Многие женщины, планирующие ребенка или уже беременные, не хотят прививаться от коронавируса, опасаясь, что вакцинация может спровоцировать выкидыш. Особенно боятся женщины на ранних сроках беременности: именно в этот период закладываются ткани и органы плода, и любое постороннее вмешательство многими воспринимается как априори вредное. В последнем выпуске журнала JAMA вышла статья [1], авторы которой оценивали, действительно ли вакцинация с первого триместра до середины второго может увеличить риск выкидыша. Ученые сравнивали частоту спонтанных абортов (выкидышей) у женщин, получивших одну или две дозы коронавирусных вакцин от Pfizer/BioNTech или Moderna за 28 дней до этого, и у тех, кто от коронавируса не прививался. Всего в исследовании оценивали исходы 105 446 беременностей, 13 160 из которых закончились выкидышами. Вероятность выкидыша оказалась никак не связана с иммунизацией: среди женщин, у которых он случился, доля привитых была такой же, как и среди тех, у кого беременность продолжилась без осложнений. Зато вероятность выкидыша оказалась связана с возрастом: среди тех, у кого беременность закончилась спонтанным абортом, доля женщин 35-49 лет составила 38,7%. В группе тех, у кого беременность продолжилась, процент женщин этой возрастной группы был равен 22,3.

Иными словами, вакцинация от коронавируса, даже сделанная в первом триместре, не повышает риск выкидыша. А вот сам ковид очень даже повышает шансы, что беременность закончится плохо как для мамы, так и для малыша [2], [3]. Так, вероятность оказаться в реанимации у заболевших ковидом беременных в 5 раз выше, чем у незаболевших, вероятность умереть – в 22(!) раза выше. У младенцев, рожденных матерями с ковидом, вероятность развития тяжелых осложнений как внутриутробно, так и вскоре после рождения более чем в 2 раза выше, чем у младенцев, рожденных матерями с отрицательным тестом. Да, женщины, у которых ковид приводит к тяжелым последствиям, чаще всего изначально находятся в группе риска осложнений беременности. Среди них много женщин с лишним весом, высоким давлением, диабетом – все эти состояния увеличивают риск плохого прогноза как при ковиде, так и при беременности. Но этот факт означает, что таким женщинам особенно важно защитить себя и ребенка от тяжелых последствий коронавируса, привившись. Идеально сделать это до зачатия, но если уж случилось, что беременность наступила до того, как женщина успела привиться, не нужно откладывать привику «до после родов», нужно найти врача, следующего принципам доказательной медицины, и обсудить с ним возможные риски. На сегодня во всех странах с развитой медициной беременность на любом сроке и лактация не являются противопоказаниями для вакцинации.

Ссылки:

[1] - https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2784193
[2] - https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2779182
[3] - https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2782978

#ВОЗ #моноклоны #номенклатура #изменение #немаб

В ноябре 2021 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) изменила номенклатуру моноклональных антител с целью более точного отражения в международном некоммерческом* названии (МНН) природы, строения и функции иммуноглобулина. Основа -маб моноклональным антителам присваиваться больше не будет.

Подобно предыдущему номенклатурному подходу к образованию МНН для моноклональных антител (mAb), новый номенклатурный подход к МНН mAb используется для всех веществ, содержащих вариабельный домен иммуноглобулина, который связывается с определенной мишенью, и состоящих только из фармакологически активных компонентов на основе иммуноглобулинов. Суффиксу предшествует инфикс, указывающий на класс мишени.

Однако в отличие от предыдущего номенклатурного подхода к МНН mAb, новый делит вещества, содержащие вариабельный домен Ig, на четыре группы: три группы для моноспецифичных Ig и одна для би- и мультиспецифичных Ig, независимо от их типа, формы и вида.

Группа 1 -туг (tug) для немодифицированных иммуноглобулинов (unmodified immunoglobulins)

Моноспецифичные полноразмерные Ig с немодифицированным Fc любого класса. Молекулы, которые могут встречаться как таковые в иммунной системе. Включая:

- IgG, IgA, IgM, IgD, IgE

- только аллельные варианты

- гликоинженерия без мутаций

- делеция С-концевого лизина без каких-либо других мутаций в Fc-области

Группа 2 – барт (bart) для искусственного антитела (antibody artificial)

Моноспецифичные полноразмерные Ig с подвергшимися инженерии константными доменами (CH1/2/3). Моноспецифичные полноразмерные Ig, содержащие любую точечную мутацию, введенную инженерным путем по любой причине в любом месте (петля, новый сайт прикрепления гликана, смешанные аллельные варианты, которые не встречаются в природе, измененное связывание комплемента, измененное связывание FcRn, измененное связывание рецептора Fc-гамма и т. д.).

например, IGHG4 с мутацией S>P, стабилизированный IgA

Группа 3 -миг (mig) для мультииммуноглобулина

Би- и мультиспецифичные Ig независимо от формата, типа или формы (полноразмерные, полноразмерные плюс, фрагменты)

Группа 4 -ment для фрагмента

Все моноспецифичные домены, фрагменты любого вида, полученные из вариабельного домена Ig (все моноспецифичные конструкции, не содержащие Fc-домен)

[1] Не содержат аминокислотных различий с нативной последовательностью (аминокислотные изменения константной области по сравнению с ближайшим геномным геном C и аллелем).

Примечание1: Белки слияния на основе иммуноглобулинов включаются в номенклатуру моноклональных антител только в том случае, если оба домена имеют вариабельные домены, производные от Ig (например, mAb, слитый с цитокином, относится к схеме номенклатуры -fusp).

Примечание2: Конъюгаты «антитело — лекарство» (ADC) также следуют новой номенклатуре mAb, и специальный суффикс не добавляется, поскольку второе слово указывает на то, что вещество является конъюгатом.

Инфиксы

Изменения для новой номенклатуры выделены подчеркиванием.

Инфикс // Определение
-ами- // сывороточный амилоидный белок (SAP)/амилоидоз (пре-субоснова)
-ба- // бактериальный
-ци- // сердечно-сосудистый
-де- // метаболические или эндокринные пути
-эни- // ингибирование ферментов
-фунг- // грибковые
-гро- // факторы роста и рецепторы, связанные с массой скелетных мышц (пре-субоснова)
-ки- // цитокин и цитокиновый рецептор
-лер- // аллерген
-сто- // иммуностимулирующий
-пру- // иммуносупрессивный
-не- // нейронный
-ос- // кость
-та- // опухоль
-токса- // токсин
-вет- // ветеринарное применение (субоснова)
-ви- // вирус


* Поскольку название какого-либо объекта, включая вещество, не может патентоваться (объект не интеллектуальной, а коммерческой собственности), то правильно говорить не о патентованном, а о некоммерческом названии. Устоявшийся термин является некорректным.

Российская вакцина против коронавируса одобрена для подростков. В декабре-январе подростков можно будет уже прививать препаратом Спутник М (он же Гам-Ковид-Вак-м), это то же самое что Спутник V (Гам-Ковид-Вак), но доза в 5 раз ниже. Активно идут исследования безопасности и эффективности вакцины Спутник в группе детей старше 5 лет, полагаю к лету 2022 и на эту группу детей будет одобренный препарат (там тестируют дозы сниженные в 10 и 15 раз от той что содержится в Спутник V).

С самого начала пандемии педиатры оставались немного в стороне. Вирус приводил к драматичному течению в основном у пожилых людей и групп риска, реже у премордидно здоровых взрослых. Лекарства разрабатывали для лечения взрослых. Вакцины разрабатывали для защиты взрослых. Дети страдали чуть легче, а требования к безопасности препаратов у детей выше - поэтому сперва сосредоточились на взрослых, это было актуальнее и технически проще.

Но недавно ситуация изменилась, и разные страны, вакцинировав львиную долю взрослого населения, почти одновременно начали тестировать и одобрять вакцины для подростков, и даже для детей старше 5 лет. Больше мне, как педиатру, оставаться в стороне не получится - личку завалило просьбами высказать мое отношение к вакцинации детей от COVID-19, слишком уж полярные точки зрения сейчас возникли в обществе.

Извольте. Дал подробное интервью Медпорталу, постарался каждое значимое утверждение сопроводить пруфлинками. Читайте, перепроверяйте, разбирайтесь, принимайте свое решение.

https://medportal.ru/mednovosti/eto-vozmozhnost-a-ne-povinnost-pediatr-sergey-butriy-o/

PS Очень надеюсь, что у властей хватит ума не вводить принудительную вакцинацию детей. Я против принуждения и давления на родителей (максимум - умеренные ограничения в посещении людных мест непривитым подросткам). Многие мои пациенты давно ждут одобрения вакцины для подростков и детей, и сразу привьют своих детей, как только вакцина окажется в широком доступе. Мои собственные дети, и дети ближайших родственников, также будут привиты сразу. Полагаю, сомневающиеся посмотрят на наших детей, убедятся что рога и копыта не выросли, и градус недоверия начнет снижаться (а охват вакцинацией детей - расти) естественным образом, без угроз и принудиловки.

PPS Да, я принял участие в социальной рекламе ивановского ДепЗдрава. Нет, мне за это не платили. Да, идейные (вроде меня) еще опаснее. Все эти колкости уже пошучены, кто хотел оригинально съязвить - расходимся.

Ну что, появились первые лабораторные данные по способности омикрона уходить от антител после вакцинации. Коротенький препринт [1], буквально чуть расписанный результат пары экспериментов выложили ученые из лаборатории Алекса Сигала из Африканского института наук о здоровье (Africa Health Research Institute) в ЮАР. Они работали с настоящим вирусом и проверяли, способна ли плазма привитых вакциной от Pfizer предотвращать заражение клеток (такие эксперименты называются экспериментами по проверке нейтрализации). Часть добровольцев до и после прививки не болели, часть болели.

Результат эксперимента показан на картинке к посту, это иллюстрация из препринта. D614G – старый штамм вируса, гулявший еще до альфы и дельты, и плазма вакцинированных на 50% снижала заражение им клеток даже при разбавлении в 1321 раз (порог в 50% – стандартные условия для реакции нейтрализации, иногда еще делают 90%). Справа на иллюстрации омикрон, и для того, чтобы не дать ему заразить 50% клеток, плазму можно разбавить только в 32 раза. То есть мы видим снижение эффективности в 41 раз. Для тех, кто вакцинировался и переболел (зеленые линии), снижение нейтрализации чуть меньше, но все равно очень существенное, намного больше, чем для предыдущих штаммов – например, для дельты оно составляло 8 раз.

Иначе говоря, как и предсказывали эксперты, омикрон так сильно изменился по сравнению с предковыми вариантами, что существенная часть антител, выработанных против них, перестала узнавать его. Неудивительно, что среди заразившихся им много вакцинированных. По всей вероятности, бустер снижает риск подхватить омикрон, но не в той же мере, что для дельты или других штаммов. То есть заражаться омикроном будут все: и невакцинированные, и вакцинированные. В такой ситуации не приходится сомневаться, что омикрон будет быстро распространяться. Если для предыдущих штаммов привитые были серьезным препятствием – их сложнее заразить и в них сложнее размножиться до концентраций, необходимых для инфицирования других – то для омикрона они являются легкой добычей.

Впрочем, сыворотки некоторых вакцинированных и вакцинированных и переболевших нейтрализовали омикрон по-прежнему сносно. Так что индивидуальных особенностей иммунного ответа никто не отменял.

Теперь вопрос, каково будет течение болезни. Для дельты защита от тяжелого течения для привитых составляет около 90% – настолько снижается риск заразившихся привитых попасть в больницу по сравнению с заразившимися непривитыми. Каковы будут цифры для омикрона – неизвестно, но, вполне вероятно, что защита от тяжелого течения после вакцинации останется высокой. Пока новостей о смертях от омикрона нет, но это не означает, что так будет и дальше: прошло недостаточно времени (заразившиеся не умирают мгновенно), выборка в ЮАР, где омикрон гуляет дольше всего, отличается от выборки западных стран как по возрасту, так и по статусу вакцинирования, наконец, выборка еще просто слишком мала. Так что ждем.

Ссылки:

[1] - https://secureservercdn.net/50.62.198.70/1mx.c5c.myftpupload.com/wp-content/uploads/2021/12/MEDRXIV-2021-267417v1-Sigal.7z

А вот еще немного плохих новостей, на этот раз про детей и отсроченные последствия ковида. Мы знаем, что диабет – серьезный фактор риска тяжелого течения COVID-19, вероятно, из-за того, что эта болезнь не лучшим образом влияет на работу иммунной системы. Исследователи из американского CDC решили проверить [1], а нет ли тут и обратной связи: не повышает ли ковид риски развития диабета. Ученые сравнили, как часто у детей моложе 18 лет диагностировали диабет с начала марта 2020 по конец февраля 2021. У части исследуемых за этот период был ковид, в том числе бессимптомный, у части нет. Авторы работали с двумя базами, в которых собираются сведения о здоровье детей, всего там почти 81 тысяча человек.

Результаты выглядят так себе: у детей, перенесших COVID-19, риск развития диабета, по сравнению с теми, кто с коронавирусом не встречался, был на 166% выше в одной базе, и на 31% выше в другой. Такая разница, по мнению авторов, объясняется тем, что во второй базе детей, у которых было подозрение на ковид, но он не был формально подтвержден, относили к группе детей без ковида. Но в обоих базах увеличение риска было достоверным, причем оно сохранялось даже после сравнения с детьми, перенесшими другие острые респираторные заболевания, например грипп – у перенесших ковид риск развития диабета все равно был на 116% выше, чем у них.

С чем связано такое повышение рисков, пока неясно – тем более, что в базах не было различий между диабетом 1 и 2 типа. Диабет 1 типа чаще всего обусловлен генетически и развивается как раз в детстве, к диабету 2 типа также бывает предрасположенность, однако запускают его факторы, не определяемые напрямую ДНК, в первую очередь ожирение. В качестве возможных механизмов авторы предполагают влияние ковида на системы и органы, связанные с развитием диабета – например, повреждение синтезирующих инсулин клеток поджелудочный железы. На них также есть рецепторы ACE2, цепляясь за которые, коронавирус проникает в клетки.

Еще один возможный вариант: триггером, который способствовал развитию диабета у перенесших ковид детей, послужила гипрегликемия (повышение уровня сахара в крови), возникшая, в свою очередь, из-за чрезмерного выброса провоспалительных цитокинов в ответ на инфекцию. Наконец, размножение вируса и связанные с ним эффекты могут портить какие-то из путей глюкозного метаболизма, которые очень тесно переплетены с путями воспаления.

Как бы то ни было, приятного мало, тем более что повышенные риски диабета, по крайней мере, в этой работе, не были связаны с тяжестью ковида. Возможно, более тщательные исследования такую связь обнаружат, но пока мы видим, что у детей с легким или бессимптомным ковидом вероятность последующего развития диабета тоже повышается. Так что родителям имеет смысл почитать, каковы первые признаки этого заболевания – в той же работе отмечается, что многие из детей, у которых он развился, поступали в больницу в состоянии кетоацидоза, угрожающего жизни осложнения диабета, которое развивается, если диабет уже есть, а лечения нет.

Важное дополнение: исследование было выполнено на данных, полученных до того, как начали прививать детей. Поэтому мы не знаем, снижает ли риск развития диабета прививка, если ребенок заболел, несмотря на нее.

И второе дополнение: для взрослых риски развития диабета после ковида тоже повышены.

Ссылки:

[1] - https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7102e2.htm?s_cid=mm7102e2_w#F1_down

Написал небольшую заметку о смерти.

Пожалуйста, прочтите и оставьте своё мнение в чате.

Статья создана из книг, статей, мыслей и событий за прошедшее время.

https://telegra.ph/Zapiska-o-smerti-01-16

Сразу две работы, причем обе написаны российскими исследователями, показали отрицательную эффективность "ЭпиВакКороны". Одно исследование [1] проведено в Петербурге группой под руководством эпидемиолога Антона Барчука, второе [2] основано на данных о московских вакцинированных, и его авторы – биолог Ольга Матвеева и научный редактор "Медузы" Александр Ершов. По данным обеих работ "Спутник" эффективно предотвращает тяжелое течение во всех возрастных группах (хотя у пожилых его эффективность ниже), а вот "ЭпиВакКорона" не только не снижает риски попасть в больницу, но увеличивает их – очевидно, за счет изменения поведения вакцинированных, думающих, что они защищены.

В Питере ученые основывались на данных двух клиник компьютерной томографии, распределительных центров, куда привозят больных с ковидом и, по итогам КТ и оценки других симптомов, решают, отправлять ли больного лечиться в стационар или амбулаторно. Для подбора контрольной группы авторы использовали данные о количестве петербуржцев с антителами и без. В Москве таких данных (ни о заболевших, ни о людях с антителами) нет, и добывание нужной для анализа статистики напоминало самый настоящий детектив, включая получение данных от секретного источника – Саша подробно написал об этом в статье на "Медузе" [3].

Для "Спутника" это не первые работы, подтверждающие его эпидемиологическую эффективность, то есть эффективность защиты у реальных привитых людей, а не количество и качество антител, измеряемое в лаборатории. Хотя основные данные об этом получены не на российской выборке, а в других странах, где применяется эта вакцина (впрочем, группа Барчука публиковала итоги подобного анализа летом, мы его тут обсуждали [4], а разработчики "Спутника" смотрели на эффективность "Лайта" [5]). Что касается "ЭпиВака", то для него до сих пор данных о реальной эффективности не было. Несмотря на это, он много месяцев применяется для вакцинирования.

Тот факт, что, согласно выводам авторов двух новых работ, эффективность эта отсутствует, еще раз говорит нам о том, как важно сначала проводить исследования и публиковать их результаты так, чтобы экспертное сообщество могло их оценить, а только потом выпускать препараты в широкий оборот. Ну и отдельно хочется отметить, как важно иметь прозрачную статистику, без которой получение даже жизненно необходимых данных становится супер-квестом.

Подробнее обо всей этой очень значимой истории поговорим завтра в 22:00 мск с Александром Плющевым в нашем совместном стриме "Жизнь с научной точки зрения" [6].

Ссылки:

[1] - https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.24.22269714v1
[2] - https://www.researchgate.net/publication/358106280_Retrospective_cohort_study_of_the_efficiency_of_Sputnik_V_and_EpiVacCorona_vaccines_against_infections_and_deaths_caused_by_SARS-CoV-2_Delta_variant_in_Moscow_June-_July_2021/link/61f0a0d65779d35951d47917/download
[3] - https://meduza.io/feature/2022/01/26/epivakkorona-vrednaya-pustyshka-registratsiya-kotoroy-dolzhna-byt-otozvana
[4] - https://www.facebook.com/irina.yakutenko/posts/10159357463369800
[5] - https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.10.08.21264715v1
[6] - https://youtu.be/_QcqWRB9B8c

Cовременное представление о системе комплемента

С.С. Шахиджанов1, А.Е. Филиппова1, А.А. Бутылин2, Ф.И. Атауллаханов1, 2, 3, 4

1. ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии» РАН, Москва
2. ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва
3. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва
4. ФГАОУ ВО «Московский физико-технический институт (государственный университет)», Москва

#микробиология
#иммунология

На примере альтернативного пути:

"Белок C3 так же, как и C4, содержит сложную тиоэфирную связь (которая может спонтанно гидролизоваться и имеет высокое сородство ко многим поверхностным структурам любой клетки – как человеческой, так и бактериальной – прим.) [30, 35]. При расщеплении C3 на две части фрагмент C3b получает возможность ковалентно связаться с поверхностью патогена. <...> После того как спонтанный гидролиз произошел, у C3(H2O) меняется конформация – к нему может прикрепиться белок фактор B (FB), что приведет к образованию комплекса C3(H2O)FB [47–49]. Далее сериновая протеиназа фактор D может расщепить фактор B, находящийся в составе C3(H2O)FB, с образованием двух фрагментов – FBa (33 000 Да) и FBb (60000 Да). Фрагмент FBa уходит в плазму, а фрагмент FBb остается в составе комплекса и является активированной сериновой протеиназой [50]. Получившийся комплекс C3(H2O)FBb называется изначальной («initial») C3-конвертазой альтернативного пути; он может расщеплять белок C3 на упоминавшиеся выше два фрагмента – C3b и C3a [51]. Таким образом, в плазме всегда присутствует небольшое количество C3-конвертаз, которые постоянно производят небольшое количество C3a и C3b."

Но, чтобы не произошло лавинообразное увеличение активированных компонентов комплемента, в крови также существует фактор H (FH). Ему необходимо субстратное прикрепление к сиаловым кислотам (которых нет на бактериальных клетках). Нет прикрепления – его "смывает" в потоке крови – нет ингибироввания альтернативного пути – активация "позднодействующей" части комплемента и развитие МАК.

"Важную роль в активации системы комплемента по альтернативному пути играет также белок про- пердин. Его основная функция – связывание с C3/C5-конвертазами альтернативного пути и их стабилизация. Это увеличивает время их жизни и замедляет ингибирование с помощью фактора H (стабилизация пропер- дином увеличивает время жизни C3bFBb в 5–10 раз) [63]. На сегодняшний день имеются данные о том, что пропердин может распознавать различные паттерны на мембранах клеток патогенов – это тоже может приводить к активации системы комплемента по альтернативному пути"

#микробиология
#иммунология

В продолжене темы о смерти: Рассуждения нейробиолога в ожидании смерти

https://knife.media/why-brain-wants-to-live/

Слайды Веселова Александра Валерьевича (Заместитель директора НИИ АХ) в серии онлайн-семинаров «Разговоры об инфекциях и антибиотиках».

Критерии отлучения от ИВЛ
#реанимация
#АиР

Точки для ультразвукового исследования лёгких
#реанимания
#аир