На основании обзорной статьи о потреблении меди и ее роли для здоровья в контексте разработки Скандинавских рекомендаций по питанию 2023 года, можно сделать следующие практические выводы

https://foodandnutritionresearch.net/index.php/fnr/article/view/10322

1. Сбалансированный рацион питания обычно содержит достаточное количество меди. Основными пищевыми источниками меди являются злаковые, мясо, орехи, некоторые овощи и фрукты.

2. Дефицит меди у здоровых людей встречается редко. Группами риска могут быть недоношенные дети на искусственном вскармливании, люди после бариатрических операций и длительного парентерального питания.

3. Высокие концентрации меди в крови и тканях ассоциированы с некоторыми хроническими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистые болезни. Однако эти данные получены в основном в исследованиях случай-контроль и не позволяют судить о причинно-следственной связи.

4. В настоящее время не существует надежного биомаркера для оценки статуса меди в организме. Исходя из существующих научных данных, рекомендуемое потребление меди для взрослых составляет 0.7-0.8 мг в день.

5. Верхний допустимый уровень потребления меди для взрослых составляет 5 мг/день. При превышении этого уровня возможны симптомы острой токсичности - тошнота, рвота, боли в животе.

На основе данного обзора литературы можно дать следующие практические рекомендации по потреблению молибдена

https://foodandnutritionresearch.net/index.php/fnr/article/view/10326

1. Молибден является эссенциальным микроэлементом для человека в форме молибденового кофактора. Дефицит молибдена в питании здоровых людей не описан.

2. Основными пищевыми источниками молибдена являются зерновые продукты, овощи и молочные продукты. Питьевая вода обычно содержит низкий уровень молибдена.

3. Биомаркеров статуса молибдена не существует. Концентрация молибдена в плазме отражает долгосрочное поступление, а 24-часовая экскреция с мочой - недавнее поступление.

4. Медианное потребление молибдена в Скандинавских странах оценивается в 100-170 мкг/сутки по данным исследований рыночной корзины.

5. Европейское агентство по безопасности продуктов питания (EFSA) в 2013 г. предложило адекватный уровень потребления 65 мкг/сутки для взрослых, включая беременных и кормящих, на основе среднего поступления в ЕС.

6. Данных о токсичности молибдена для человека мало. Ранее предложенные допустимые верхние уровни потребления требуют пересмотра с учетом новых исследований на животных.

На основе данного обзора можно дать следующие практические рекомендации по фтору

https://foodandnutritionresearch.net/index.php/fnr/article/view/10327

1. Фторид не считается эссенциальным элементом для человека, дефицит фторида не описан, поэтому нет необходимости устанавливать рекомендуемые нормы потребления фторида.

2. Профилактическое действие фторида на кариес связано в основном с местным воздействием на зубную эмаль, а не системными эффектами при приеме внутрь.

3. Питьевая вода обычно является основным источником фторида. Данные по содержанию фторида в продуктах питания ограничены.

4. Рекомендуется мониторинг потребления фторида с пищей, а также установление референсных значений фторида в моче и плазме крови для определения безопасного уровня потребления фторида.

5. Появляются данные о возможном негативном влиянии низкого поступления фторида на обеспеченность йодом и когнитивное развитие, но доказательства пока слабые и требуют дальнейших исследований.

Данная статья представляет собой мета-анализ исследований, посвященных влиянию ограниченного по времени голодания (time-restricted fasting, TRF) на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. На основе проанализированных исследований можно дать следующие практические рекомендации

https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-024-03863-6

1. Ограниченное по времени голодание, при котором ежедневное окно приема пищи составляет от 4 до 10 часов, может быть эффективным методом снижения массы тела и жировой массы без потери мышечной массы у взрослых людей с избыточным весом и ожирением. Потеря веса на 1-4% от исходного уровня наблюдалась в ходе интервенций с TRF.

2. Более короткое окно приема пищи (4-6 часов) не приводит к большему дискомфорту по сравнению с более длинным окном (8-10 часов). Поэтому можно рекомендовать использовать более узкое окно приема пищи для достижения лучших результатов без существенного снижения приверженности.

3. TRF создает ежедневный энергетический дефицит в 350-500 ккал без необходимости подсчета калорий, что облегчает соблюдение диеты. Поэтому TRF можно рекомендовать людям, которым сложно придерживаться традиционных низкокалорийных диет с подсчетом калорий.

4. Кроме снижения веса, TRF потенциально может способствовать некоторому снижению артериального давления и маркеров оксидативного стресса. Однако влияние на липидный профиль крови остается неясным и требует дальнейших исследований.

5. Побочные эффекты TRF в целом незначительны, поэтому данный метод можно считать безопасным для большинства взрослых людей. Однако долгосрочные эффекты перехода от 3-х разового к 2-х разовому питанию на пищеварительную систему пока неизвестны.

6. Необходимы дальнейшие длительные клинические исследования (более 6 месяцев) для оценки эффективности TRF в поддержании сниженного веса в долгосрочной перспективе и прямого сравнения с другими методами снижения веса.

7. Следует с осторожностью применять TRF у детей, беременных женщин, пожилых людей и людей с хроническими заболеваниями из-за недостатка данных для этих групп. Также TRF может быть неудобен для людей с частыми деловыми ужинами или привыкших ужинать с семьей.

8. В качестве альтернативы ежедневному TRF можно использовать модель "5+2" с двумя днями голодания в неделю, которая может быть более практичной и удобной для некоторых людей.

В целом, ограниченное по времени голодание представляется перспективным методом снижения массы тела и некоторых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако требуются дальнейшие исследования для уточнения оптимальных протоколов, долгосрочных эффектов и применимости для разных категорий населения.

Основываясь на результатах систематического обзора и мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований, можно дать следующие практические рекомендации

https://www.nmcd-journal.com/article/S0939-4753(23)00486-6/fulltext

1. Кетогенные диеты не показали эффективности в снижении систолического и диастолического артериального давления. Поэтому их применение с этой целью не рекомендуется.

2. Для контроля артериального давления более подходящими являются сбалансированные диетические подходы с умеренным содержанием макронутриентов, такие как диета DASH, а не радикальное изменение соотношения жиров и углеводов, как при кетогенной диете.

3. Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной доли жиров в рационе, способной оказать положительное влияние на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе на артериальное давление.

4. При выборе диетических подходов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний следует учитывать не только количественное соотношение макронутриентов, но и качество потребляемых жиров и углеводов.

5. Долгосрочная приверженность кетогенным диетам остается проблемой, ограничивающей их эффективность в качестве дополнительного метода коррекции хронических заболеваний.

Современные перспективы применения стволовых клеток для лечения возраст-ассоциированных состояний

https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/mr-2023-0040/html

1. Медицина стволовых клеток имеет большой потенциал для продления здоровой жизни и долголетия человека. Она позволяет регенерировать и омолаживать ткани и органы.

2. Важны исследования, направленные на клинически значимое увеличение количества стволовых клеток для их применения в терапии. Также нужно развивать технологии органоидов и "органов-на-чипе" для изучения старения и тестирования лекарств.

3. Сочетание стволовых клеток с другими молекулами (рапамицин, метформин, сенолитики и др.) может потенцировать их омолаживающий эффект. Перспективно изучение связи микробиоты кишечника и гемопоэтических стволовых клеток при старении.

4. В Китае активно развиваются регуляторные механизмы и политика в области медицины стволовых клеток и исследований долголетия. Это способствует трансляции результатов из лабораторий в клинику.

5. Сочетание правильного образа жизни (физическая активность, диета, сон, отказ от вредных привычек) с новыми терапевтическими подходами, включая клеточные технологии, может добавить людям дополнительно 10 и более лет жизни в обозримом будущем.

6. Экзосомы, полученные из стволовых клеток, могут стать безопасной альтернативой трансплантации живых клеток. Однако нужно решить проблемы их крупномасштабного производства, очистки и анализа.

7. Необходимо преодолеть трудности с получением генетически и эпигенетически стабильных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) для клинического применения. Иначе есть риск возникновения онкологии. Перспективным источником могут быть соматические клетки, репрограммированные химическим путем. В теории.

В США много лет ведется програма исследования геропротекторных свойств разных соединений на долгоживущих мышах с генотипом, приближенным к дикому типу. Авторы решили пересчитать результаты этих исследований с использованием непараметрической статистики. Обращаем внимание, что это только научные данные на мышах, никакое из приведенных соединений не может использоваться без назначения врачом, кроме того, их эффекты на максимальную продолжительность жизни (на старение) оказались не очевидны.

https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-024-01161-9


1. Переоценка данных программы тестирования вмешательств (ITP) с использованием теста Гехана выявила 5 новых потенциально геропротекторных препаратов (метформин, эналаприл, 17-DMAG, CAPE и экстракт зеленого чая), которые не были обнаружены стандартным протоколом статистического тестирования ITP.

2. Тест Гехана также показал, что 1,3-бутандиол эффективен у самцов мышей, хотя тест log-rank ранее выявил эффективность только у самок.

3. Некоторые препараты оказывают неоднородное влияние на снижение смертности в течение жизни. Их эффективность может быть ограничена только началом и серединой взрослой жизни.

4. Сохраняются половые различия в эффективности препаратов. CAPE и экстракт зеленого чая эффективны только у самок, остальные - только у самцов или более эффективны у самцов.

5. Следует уделять больше внимания фармакокинетическим и фармакодинамическим изменениям препаратов при старении, а также рассматривать терапевтические вмешательства для конкретных этапов жизни.

Польза и возможные побочные эффекты 12 выявленных ITP соединений:

1. CAPE - полезен у самок для продления жизни. Возможные побочные эффекты: аллергические реакции, желудочно-кишечные расстройства.

2. Экстракт зеленого чая - полезен у самок. Возможные побочные эффекты: бессонница, тревожность, диарея, тошнота при приеме высоких доз.

3. Метформин - продлевает жизнь самцов, широко применяется для лечения диабета 2 типа. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, дефицит витамина B12.

4. Эналаприл - продлевает жизнь самцов, применяется для снижения давления. Побочные эффекты: головокружение, сухой кашель, гиперкалиемия.

5. 17-DMAG - продлевает жизнь самцов. Возможные побочные эффекты: гепатотоксичность, желудочно-кишечные расстройства.

6. 1,3-бутандиол - продлевает жизнь самцов и самок. Возможные побочные эффекты: головокружение, сонливость, желудочно-кишечные расстройства.

7. Рапамицин - продлевает жизнь, в основном у самцов. Побочные эффекты: иммуносупрессия, гиперлипидемия, пневмонит.

8. Акарбоза - продлевает жизнь, в основном у самцов. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, повышение уровня печеночных ферментов.

9. 17-α-эстрадиол - продлевает жизнь, в основном у самцов. Возможные побочные эффекты: гинекомастия, тромбоэмболические осложнения.

10. Норгидрогваяретовая кислота - продлевает жизнь, в основном у самцов. Возможные побочные эффекты: гепатотоксичность, желудочно-кишечные расстройства.

11. Глицин - продлевает жизнь самцов и самок. Побочные эффекты редки, может вызывать расстройства желудка.

12. Каптоприл - продлевает жизнь самцов. Побочные эффекты: кожная сыпь, потеря вкуса, лейкопения.

Несмотря на потенциальную пользу для продления жизни, многие из этих соединений могут иметь побочные эффекты. Для некоторых препаратов может потребоваться коррекция дозировки с учетом возраста. Прежде чем рекомендовать эти вещества для продления жизни людей, необходимы дальнейшие исследования их безопасности и эффективности.

🤓 Я 28 лет в биогеронтологии и с усмешкой смотрю на новомодные хайпы с сенолитиками и эпигенетическим репрограммированием.
🥴 25 лет назад такой же хайп поднимали темы отмены апоптоза, затем удлиннения теломер и др.
🤠 Надо искать базовые механизмы старения (некоторые уже понятны) и объединив усилия действовать на них, а не на разные следствия...

Ключевые результаты статьи:

1. Внутривенное введение малых внеклеточных везикул (sEV) из плазмы молодых мышей пожилым мышам продлевает их продолжительность жизни, уменьшает признаки старения и улучшает связанные с возрастом функциональные нарушения в различных тканях.

2. Количественный протеомный анализ выявил существенные изменения в протеомах стареющих тканей после введения sEV от молодых мышей, и эти изменения тесно связаны с метаболическими процессами.

3. sEV от молодых мышей стимулируют экспрессию PGC-1α in vitro и in vivo через содержащиеся в них микроРНК, тем самым улучшая функции митохондрий и уменьшая митохондриальные нарушения в стареющих тканях.

4. Специфические микроРНК (miR-144-3p, miR-149-5p и miR-455-3p) обогащены в sEV плазмы молодых мышей и людей по сравнению с sEV из плазмы пожилых. Эти микроРНК способствуют положительной регуляции PGC-1α.

5. sEV из плазмы молодых людей также способны уменьшать связанные с возрастом нарушения у пожилых мышей, подобно sEV от молодых мышей.

Таким образом, sEV плазмы молодых обладают выраженными омолаживающими эффектами через положительную регуляцию PGC-1α и митохондриального метаболизма и являются перспективным терапевтическим средством против старения.

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00612-4

Тревожное снижение питательной ценности продуктов питания: самая большая проблема для будущих поколений

https://www.mdpi.com/2304-8158/13/6/877

1. За последние 60-70 лет произошло резкое снижение пищевой ценности и содержания важных минеральных веществ и нутрицевтических соединений во фруктах, овощах и основных сельскохозяйственных культурах. Возможные причины - нерациональное применение минеральных удобрений, предпочтение менее питательных сортов, использование высокоурожайных сортов, использование агрохимикатов вместо органических методов земледелия.

2. Повышение атмосферного или искусственно повышенного уровня углекислого газа также может способствовать значительному снижению пищевой ценности продуктов питания.

3. За последние десятилетия площади под питательными традиционными культурами, такими как просо, традиционные фрукты и овощи, неуклонно сокращались из-за их меньшей экономической конкурентоспособности по сравнению с высокоурожайными сортами картофеля, томатов, кукурузы, пшеницы и риса.

4. Большинство населения в развивающихся странах страдает от недостаточности микроэлементов из-за низкого качества питания и менее питательных продуктов, а также незнания важности традиционной диеты, богатой питательными веществами.

5. Подчеркивается важность сбалансированного и адекватного питания, необходимость улучшения биоразнообразия и плодородия почвы для борьбы со снижением пищевой ценности продуктов.

6. Стратегии повышения питательной ценности включают: возрождение традиционного земледелия и питания, интегрированное управление питательными веществами в почве, органическое сельское хозяйство, улучшение почвенного микробного биоразнообразия, биофортификация культур, улучшенные методы обработки и хранения урожая. Интеграция всех этих подходов необходима для решения проблемы недостаточного питания будущих поколений.

Горметическое питание и окислительно-восстановительная регуляция при заболеваниях оси кишечник-мозг

https://www.mdpi.com/2076-3921/13/4/484

Основные выводы из статьи:

1. Альтерация кишечной микробиоты и повышенная кишечная проницаемость способствуют развитию нейродегенеративных и психиатрических заболеваний, а также расстройств ЖКТ, через ось "кишечник-мозг".

2. Антиоксидантные полифенолы (ресвератрол, куркумин, экстракт черники, Hidrox® и др.) в синергии с пробиотиками активируют Nrf2 сигнальный путь и витагены, ингибируя окислительный стресс, нейровоспаление и дисбиоз кишечника в дозозависимой манере по принципу гормезиса.

3. Стимуляция блуждающего нерва, являющегося "нейрометаболическим сенсором", полифенолами и психобиотиками, индуцируемыми бактериями (липоксин А4, ГПП-1, лептин, КЦЖК, BDNF и др.), модулирует кишечно-мозговые взаимодействия.

4. Ферроптоз и дисрегуляция метаболизма глутатиона запускают нейродегенеративный каскад в мозге. Полифенолы и пробиотики, активируя Nrf2, ингибируют ферроптоз и липидную пероксидацию.

5. Эпигенетические модификации микробиоты кишечника через метаболиты кинуренина, ГАМК, ГГН-ось под влиянием питания играют важную роль в патогенезе психоневрологических расстройств.

6. Нанодоставка полифенолов повышает их биодоступность в кишечнике и мозге для более выраженного терапевтического эффекта в меньших дозировках.

7. Кишечные и нейрональные органоиды, моделирующие ось "кишечник-мозг" in vitro, открывают новые возможности для персонализированной нутрициологической медицины при заболеваниях ЖКТ и мозга.

Эпигенетическое старение гамет млекопитающих

Качество ооцитов значительно снижается с возрастом у женщин. Эпигенетические изменения играют важную роль в старении ооцитов: уровень метилирования ДНК и экспрессия ДНК-метилтрансфераз снижаются, уменьшается экспрессия гистон деацетилаз, теряется гетерохроматин. Это приводит к повышению экспрессии ретротранспозонов и повреждениям ДНК в стареющих ооцитах.
У мужчин старение отрицательно влияет на количество и подвижность сперматозоидов, их оплодотворяющую способность. В сперме пожилых мужчин увеличивается уровень метилирования 5-метилцитозина, но снижается метилирование повторов LINE, что способствует активации ретротранспозонов. Уменьшается ди- и триметилирование гистона H3K9, но растет триметилирование H3K27. Изменяется протаминовый состав: снижается экспрессия протаминов, нарушается баланс между протаминами P1 и P2.
Изучение эпигенетического репродуктивного старения сейчас привлекает большой интерес. На данный момент многие аспекты эпигенетического старения гамет остаются открытыми для исследований.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mrd.23717

Очевидна связь дислипидемии с нейродегенерацией. Связующим звеном является рецептор LRP1 (Low density lipoprotein receptor-related protein 1). Он является многофункциональным рецептором, который участвует в различных биологических процессах в организме, особенно в нервной системе. Вот некоторые из основных функций LRP1:
1. Метаболизм липопротеинов: LRP1 играет важную роль в эндоцитозе и клиренсе различных липопротеинов, включая липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеин(а).
2. Регуляция энергетического обмена: LRP1 участвует в регуляции энергетического гомеостаза, контролируя потребление пищи и расход энергии.
3. Поддержание целостности гематоэнцефалического барьера: LRP1 помогает поддерживать целостность гематоэнцефалического барьера, регулируя транспорт веществ между кровью и мозгом.
4. Клиренс бета-амилоида: LRP1 участвует в выведении бета-амилоида из мозга, что важно для предотвращения накопления этого белка, связанного с болезнью Альцгеймера.
5. Передача сигналов и развитие нейронов: LRP1 участвует в передаче сигналов в нейронах и играет роль в развитии и выживании нейронов.
6. Воспаление и иммунный ответ: LRP1 модулирует воспалительные и иммунные реакции в мозге.
В целом, LRP1 является важным рецептором, участвующим в различных аспектах физиологии мозга, и его дисфункция может приводить к метаболическим и нейродегенеративным расстройствам.
К его послужному списку добавлены еще регуляция пищевого поведения и памяти, согласно этой статье:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877824000723

1. Удаление рецептора LRP1 в ГАМКергических нейронах у мышей приводит к тяжелому ожирению и метаболическим нарушениям, влияющим на снижение двигательной активности и нарушение кратковременной и долговременной памяти.

2. Дефицит LRP1 также может негативно влиять на когнитивные функции, о чем свидетельствует корреляция между изменениями метаболических параметров, связанных с ожирением, и снижением когнитивных функций, вызванных удалением LRP1 в ГАМКергических нейронах.

3. Патологический и иммуногистохимический анализ показывает, что LRP1 в ГАМКергических нейронах играет ключевую роль в развитии нейродегенерации.

4. Удаление LRP1 из ГАМКергических нейронов вызывает увеличение некроза, сателлитоза и апоптоза, что может способствовать нейродегенерации и нарушению памяти. Эти нейродегенеративные процессы могут зависеть от возрастных факторов.

5. LRP1 в ГАМКергических нейронах является важным регулятором памяти и когнитивных функций. Таким образом, LRP1 может быть ключевой связью между ожирением и памятью.

Обзор посвящен сенесценс-ассоциированному секреторному фенотипу (SASP) - набору факторов, секретируемых стареющими клетками.
https://www.nature.com/articles/s41580-024-00727-x
Основные моменты обзора:

1. SASP включает различные белки (интерлейкины, цитокины, хемокины, факторы роста, протеазы), биоактивные липиды, экзосомы и некодирующие РНК.

2. SASP регулируется сигнальными путями p53/p21, p16/Rb, DDR/NF-κB, p38 MAPK/mTOR, cGAS/STING, эпигенетическими факторами и др.

3. Состав SASP динамичен во времени и гетерогенен в зависимости от типа клеток, индуктора сенесценции, тканевого микроокружения.

4. SASP может как подавлять опухоли, способствуя иммунному надзору, так и стимулировать их рост и метастазирование. SASP важен для регенерации тканей и эмбрионального развития.

5. При старении SASP способствует хроническому воспалению и возраст-ассоциированным заболеваниям (сердечно-сосудистым, остеоартриту и др.)

6. Факторы SASP могут служить биомаркерами старения и мишенями для сеноморфных препаратов, подавляющих негативные эффекты стареющих клеток.

7. Диета и физические упражнения влияют на выраженность SASP.

Таким образом, SASP является ключевым медиатором физиологических и патологических эффектов стареющих клеток, перспективной мишенью для терапии и источником биомаркеров.

Обзор обсуждает несколько подходов для модуляции SASP с целью подавления его негативных эффектов:

1. Фармакологическое ингибирование сигнальных путей, активирующих провоспалительный SASP, таких как NF-κB, p38 MAPK и mTOR. Примеры препаратов: глюкокортикоиды, метформин, рапамицин, ингибиторы JAK/STAT. Многие природные соединения (оливковые фенолы, ресвератрол, апигенин) также подавляют NF-κB и SASP.

2. Усиление функций p53, например, с помощью нутлина-3а, приводит к активации альтернативного противовоспалительного профиля секреции.

3. Ингибирование LINE1 ретротранспозонов нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы подавляет интерферон-зависимый SASP.

4. Разрабатываются подходы к модуляции метаболизма липидов и биогенеза экзосом для подавления соответствующих компонентов SASP.

5. Диетические интервенции, такие как ограничение калорийности, жирной и богатой белком пищи, способны снижать выраженность SASP в тканях.

6. Достаточная физическая нагрузка, особенно в пожилом возрасте, подавляет провоспалительный секреторный фенотип.

Дальнейшее изучение SASP позволит разработать более специфичные сеноморфные препараты для терапии возраст-ассоциированных заболеваний и улучшения качества жизни в старости. Оптимизация образа жизни, диеты и физической активности также открывает возможности для профилактики негативных эффектов стареющих клеток.

Основные моменты из обзорной статьи

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01627-0

1. Несмотря на множество теорий старения, предложенных за последние столетия, механистическая основа процесса старения остается предметом дискуссий из-за сложности его изучения и отсутствия адекватных количественных показателей.

2. Сложность выявления причинно-следственных связей в биологии затрудняет определение того, какие связанные со старением изменения являются движущими силами (драйверами), а какие - лишь сопутствующими явлениями (пассажирами) старения.

3. Анализ отдельных гипотез старения с помощью генетических манипуляций на животных моделях позволил поставить под сомнение некоторые теории, такие как свободно-радикальная теория старения. Однако для большинства гипотез результаты неоднозначны.

4. Человеческие генетические исследования и анализ редких заболеваний дают некоторое представление о причинных факторах, но их применимость к нормальному старению не всегда ясна. Кроме того, трудно количественно оценить старение у людей.

5. В последние годы большое внимание уделяется роли эпигенетических изменений в старении, хотя прямые причинно-следственные связи еще не установлены.

6. В целом, наше понимание движущих сил старения человека остается неполным. Смещение фокуса в сторону исследований долголетия и фармакологических воздействий на продолжительность жизни не должно отвлекать от необходимости глубокого изучения фундаментальных механизмов старения.

7. Выяснение причин старения остается сложной, но крайне важной задачей, способной революционизировать биомедицинские исследования и принести пользу стареющему населению во всем мире. Генетические подходы представляются наиболее перспективными для оценки причинности в этой области.

Основные практические выводы из данной редакционной статьи о влиянии старения, гипертензии, ожирения и метаболических нарушений на функцию сосудов:

https://www.frontiersin.org/journals/physiology/articles/10.3389/fphys.2023.1339619/full

1. У пожилых женщин наблюдается лучшая вазореактивность, более высокий уровень ХС ЛПВП и более низкая вязкость крови по сравнению с мужчинами того же возраста. Это может объяснять меньшую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у женщин преклонного возраста.

2. Недостаток эластина негативно влияет на структуру и функцию почечных микрососудов, усугубляя связанное с возрастом снижение функции почек. Это говорит о важности поддержания достаточного количества эластина для здоровья почек в пожилом возрасте.

3. Повышенная жесткость эндотелия может развиваться независимо от жесткости матрикса из-за накопления окисленных липидов на фоне жирной пищи или старения. Поэтому важно контролировать потребление жирной пищи в любом возрасте.

4. Циркулирующие в плазме церамиды связаны с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с острым коронарным синдромом. Измерение уровня церамидов может помочь выявлять пациентов с метаболическим синдромом на ранних стадиях и стратифицировать риски.

5. Понимание многочисленных процессов, вовлеченных в адгезию, основанную на интегринах, ядерно-цитоскелетном сопряжении и эпигенетике, регулируемой механотрансдукцией, поможет расширить знания о механизмах развития возраст-зависимой артериальной жесткости.

Основные выводы из статьи

https://www.nature.com/articles/s12276-023-01151-5

1. Волосяные фолликулы (ВФ) проходят циклы регенерации, дегенерации и покоя на протяжении жизни млекопитающих. Ключевую роль играют стволовые клетки ВФ, меланоциты и сальные железы.

2. Функции этих стволовых клеток регулируются различными сигналами со стороны ниш ВФ (дермальный сосочек, адипоциты, макрофаги, Т-клетки и т.д.), а также внутренними молекулярными факторами - транскрипционными факторами и эпигенетическими модификаторами.

3. Иммунная привилегия ВФ критична для поддержания роста волос и защиты от иммуно-опосредованных повреждений. Ее нарушение связано с такими заболеваниями как гнездная алопеция.

4. Старение, метаболические изменения и стресс также влияют на динамику стволовых клеток ВФ, приводя к истощению этих клеток и поседению/выпадению волос.

Практические рекомендации:

1. Понимание молекулярных механизмов регуляции стволовых клеток ВФ критично для разработки новых методов лечения заболеваний волос и кожи.

2. Поддержание иммунной привилегии ВФ - перспективное направление терапии аутоиммунных форм алопеции.

3. Воздействие на ниши ВФ и микроокружение - потенциальный способ стимулировать активацию стволовых клеток и рост волос при старении.

4. Управление метаболическим статусом и стрессом может помочь сохранить здоровье волос и предотвратить преждевременное поседение/выпадение.

5. Требуется дальнейшее изучение сложных взаимодействий между стволовыми клетками ВФ и их нишами для разработки эффективных терапевтических подходов.

На основе обзорной статьи, вот некоторые ключевые выводы, связанные с эпигенетическими механизмами старения и возрастных заболеваний

https://www.mdpi.com/2073-4409/12/8/1163

1. Эпигенетические изменения играют решающую роль в процессе старения и развитии возрастных заболеваний, таких как рак, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные расстройства, диабет, саркопения и остеопороз. Понимание этих эпигенетических изменений может привести к новым диагностическим биомаркерам и терапевтическим мишеням.

2. Метилирование ДНК, модификации гистонов и ремоделирование хроматина являются основными эпигенетическими механизмами, которые становятся дисрегулированными с возрастом. Мониторинг эпигенетических профилей, особенно генов, связанных с заболеваниями, может помочь оценить риск развития определенных возрастных заболеваний у человека.

3. Ингибирование гистоновых деацетилаз (HDAC) показывает перспективы в ослаблении когнитивных нарушений и нейродегенерации в моделях болезни Альцгеймера. Ингибиторы HDAC могут представлять собой потенциальный терапевтический подход для возрастного когнитивного снижения.

4. При сердечно-сосудистых заболеваниях нацеливание на нарушенное метилирование ДНК в генах, участвующих в воспалении, метаболизме и функции сердца, может быть кардиопротекторным. Влияние на баланс ацетилирования/деацетилирования гистонов также может иметь терапевтический потенциал.

5. При раке выявление специфических для опухоли эпигенетических изменений, таких как гиперметилирование генов-супрессоров опухолей, может направлять персонализированные подходы к лечению и использоваться для мониторинга ответа на лечение и риска рецидива.

6. При метаболических нарушениях, таких как диабет, нарушается эпигенетическая регуляция ключевых генов, участвующих в функции поджелудочной железы, передаче сигналов инсулина и энергетическом гомеостазе. Подходы к восстановлению нормальных паттернов метилирования ДНК и ацетилирования гистонов в этих локусах могут улучшить гликемический контроль.

7. Эпигенетические изменения при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, таких как остеопороз и саркопения, связаны с нарушением остеогенной дифференцировки и атрофией мышц. Нацеливание на такие регуляторы, как EZH2 и склеростин, может усилить формирование кости. Влияние на метилирование специфических факторов транскрипции (например, RUNX2) может улучшить поддержание мышц.

В целом, профилирование эпигенетических ландшафтов стареющих клеток и тканей может выявить биомаркеры риска заболевания, прогноза и ответа на лечение. В конечном итоге, вмешательства, направленные на обращение вспять вредных возрастных эпигенетических изменений и восстановление молодых эпигенетических паттернов, могут помочь предотвратить или лечить различные возрастные патологии и способствовать более здоровому старению. Однако необходимы дальнейшие исследования для полного переноса этих результатов в клиническую практику.

Основываясь на результатах исследования, можно дать следующие практические рекомендации по использованию витамина D для повышения противоопухолевого иммунитета

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh7954

1. Повышение уровня витамина D в организме мышей, как генетическими методами (нокаут гена Gc), так и диетическими (добавки витамина D), изменяет состав кишечной микробиоты, что приводит к усилению противоопухолевого иммунитета. Поэтому поддержание достаточного уровня витамина D с помощью добавок может быть полезной стратегией.

2. Витамин D действует на эпителиальные клетки кишечника (IEC) через рецептор витамина D (VDR). Это изменяет микробиоту, в частности, повышая количество бактерии Bacteroides fragilis. Введение B.fragilis мышам повышало их устойчивость к опухолям. Возможно, в будущем пробиотики на основе B.fragilis могут применяться в качестве адъювантной терапии.

3. Для усиления противоопухолевого эффекта недостаточно однократного приема витамина D, требуется постоянное поддержание его уровня с помощью диеты. Врачам следует контролировать уровень витамина D у онкологических пациентов и при необходимости корректировать его добавками на постоянной основе.

4. Анализ большой когорты из 1.5 млн человек показал, что низкий уровень витамина D в крови коррелирует с повышенным риском развития разных видов рака в последующие 10 лет. Скрининг на дефицит витамина D может быть полезен для раннего выявления групп риска.

5. Активность сигнального пути витамина D в опухолях (определяемая по экспрессии генов-мишеней VDR) коррелирует с выживаемостью онкопациентов и ответом на иммунотерапию. Анализ экспрессии этих генов может применяться как прогностический биомаркер.

6. Комбинирование добавок витамина D со стандартной иммунотерапией онкозаболеваний (ингибиторами иммунных чекпойнтов) может повышать эффективность последней за счет модуляции кишечной микробиоты и усиления противоопухолевого иммунитета.

7. При этом витамин D действует системно, повышая противоопухолевый иммунный ответ не только в кишечнике, но и в других тканях организма. Это делает добавки витамина D потенциально полезными при многих видах рака, а не только желудочно-кишечного тракта.

8. Для индукции противоопухолевого иммунитета важна активность MyD88-зависимых рецепторов (вероятно, Toll-подобных) и продукция интерферона I типа. Возможно, в будущем агонисты этих рецепторов можно использовать для усиления эффекта витамина D.

9. Негативной стороной может быть то, что повышение B.fragilis теоретически может повысить риск развития инфекций, вызванных этой бактерией. Однако на мышах усиления воспаления кишечника при этом не наблюдалось.

10. В целом, результаты указывают на важность поддержания нормального уровня витамина D для профилактики рака и повышения эффективности противоопухолевой терапии. Добавки витамина D могут стать важным адъювантом в комплексном лечении онкозаболеваний в будущем.

Мы с коллегами опубликовали большой обзор по геропротекторным терапиям, исследованным на модели мышей

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14728222.2024.2346597
Основные выводы и ключевые моменты статьи:

1. Мышиные модели широко используются для исследования методов продления жизни. Однако эффективность переноса результатов этих исследований на человека варьируется. Для успешной трансляции необходима стандартизация подходов в экспериментах на мышах, разработка четких критериев оценки геропротекторов.

2. Анализ различных вмешательств выявил 10 молекулярных мишеней, воздействие на которые приводило к продлению максимальной продолжительности жизни у экспериментальных животных с разницей не менее 10% по сравнению с контролем: mTOR, AMPK, факторы роста (GHRH/IGF1), KLF1, синтаксин 4, TERT, FGFR1, MIF, BRD2, FAT10. Для каждой из них описан потенциал клинического применения, текущие клинические испытания (КИ) и перспективы развития.

3. Ограничение калорий (CR) демонстрирует наиболее устойчивый эффект продления жизни у мышей. Несмотря на улучшение некоторых биомаркеров старения у людей, возможность CR замедлять процесс старения у человека остаётся открытым вопросом. Поиск миметиков CR является перспективным направлением.

4. Воздействие на mTOR с помощью рапамицина и других ингибиторов продемонстрировало многообещающие результаты на моделях возрастных заболеваний. Однако побочные эффекты вызывают опасения для применения у человека. Проводятся КИ сниженных доз и комбинаций с другими препаратами.

5. Активаторы AMPK, такие как метформин, находятся на стадии КИ для лечения деменции, сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения. Разрабатываются новые прямые активаторы AMPK. Потенциальные риски, такие как повышенная выживаемость раковых клеток, требуют дальнейшего изучения.

6. Модели карликовых мышей с дефицитом гормона роста (GH) и IGF-1 демонстрируют значительное увеличение продолжительности жизни. Однако клиническая трансляция ограничена половыми различиями эффектов и сложностью регуляции оси GH/IGF-1. Модуляторы этой оси являются кандидатами для лечения возрастных заболеваний, таких как остеоартрит, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания.

7. Манипуляции с KLF1, синтаксином 4, BRD2, FAT10 продемонстрировали многообещающие эффекты продления жизни у мышей, но их результаты пока не воспроизведены в повторных исследованиях. В настоящее время нет одобренных препаратов, специфически нацеленных на эти белки.

8. TERT и ее активаторы исследуются как в качестве мишеней для противораковой терапии (ингибиторы TERT), так и для лечения возрастных заболеваний (активаторы TERT). Необходимость баланса между потенциальной пользой и риском опухолевого роста требует дальнейших исследований.

9. Аналоги FGF21, активирующие FGFR1, находятся на стадии КИ для лечения НАСГ и диабета 2 типа. Генная терапия FGF21 также рассматривается как перспективный подход. Однако геропротекторные эффекты FGF21 были продемонстрированы только в одном исследовании на мышах.

10. Ингибирование MIF является перспективной мишенью для лечения воспалительных, сердечно-сосудистых, аутоиммунных и онкологических заболеваний. Моноклональное антитело против MIF, imalumab, проходит КИ для лечения рака.

11. Разработка новых потенциальных геропротекторов должна учитывать несколько условий: выявление новых мишеней и валидация результатов, стандартизация исследований на мышах, установление критериев отбора геропротекторов, акцент на комбинированный подход и др.

12. КИ отдельных вмешательств проводятся не на процесс старения как таковом, а на возраст-зависимые заболевания. При тестировании потенциальных подходов к продлению жизни на животных становится важным оценивать их возможное клиническое применение для расширения спектра использования.

Исследователи продолжают изучать механизмы старения и потенциальные терапевтические подходы для продления жизни и борьбы с возраст-зависимыми заболеваниями. Становится очевидной необходимость стандартизированных подходов, четких критериев, новых более мощных мишеней для геропротекции, детальной характеристики мишеней и комбинаторных подходов, что подчеркивает актуальность дальнейших исследований для улучшения здоровья человека в процессе старения.