Это обращение уже прогремело на всю страну, вплоть до упоминания на федеральных телеканалах.

В нем в равной степени обращается внимание как на гиперсомнию, так и на СХУ, и постковидный синдром - мы настаиваем на поднятии вопросов о разработке клинических рекомендаций и поиске новых препаратов.

Поэтому каждая ваша подпись важна не меньше!

Новости клинических исследований.

Университет Лестера начал набор пациентов с постковидным синдромом для исследования эффективности тоцилизумаба. Этот препарат связывается с рецепторами интерлейкина-6, препятствуя воспалительной реакции и повреждению тканей. Повышенный уровень ИЛ-6 ассоциируется с симптомами постковида. В исследовании примут участие около 152 пациентов и 15 больниц по всей Великобритании.

Американская компания BioVie, разрабатывающая лекарства для нейродегенеративных болезней, получила 13.1 миллиона долларов от Министерства обороны США на клиническое исследование безистерима для пациентов с постковидным синдромом. Безистерим проникает через гематоэнцефалический барьер и направлен на борьбу с воспалением. В исследовании примут участие около 200 человек с неврологическими симптомами постковида.

Зарегистрировано и должно начаться через несколько месяцев исследование низкодозового налтрексона и пиридостигмина в комбинации или раздельно для людей с миалгическим энцефаломиелитом/синдромом хронической усталости. Оба препарата предположительно обладают противовоспалительными свойствами, а пиридостигмин ранее показал увеличение аэробных возможностей при МЭ/СХУ. Профессор Гарвардской медицинской школы Дэвид Систром будет искать механизмы болезни и маркёры, анализируя показатели кардиопульмонального теста, крови, мочи и ряда других исследований. Результаты ожидаются в 2026 году.

В фармакологическом стартапе Mitodicure готовы к доклиническим испытаниям инновационного перорального препарата MDC002 для МЭ/СХУ. Разработчики, среди которых опытный Клаус Вирт, считают, что MDC002 способен устранить митохондриальную дисфункцию и ионный дисбаланс в клетках, а также улучшить кровоснабжение мышц и головного мозга.

Автор: @formerhuman9

Пока вы были на работе, изучили паксловид при постковиде в рамках рандомизированного исследования! Приступаю к изучению публикации и написанию обзора!

Я не буду писать, насколько важна проблема постковида — уже писано-переписано. Однозначно, что это состояние требует разработки эффективных методов курации, но достаточно крупных рандомизированных исследований в этом направлении до сих пор не было. #постковид

Следует отметить, что одна из гипотез патогенеза постковида подразумевает наличие в организме вируса, иммунный ответ на который и вызывает его симптомы (https://t.me/a_chtung_2/13650). Поэтому неудивительно, что первое более менее крупное рандомизированное исследование решило проверить, насколько эффективным будет в терапии постковида такой противовирусный препарат как паксловид. Предыстория его разработки и тестирования у меня подробно изложена здесь: https://t.me/a_chtung_2/8743, https://t.me/a_chtung_2/8769. Без долгих преамбул привожу слайд с дизайном:

Конечно, требуются пояснения. Во-первых, по критериям включения.

Обозначенные на слайде симптомы относили к ключевым (core).

Под «мозговым туманом» подразумевали проблемы с фокусом внимания, памятью, поиском нужных слов (у меня, кстати, было такое в течение месяца, но выраженность была низкая), ориентацией, многозадачностью, обработкой данных. Из кардиоваскулярных симптомов учитывали: боль в груди, тахикардию, сильное сердцебиение, головокружение (lightheadedness), хотя каким боком его записали в СС-симптомы, а не в неврологические, непонятно. Из ЖКТ-симптомов учитывали: тошноту, рвоту, запоры, боль в животе, снижение аппетита. Под болями в теле подразумевали миалгии и артралгии.

Все эти симптомы должны присутствовать более 50 % времени на момент включения в исследование, их не должно было быть до острого COVID-19 и их нельзя было объяснить иной причиной. Собственно, это я обозначил диагноз постковида, который принимали исследователи для отбора пациентов.

Тяжесть исходных симптомов оценивали по шкале от 0 (отсутствует) до 3 (тяжёлый). В исследование набирали только тех, у кого тяжесть хотя бы 2 симптомов из 6 соответствовала 2 и 3 баллам. Именно их тяжесть по этой же шкале через 10 недель после рандомизации и принимали за первичную конечную точку, оценивающую эффективность терапии.

На слайд поместились не все критерии исключения. Кроме перечисленных, применяли следующие:
- гиперчувствительность к компонентам препарата;
- ВИЧ-инфекция с вирусной нагрузкой > 50 копий/мл;
- медицинское состояние или приём лекарств, которые по мнению исследователей будут небезопасны для пациента при его включении;
- участие в других исследованиях;
- госпитализация.

Самое важно заключается в том, что паксловид фармакологически несовместим с целым рядом препаратов, поскольку он содержит ритонавир, блокирующий метаболизм нирматрелвира и, конечно, других лекарств, которые может принимать пациент. В этой связи, кстати, следует отметить, что именно ритонавир выступал в качестве плацебо.

Также обратите внимание, что длительность приёма препарата в исследовании составила 15 суток, что в 3 разе дольше стандартного курса этого лекарственного средства.

Следует дать пояснения и по вторичным конечным точкам.

Состояние пациентов оценивали по нескольким опросникам, в частности по шкале PROMIS (https://www.healthmeasures.net/explore-measurement-systems/promis) в разрезе таких показателей как: физическая активность, усталость, одышка, когнитивные функции.

Кроме того, использовали шкалы PGIS и PGIC (https://eprovide.mapi-trust.org/instruments/patient-global-impressions-scale-change-improvement-severity), которые оценивают клинический статус пациента.

В исследовании было также множество т. н. эксплоративных конечных точек, которые дополнительно могут подтверждать или опровергать проверяемую гипотезу, но описывают события, которые могут происходить редко. Среди них и ПЦР стула, и D-димеры, и цитокиновый профиль, и аутоантителя, антитела к другим вирусам, активность Т-клеток, ЭЭГ, сатурация и т. д. Их можно найти в приложении к статье.

Ну а теперь собственно критика дизайна.

Конечно, число набранных пациентов оставляло желать лучшего. Исследователи хотели набрать в общей сложности 200 пациентов, но остановили набор раньше срока по причинам, о которых я скажу позднее.

Но меня беспокоит более фундаментальная проблема, связанная с исследованиями в области постковида. Проблема заключается в том, что персистенция вируса — это лишь одна из гипотез патогенеза этого состояния. И если пациентов, у которых эта гипотеза объясняет постковид, среди набранных в исследование окажется очень мало, то мощности окажется недостаточно для того, чтобы можно было сделать адекватные выводы. Поэтому, конечно, стоило применить некий биологический критерий/маркер (https://t.me/a_chtung_2/9308, https://t.me/a_chtung_2/13291, https://t.me/a_chtung_2/13711), который бы позволили включать тех пациентов, у кого постковид преимущественно может быть обусловлен именно этой причиной. Другое дело, что, вероятно, такие критерии не были разработаны на момент начала исследования.

Третья проблема заключается в гетерогенности симптоматики постковида. Вполне может оказаться, что паксловид облегчает лишь определённые его симптомы, что, опять же, приведёт к низкой мощности и невозможности адекватно оценить его эффективность.

Переходим к характеристике пациентов, набранных в исследование:

В данном исследовании разницу между параметрами пациентов характеризовали не через p, а через ASD, хотя она, конечно, представлена не для всех показателей.

С точки зрения самого клинического исследования, я никаких особенностей не вижу. Но отмечаем, что в исследование включены относительно молодые пациенты, преимущественно женщины, почти все вакцинированы, и половина имеет более 3 ключевых симптомов, наиболее частыми из которых является усталость, «мозговой туман» и боль в теле, что совпадает с данными других исследований, изучавших эпидемиологию постковида. Что интересно, госпитализировано по поводу острого COVID-19 было менее 10 % пациентов обеих групп.

Итак, бой барабанов 🥁, первичная конечная точка, для оценки которой пулировали все ключевые симптомы всех пациентов.

Ключевые симптомы постковида регрессировали в обеих группах пациентов, однако приём лекарственного средства никак не ускорил их регрессию. Иными словами, интегральная оценка ключевых симптомов пациентов обеих групп после 10 недель с начала терапии статистически значимо не отличалась… :(. Именно поэтому набор в исследование был прекращён раньше срока. Никакой иллюстрации по первичной конечной точке в статье нет, эффективность более наглядно раскрывается во вторичных.

Оценка ключевых симптомов не продемонстрировала временнОго тренда. То есть все симптомы со временем то ухудшались, то улучшались примерно одинаково в обеих группах. Пожалуй, некоторым исключением может быть "мозговой туман", который на паксловиде имел тенденцию к ухудшению.

Что касается наиболее раздражающих симптомов, которыми в данном исследовании были названы усталость и мозговой туман, то на отметке 10 недель они даже ухудшились в опытной группе.

По остальным вторичным конечным точкам статистической разницы между группами не было, т. е. их анализ подтверждает результат, полученный при оценке первичной конечной точки: