Кружок Пейпеца
2.06K members
254 photos
37 files
143 links
Download Telegram
to view and join the conversation
Подборка постов на тему ГАМКа рецептора и его лигандов

1. Про аналептики https://t.me/Papezs_circuit/68
2. Про формирование бета-карболина на фоне высоких концентраций ацетальдегида https://t.me/Papezs_circuit/157
3. Доброкам и "бромидный" сайт ГАМКа https://t.me/Papezs_circuit/377
4. Быстрые антидепрессанты из группы ПАМов ГАМКа, синтетические аналоги нейростероидов https://t.me/Papezs_circuit/407
5. Статья Калуева, где вигабатрин и тиагабин используется как анксиолитик и антидепрессант https://t.me/Papezs_circuit/505
6. Лиганды анксиоселективных субъединиц ГАМКа и их фиаско https://t.me/Papezs_circuit/535
7. Габапентин влияет на экстрасинаптические ГАМК рецепторы https://t.me/Papezs_circuit/586
8. Различия в сродстве к субъединицам ГАМК внутри Z-драгзов https://t.me/Papezs_circuit/675
9. Про эндозепины https://t.me/Papezs_circuit/683
10. Клозапин и его метаболиты влияют ГАМК систему https://t.me/Papezs_circuit/321
11. Изменение чувствительности к бензодиазепинам https://t.me/Papezs_circuit/682
12. CVL-865 препарат для щадящей терапии эпилепсии https://t.me/Papezs_circuit/660
13. Природным источником соединений, структурно схожих с диазепамом, могут быть пасленовые https://t.me/Papezs_circuit/636
14. Управление адаптацией ГАМКа рецептора https://t.me/Papezs_circuit/170
15. Периоды адаптации к эффектам бензодиазепинов https://t.me/Papezs_circuit/260
16. Тофизопам - атипичный бензодиазепин https://t.me/Papezs_circuit/420
17. Протрагированная абстиненция после отмены бензодиазепинов https://t.me/Papezs_circuit/103
В 2009 году вышла интересная статья под заглавием «Почему антидепрессанты действуют с такой задержкой? Когнитивная нейропсихологическая модель действия антидепрессантов».

Авторы этой статьи высказывают парадоксальную идею, что антидепрессанты вообще не влияют на настроение человека. Через запуск нейротрофинов и подавление интерлейкинов антидепрессанты восстанавливают нормальную работу лимбической системы и префронтальной коры. (Именно эти отделы мозга отвечают за формирование эмоций, баланс положительного и отрицательного эмоционального реагирования, за оценки и оценочные искажения / ошибки, а также за соотнесение эмоциональных и когнитивных процессов.)

Приводятся данные исследований, что у пациентов с депрессией изменения наблюдались уже с первых дней первой недели, т.е. гораздо раньше, чем клинически проявлялся эффект лечения и восстанавливался фон настроения. На этой «предклинической» стадии уже выявлялось изменение активности на фМРТ, пациенты достигали лучших результатов в батарее тестов на распознавание лиц (где предлагается интерпретировать разные выражения — нейтральное / счастливое / несчастное), и у них снижалась частота и масштаб когнитивных искажений (таких как склонность к негативному мышлению).

Источник: https://biomolecula.ru/articles/kratkaia-istoriia-antidepressantov
Риски автоаварий при приеме психотропных:
"Барбитураты - повышают риски в 7,5 раз Бензодиазепины в 2 раза АПП на 120% суммарно золпидем, залеплон, эсзопиклон повышали риск на 48%, причем выделение отдельно группы лиц, принимавших золпидем показало риск выше более чем в 2 раза по сравнению с не принимавшими гипнотики лицами . Антипаркинсонические средства вызывают внезапные «сонные атаки» почти у каждого третьего пациента". В одной из статей вывод авторов был такой, что лучшим антидепром для водителей является иксел, т.к. лучше всего фиксит нарушение психомоторных реакций. Думаю, что вариант и правда один из оптимальнейших для водителей. Понятно, что ситуации бывают разные, но стоит подумать о постепенном переходе на иксел, если это возможно. Кстати, у нас даже суд не может конфисковать имущество, которое необходимо для заработка, например пианино забрать у пианиста за неуплату налогов или алиментов, так почему же терапевты позволяют себе забирать у водителей возможность безопасно водить?!
Принципы_и_практика_психофармакотерапии.docx
1.5 MB
Ф.Дж Айд Мл. - первый психиатр, получивший разрешение FDA на применение хлорпромазина. Книга, написанная с ним в соавторстве, одна из первых, а может быть и первая (админу канала не известно о более ранних книгах по теме) книга по психофармакотерапии. Интересная находка с точки зрения истории психофармакологии.
Если в старых публикациях вам повстречается некий N-protein, не пугайтесь это G-белок. Как плохо, что никто мне не мог это пояснить, когда я впервые встретила этот таинственный N-protein в Шацберге "руководство по психофармакологии" когда объяснялись механизмы паниколитической селективности альпразолама. Пример такой статьи https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2875600/
​​В 2015–2016 годах был написан объемный курс, посвященный ключевым нейромедиаторам. Этот курс был настоящей жемчужиной нашего сообщества, но, к сожалению, был поврежден при переездах сайта и чуть было не канул в Лету. К счастью, мы его полностью восстановили и сверстали в виде небольшого пособия. Данный курс позволит вам погрузиться в удивительный мир нейромедиаторов и узнать их функцию в норме и при патологии. Несмотря на то, что поднимаемые темы достаточно сложны, курс написан легким и приятным языком. Автор также умело разбавляет описание взаимодействий лигандов и рецепторов шутками и историческими сведениями, что способствует улучшению понимания сложных взаимодействий на уровне синапсов. В дальнейшем мы планируем полностью обновить этот курс, добавив в него актуальные сведения из современных исследований. А пока предлагаем вам ознакомиться с версией 1.0.

Читать: https://medach.pro/post/2512

Телеграм-канал автора курса: https://t.me/smallpharm
УСТОЙЧИВЫЙ НЕГАТИВНЫЙ РОСТ

Если вы думаете, что этот бред — изобретение российских чиновников, то нет. Ниже дивная подборка формулировок из научных статей, авторы которых пытаются выдать свои незначительные результаты за что-то большее.

a certain trend toward significance (p=0.08)
almost achieved significance (p=0.065)
approached but fell short of significance (p=0.07)
as good as significant (p=0.0502)
at the brink of significance (p=0.06)
barely escaped statistical significance (p=0.07)
bordered on a statistically significant value (p=0.06)
close to the limit of significance (p=0.17)
did not quite achieve acceptable levels of statistical significance (p=0.054)
direction heading towards significance (p=0.10)
effectively significant (p=0.051)
equivocal significance (p=0.06)
essentially significant (p=0.10)
extremely close to significance (p=0.07)
falls just short of standard levels of statistical significance (p=0.06)
flirting with conventional levels of significance (p>0.1)
heading towards significance (p=0.086)
hint of significance (p>0.05)
hovered around significance (p = 0.061)
in the verge of significance (p=0.06)
inconclusively significant (p=0.070)
indeterminate significance (p=0.08)
indicative significance (p=0.08)
is just outside the conventional levels of significance
just above the arbitrary level of significance (p=0.07)
leaning towards statistical significance (p=0.06)
likely to be significant (p=0.054)
loosely significant (p=0.10)
marginally significant tendency (p=0.08)
mildly significant (p=0.07)
missed narrowly statistical significance (p=0.054)
modestly significant (p=0.09)
narrowly avoided significance (p=0.052)
nearing significance (p<0.051)
non-significant in the statistical sense (p>0.05)
not absolutely significant but very probably so (p>0.05)
not insignificant (p=0.056)
not numerically significant (p>0.05)
not obviously significant (p>0.3)
not overly significant (p>0.08)
not that significant (p=0.08)
on the brink of significance (p=0.052)
on the very fringes of significance (p=0.099)
only just failed to meet statistical significance (p=0.051)
partially significant (p=0.08)
perceivable statistical significance (p=0.0501)
possibly marginally significant (p=0.116)
provisionally significant (p=0.073)
quasi-significant (p=0.09)
questionably significant (p=0.13)
remarkably close to significance (p=0.05009)
resides on the edge of significance (p=0.10)
roughly significant (p>0.1)
slightly less than needed for significance (p=0.08)
suggestive but not quite significant (p=0.061)
tailed to insignificance (p=0.1)
tantalisingly close to significance (p=0.104)
teetering on the brink of significance (p=0.06)
uncertain significance (p>0.07)
vaguely significant (p>0.2)
verging on significance (p=0.056)
very closely brushed the limit of statistical significance (p=0.051)
very slightly non-significant (p=0.10)
virtually significant (p=0.059)
weakly non-significant (p=0.07)
well-nigh significant (p=0.11)

Задать вопрос @UchenyjBot
Forwarded from Small Pharma
Известно, что длительный приём антигистаминных препаратов (особенно первых поколений, особенно неизбирательных, особенно свободно проходящих в ЦНС как к себе домой) снижает когнитивные способности и ухудшает способность к запоминанию. Считается, что это связано с близким структурным филогенетическим родством рецепторов гистамина (особенно первого типа Н1) с мускариновыми. Если вы посмотрите профиль связывания того же димедрола, то увидите достаточно сильную аффинность к обоим видам рецепторов. А как поступают с памятью холинолитики - напоминать (пардон за каламбур) не надо, вспомните (да блять) хотя бы атропин и скополамин.
Но существует также и замечательное наблюдение относительно высокоселективных антигистаминных, а точнее - обратных агонистов Н3 и Н4 рецепторов, не взаимодействующих с Н1, Н2 и mAChR.. В нормальных условиях (т.е. при встрече с гистамином или другим агонистом) эти рецепторы снижают уровень цАМФ внутри клетки, а вот при воздействии селективных антагонистов - наоборот, повышают. Более того, при воздействии Н3 и Н4 антагонистов на гистаминэргический нейрон... повышается выброс гистамина как такового! За счёт увеличения концентрации цАМФ и взаимодействия с кальциевыми сигнальными системами. А если учесть, что в основном эти типы рецепторов находятся на нейронах ЦНС, то ВНЕЗАПНО высокоселективные Н3/Н4-антигистаминные могут являться перспективными cognitive enhancer'ами.
Умберто Эко. «Как подготовиться к безмятежной кончине»

Не думаю, что выскажу нечто оригинальное, но одна из самых серьёзных для человека проблем — как вести себя перед лицом смерти. На первый взгляд может показаться, будто эта задача труднее для неверующих (как примириться с Небытием, ожидающим нас?), но статистика показывает, что и людей, приверженных религии, смущает этот вопрос: они твердо веруют в жизнь после смерти, но всё-таки перед смертью находят жизнь настолько приятной, что никак не хотят покидать её; они жаждут, да, слиться с хором ангелов, но как можно позднее.

В принципе, я хочу разъяснить, что такое бытие-для-смерти, или попросту признать, что все люди смертны. Вроде бы это легко, когда речь идет о Сократе, но становится невероятно трудным, когда дело касается нас самих. Самый трудный момент — это когда мы понимаем, что в этот миг мы ещё здесь, а в следующий нас уже здесь не будет.

Недавно один думающий ученик (некто Критон) спросил у меня: «Учитель, как можно хорошо подготовиться к смерти?» Я ответил, что единственный способ подготовиться к смерти — это убедить себя, что все остальные мудаки.

Видя изумление Критона, я начал разъяснять. Вот погляди, сказал я: как можно примириться со смертью, даже если ты веруешь в вечную жизнь, если думать, что, пока ты умираешь, прекраснейшие юноши и девушки танцуют на дискотеках, радуясь и веселясь; ученые мужи постигают последние тайны космоса; неподкупные политики создают лучшее общество; газеты и телевидение стараются сообщать исключительно важные и интересные новости; ответственные предприниматели заботятся об окружающей среде и ломают голову над тем, как бы восстановить природу, где журчат ручьи, воду из которых можно пить, лес зеленеет на горных склонах, ясное синее небо защищено благодатным озоном, а из нежных тучек вновь накрапывает свежайший, сладчайший дождик? Одна мысль о том, что в мире творятся такие чудесные вещи, а ты при этом уходишь, была бы нестерпима.

Окончание следует...
Наоборот: в момент, когда ты покидаешь эту юдоль слез, попробуй обрести неколебимую уверенность в том, что весь мир (насчитывающий пять миллиардов человеческих особей) состоит из одних мудаков: мудаки пляшут на дискотеках; мудаки думают, будто постигли какие-то тайны космоса; мудаки предлагают панацею от всех наших бед; мудаки заполняют страницу за страницей пресными провинциальными сплетнями; мудаки — производители-самоубийцы, разрушающие планету. Разве не будешь ты счастлив, рад, доволен, что покидаешь эту юдоль мудаков?

Тогда Критон спросил меня: «Учитель, а когда нужно начинать думать так?» Я ответил, что не сразу, ибо кто в двадцать или даже в тридцать лет думает, что все вокруг мудаки, тот сам мудак и никогда не достигнет мудрости. Сперва нужно думать, что все прочие лучше нас, потом потихоньку развиваться; к сорока годам обрести некоторые сомнения; между пятьюдесятью и шестьюдесятью начать пересмотр своих мнений, а ближе к ста достичь уверенности, но суметь быстро подбить итоги, как только прозвенит первый звонок.

Убедить себя в том, что все окружающие (пять миллиардов) — мудаки, вовсе не легко, это — тонкое искусство, вдохновенный труд, недоступный первому встречному Кебету [1] с колечком в ухе (или в носу). Этому нужно старательно учиться. Спешить не следует. Приходить к этому нужно постепенно, так рассчитав время, чтобы безмятежно встретить кончину. Но за день до смерти нужно думать, что кто-нибудь, тот, кого мы любим, кем восхищаемся, всё-таки не мудак. Мудрость состоит в том, чтобы только в нужный момент (не раньше) признать, что он тоже мудак [2]. После этого можно и умереть.

Итак, великое искусство состоит в том, чтобы понемногу проникать в мировую мысль, наблюдать за сменой обычаев, день за днём следить за средствами массовой информации, слушать заявления артистов, уверенных в себе; апофтегмы политиков, закусивших удила; философемы апокалиптических критиков; афоризмы харизматических героев, изучая теории, предположения, воззвания, образы, видения. Только в таком случае в самом конце на тебя снизойдет откровение, что все мудаки. И тогда ты будешь готов лицом к лицу встретить смерть.

До самого конца ты должен бороться с этим непосильным откровением, упорно ждать, что кто-нибудь да скажет что-то умное; что эта книга окажется лучше прочих; что этот вождь народа действительно желает общего блага. Естественно, по-человечески понятно, свойственно нашей природе отметать убеждение, будто все прочие, все без разбора — мудаки; в этом случае стоило ли жить? Но когда в конце ты постигнешь эту истину, то поймешь, что стоит умереть, что смерть — это даже восхитительно.

Тогда Критон сказал мне: «Учитель, я не хотел бы делать поспешные выводы, но подозреваю, что вы — мудак».

Вот видишь, — сказал я, — ты на правильном пути.

1997
Перевод: М. Визель, А. Миролюбова
Кружок Пейпеца размышляет: а что если регуляция активности нейромедиаторной системы осуществляется за счет ферментов рацемаз/эпимераз, где это возможно, конечно же. Если приглядеться, то есть немало примеров, где стереоизомеры проявляют диаметрально противоположный эффект на рецепторный сигналлинг: от инверсного агонизма до агонизма. Так происходит у медетомедина, мускаринового лиганда BN255, нескольких лигандов нейропептидов. Если бы не сложность синтеза и разделения стереоизомеров, то можно было бы детальнее изучить данные находки и вероятно найти какие-то закономерности...
В дополнение к заметке "новые двери психоделии" - https://t.me/Papezs_circuit/690, хочу добавить, что к потенциальным галлюциногенным мишеням можно отнести GAT-1 - транспортер ГАМК. Его ингибиторы, производят эффект аналогичный мусцимолу, но в разы сильнее (свой ГАМК же самый трушный агонист :)). Эффекты производимые потентными ингибиторами GAT-1 описывают как шизофреногенные, словно интоксикация сернилом(PCP, фенциклидин). Удивительное наблюдение, не правда ли, что клиника NMDA-блока и GABAaR-агонизма могут быть схожи на пике интоксикации. Целая линейка ингибиторов была закопана из-за "побочки", одним из таких представителей был CI-966.
https://en.m.wikipedia.org/wiki/CI-966
Еще одним малоизвестным способом регулирования нейротрансмиссии можно обозначить специфические связывающие белки. Если в википедии вбить binding protein, то там не будет ничего про нейротрансмиссию от слова совсем. Однако, если начать копать в эту тему, то можно обнаружить, что к кортикотропиновому семейству есть связывающие протеины, к моноаминам, нейростероидам и так далее. Кружок Пейпеца акцентирует внимание исследователей нейропсихофармакологии, что повлиять на нейротрансмиссию можно абсолютно неожиданными путями, в т.ч. на уровне хранения передатчиков в связи с их "белками-телохранителями".
Многообразие функций связывающих белков. На картинке КРГ (CRH)
Forwarded from Neuroimaging
Санкт-Петербург, максимальные внимание и репост! Разошлите по своим чатам и знакомым, быть может, кому-то это будет интересно.

Институт Мозга Человека им. Н.П. Бехтеревой РАН объявляет набор добровольцев для участия в психофизиологическом исследовании по картированию функций мозга. Требуются здоровые мужчины и женщины от 20 до 40 лет. Метод исследования — функциональная МРТ.

Требования:
- отсутствие признаков ОРВИ: при их наличии доброволец не допускается к прохождению исследования;
- неотягощенный неврологический анамнез;
- правши;
- хорошие зрение и слух;
- отсутствие приема медикаментов (витамины сюда не относятся) ;
- отсутствие абсолютных МРТ-противопоказаний. К таковым относятся любые инородные тела любой локализации, электронные водители ритма, электронные медицинские девайсы (типа инсулиновых помп), сосудистые клипсы, послеоперационные скобы;
- отсутствие некоторых относительных противопоказаний (неснимаемый пирсинг, массивные стоматологические конструкции типа брекетов, ретейнеров);

В период пандемии с необходимостью соблюдения мер противоэпидемического режима порядок прохождения следующий:

1. Посещение института для общения с сотрудниками лаборатории и сдачей экспресс-теста на SARS-Cov-2 за 2-3 дня до прохождения исследования. Только в случае отрицательного результата доброволец допускается к прохождению исследования.
2. Прохождение фМРТ-исследования после получения результатов теста.

Участие в исследовании поощряется вознаграждением.

По всем вопросам:
vk.com/myz_artem
Дайджест Кружка Пейпеца на выходные

1. "Ничто не вечно под луной". Это не цитата, это философия, которую впаривают людям с хроническими заболеваниями. Они смирись с лечением как стилем жизни. Вы никогда не задумывались откуда в течении жизни могут внезапно появиться хронические заболевания? Почему что-то в нашем отлаженном организме, который эволюционировал кучу лет, ломается и формирует самоподдерживающуюся патологическую систему? Вопрос достаточно занимательный, не правда ли? В качестве нагляднейшего примера расскажу где почитать про переход острого воспаления в хроническое. Не вдаваясь в детали патофизиологии можно заметить, что клинические подходы направлены на подавление поддержания воспаления, но есть другая сторона медали - стимуляция подавления воспаления. После того, как воспаление выполнило свою защитную роль, на первый план выходят системы подавления воспаления ( деградация про-воспалительных факторов, удаление воспалительных стимулов, инфлюкс специализированных макрофагов и т.д.). Основу данного перехода формирует биохимический процесс - смена класса липидных медиаторов (lipid mediator class switching). В ходе изменения биохимии липидов образуются т.н. резолвины, калька с английского слова "избавлять". Резолвины образуются из эйкозопентаеновой кислоты и формируют 4 группы соединений: липоксины, резолвины, протектины и марезины. Задача этих ребят остановить воспалительный процесс и предотвратить хронизацию и дезадаптацию: курение сигарет в ХОБЛ, аллергию в астму, воспаление слизистой желудка в гастрит и т.д. Сейчас эта тема набирает большую популярность в связи с воспалительными последствиями COVID-19, разрабатываются резолвино-миметики. Простимулировать их выработку можно если есть достаточно омега-3,6. К примеру, есть схемы лечения астмы мегадозами омеги, до 16 гр. в день. Что почитать: 1, 2, 3.

2. Пока медач допиливает обзор по стрессу, можно просто ах*еть от этой концепции в целом. Нет вы представьте, что на любой стрессор (изменение гомеостаза) мы имеем механизмы универсального реагирования. Лично мне достаточно трудно представить как это все зашить в наших системах: почему стрессоры различной природы вызывают одинаковый ответ? где зарыт этот магический "датчик стресса"? как клетка, орган, система, организм понимает, что все, пора? Чтобы приблизиться к пониманию этого фундаментальнейшего свойства нашего организма, рекомендую вам ознакомиться с уникальной молекулярной машинерией/сенсором/комутатором - сестрины. Сестрины - это семейство белков, реагирующее на различные стрессоры, включающие генетические, оксидативные и нутритивные стрессоры. Они взаимодействуют с различными сигнальными и регуляторными белками: АМФ-стимулированная протеинкиназа, mTOR, инсулин-AKT, редокс-сигналлинг и др. Модулируя их работу сестрины помогают восстановить гомеостаз и эффективно сопротивляться стрессу. Велика его роль в гормезисе от физических упражнений и старении. Следует помнить, что существуют и другие стресс-индуцибильные белки. Что почитать: 1 (ищите препринт или дождись окончательной публикации), 2, 3.

3. Можно ли модулятором фермента, защитить его от ингибитора фермента, но при этом не нарушить нормальную функцию фермента? (блэт, Нэвэльный) Ответ Кружка Пейпеца: да, можно и Нэвэльному такой бы не помешал. Читайте про циклические ингибиторы с высоким аффинитетом к периферическому сайту. Такие представители уже есть. Как они это делают? Они действуют как фильтр: эндогенный субстрат пропускают, ингибиторы не пропускают. Читать тут: 1, 2