собственная служба безопасности.

2. Таможня, которая не даёт добро
Чтобы попасть из крови в мозг, веществу приходится преодолеть гематоэнцефалический барьер — ГЭБ.
Эндотелиальные клетки мозговых капилляров соединены плотными контактами: между ними особо не проскочишь. Допустим, препарат небольшой и достаточно липофильный, поэтому начинает проходить через мембрану клетки.
Казалось бы — приехали.
Хрен там.
На люминальной мембране сидит P-гликопротеин — P-gp, он же ABCB1. Это АТФ-зависимый эффлюксный транспортёр.
Молекула пытается пройти через мембрану. P-gp узнаёт субстрат, расходует АТФ, меняет конформацию — и выплёвывает гостя обратно в кровь.
Повышаем дозу. P-gp работает.
Повышаем ещё. Он всё ещё работает.
А потом выясняется, что у печени, почек и костного мозга тоже имеются свои планы на оставшуюся жизнь пациента.
Причём P-gp не один. Рядом трудится BCRP (ABCG2), чья субстратная специфичность частично с ним перекрывается.
Природа предусмотрела резервного сотрудника. Спасибо, природа.

3. А давайте просто выключим насос?
Разумеется, пробовали.
Создали несколько поколений ингибиторов P-gp. Первые требовали концентраций, при которых проявлялись собственные эффекты препаратов. Следующие полезли в CYP и фармакокинетику цитостатиков. Третье поколение сделали селективнее — но ожидаемого выигрыша всё равно не получили.
Потому что лекарственная устойчивость опухоли — не один белок с большой красной кнопкой "ВЫКЛ".
Есть BCRP, другие транспортёры, метаболизм, гетерогенность опухоли и механизмы резистентности внутри самой раковой клетки.
Уволить одного таможенника недостаточно, когда за ним стоит целая Федеральная служба молекулярного недопуска.

4. Как обманывают вышибалу сегодня?
Наночастицы и липидные носители. Препарат упаковывают в носитель, меняя его доставку и используя другие пути через ГЭБ, включая эндоцитоз и трансцитоз.
siRNA. Вместо блокады готового P-gp пытаются подавить экспрессию кодирующего его ABCB1. Пока преимущественно экспериментально.
Фокусированный ультразвук + микропузырьки. В выбранной области мозга можно временно и обратимо повысить проницаемость ГЭБ.
Не распахнуть ворота настежь, а ненадолго открыть одну калитку.
Есть ещё одна подлость: в центре глиобластомы ГЭБ нередко уже повреждён. Зато опухолевые клетки инфильтрируют окружающий мозг туда, где барьер относительно сохранён.
То есть заметную опухоль мы ещё как-то достаём.
А будущий рецидив уже сидит за забором и машет рукой.

5. Итого
ГЭБ создавался эволюцией не для удобства онкологов. Его работа — не пускать в мозг всякую химическую дрянь, случайно оказавшуюся в крови.
И делает он свою работу, зараза, великолепно.
Проблема начинается, когда среди этой "дряни" оказывается молекула, которую мы синтезировали за миллионы долларов и очень просим пропустить к глиобластоме.
А на проходной сидит P-gp:

— Куда? В мозг? В бахилах только. Чистые справа, грязные сюда. И не топчите мне здесь, суки, опять весь эндотелий загадили.

И нет, синдромом вахтёра он не страдает.
Он буквально вахтёр. Причём хороший.
Просто хороший цитостатик, который не добрался до опухоли, — это очень дорогой способ отравить весь остальной организм.

Это Уездный. Поддерживайте канал репостом, реакциями, вашими замечательными комментариями! Скоро увидимся

Религия под названием «докмед». Vol. 2

Для русской медицинской школы постсоветского урожая, как и для многих других сфер жизни, нормой стало бросаться из крайности в крайность.

Люди любят повторять избитую фразу: истина посередине. Избитость не делает её неверной. Когда дело касается постсоветской медицины, здесь скорее происходит лобовое столкновение двух автомобилей на скорости больше ста километров в час.

На нашем воображаемом ринге сойдутся инерция старой школы и воинствующий докмед.

Ненавижу дисклеймеры, поэтому дисклеймер: я не болею ни за одну из сторон. Пытаюсь занять позицию исследователя с внутренним настроем watchful waiting.

Начнём со старой школы.

В моём волшебном городке есть психиатр, который занимает свою должность с 1962-го, мать его, года. Пока вы считаете, скажу: он по-прежнему практикует.

Чтобы назначить рисперидон, он открывает очень толстый справочник и ищет дозировки. Большая часть его практики прошла в условиях другой психофармакологии. Когда стало можно дать таблетку или поставить укол вместо инсулиновой комы, это воспринималось почти как волшебство.

И это действительно было волшебством.

Да вот только технологии уехали настолько далеко, что догонять их придётся на околосветовой.

Что ж, посмотрим в другой угол ринга.

Там новая школа, которой западные публикации доступны и которая после поговорки «Есть обычай на Руси ночью слушать BBC» не смеётся.

Профессору теперь можно задать вопрос: «А почему?» — и не удовлетвориться ответом: «Потому что я сорок лет так лечу». Авторитет перестал быть самостоятельным уровнем доказательности.

Плохие назначения существуют. Дичайшая, абсолютно первобытная полипрагмазия, которая не бьётся ни со здравым, ни с извращённым, ни с каким-либо другим смыслом, тоже встречается. И чаще, чем хотелось бы.

Я видел это своими глазами. За годы работы я подготовил столько заключений для оформления инвалидности по психиатрическим заболеваниям, что не возьмусь их посчитать.

Поэтому движение в противоположную сторону было необходимо.

Но тормозить почему-то оказалось не принято.

На место «я двадцать лет так назначаю» пришло «этого нет в клинреках». Препараты стали делиться на доказанные и фуфломицины, методы — на правильные и неправильные, а врачи — на докмед и, видимо, всех остальных.

Проблема начинается тогда, когда инструмент мышления избавляет от необходимости мыслить. Клиническая рекомендация существует не вместо врача. Рандомизированное исследование не знает человека, который сидит перед тобой. Но бинарная система удобна: свой — чужой, правильно — неправильно, доказано — не доказано.

Вот тут и появляется не доказательная медицина, а идентичность: «я — докмед».

Докмед пришёл бороться с медициной авторитета, но человек — существо изобретательное. Отняв у него одного идола, скоро обнаруживаешь, что он мастерит следующего.

И здесь пример про меня.

Когда-то ко мне обратилась женщина, которая успела побывать у множества психиатров и неврологов. Я посмотрел документы, разговорил её и решил немного рискнуть с терапией. Практически сразу ушли головные боли и вестибулярные симптомы.

Через некоторое время ко мне пришёл незнакомый мужчина:

— Моя парикмахер сказала, что вы хороший врач. Ей ничего не помогало, а ваши назначения помогли сразу.

Я попытался объяснить, что так сложилось: я рискнул с терапией и попал в нужную точку.

— Я просто… просто…

Он закончил за меня:

— Вы просто проявили свою большую компетентность.

И вот от этой фразы мне стало неуютно.

Я дал препарат, который не назначил ни один из пяти врачей до меня. Возможно, сыграло роль и то, что удалось выяснить: незадолго до этого пациентка потеряла мужа и винила себя в его смерти. Это тоже повлияло на мою тактику.

Может быть, всё это и называется компетентностью. Спорить было бы кокетством.

Но один удачный случай не превращает человека в универсальный источник правильных решений.

Не создавайте себе суперавторитетов. Ни из профессора. Ни из автора клинических рекомендаций. Ни из популярного докмед-блогера. Ни из меня.

Это Уездный. Желаю здоровья вам и вашим близким, и от себя добавлю: сомневайтесь.

Исследовательница Олеся Захарова, врач-неонатолог и независимый исследователь, как настоящий профайлер ФБР прочесала клинические рекомендации по детским заболеваниям, одобренные в России в 2024 году.

Причём, когда я говорю прочесала, я не имею в виду, что человек после работы открыл ноутбук, полистал несколько PDF-файлов и написал гневный пост.

Она системно разобрала 51 клиническую рекомендацию, сопоставляя заявленную авторами методологию с тем, что они действительно делали, и проверяя источники, на которых строились терапевтические рекомендации.

Теперь цифры, чтобы вы понимали масштаб того, что в русском языке обычно обозначается одним словом, а на английский приходится переводить примерно как a complete methodological clusterfuck.

В 27 клинреках, где вообще удалось проверить соответствие заявленной методологии тому, что разработчики делали на самом деле, содержалось 750 рекомендаций по лечению и 977 источников, которыми их обосновывали.

Отдельно Захарова взяла 230 терапевтических рекомендаций с заявленной сравнительно высокой убедительностью доказательств.

И вот тут начинается самое красивое.

Для 22% из них вообще не нашлось НИ ОДНОГО источника, который одновременно соответствовал бы той методологии, которую заявили сами разработчики.

Не мы сейчас придумали какие-то дополнительные требования.

Они не соответствовали своим же.

Из 555 источников, которыми обосновывались эти 230 рекомендаций, всем требованиям одновременно соответствовали 45%.

Помимо прочего, в списках литературы нашлись отозванные научные статьи.

Вдумайтесь.

Отозванные.

То есть публикации, которые уже были официально изъяты из научного оборота и больше не должны использоваться как нормальное доказательное основание.

И вот они лежат в списке источников.

Не в курсовой третьекурсника.

Не в посте очередного врача-блогера про чистку печени.

В одобренных клинических рекомендациях.

Причём мы сейчас говорим о рекомендациях, отдельные терапевтические положения которых были заявлены как имеющие доказательную базу относительно высокого качества.

А ещё среди источников встречались новостные материалы, редакционные колонки и комментарии экспертов.

Но и это ещё не вся красота.

Ни в одной из 51 клинической рекомендации не были нормально описаны критерии включения источников, стратегия их поиска и порядок отбора литературы.

Ни в одной.

Критическая оценка качества использованных источников была упомянута только в 31% документов.

Систематические или статистические методы анализа доказательств не были описаны вообще нигде.

А в тех 27 клинреках, где методологию хотя бы удалось сопоставить с реальностью, заявленный процесс разработки не совпал с фактическим ни разу.

Вывод самой исследовательницы звучит скучно и научно:

все изученные клинические рекомендации имели неудовлетворительное методологическое качество.

Перевожу с академического на русский.

Это методологические отходы жизнедеятельности.

И вот здесь мне становится особенно интересно.

Потому что клинические рекомендации у нас всё меньше похожи на добрый совет коллеги и всё больше становятся документом, которым измеряют качество работы врача.

То есть тебя могут спросить:

Почему вы сделали не так, как написано в клинических рекомендациях?

И это, в принципе, вполне себе добросовестный вопрос, который можно было бы и почаще задавать.

При условии, конечно, что верна теория о множественных вселенных и где-то действительно существует точно такая же Земля.

Только с нормальными клинреками.

С вами был Уездный. Берегите себя и своих близких. До встречи в следующем посте.

Оригинал исследования