Статья "Гемин замедляет клеточное старение и повышает здоровье и продолжительность жизни через АМФК путь" описывает исследование противовозрастного эффекта препарата гемина на клеточных моделях дрожжей и человека.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.15.553367v1
1. Гемин значительно увеличивает продолжительность жизни клеток дрожжей. Эффект наблюдается в широком диапазоне концентраций гемина.
2. Противовозрастной эффект гемина зависит от активации АМФК пути (АМФ-активируемой протеинкиназы). В дрожжевых клетках с нокаутом гена SNF1 (аналога АМФК) гемин не продлевает жизнь.
3. Гемин увеличивает продолжительность жизни клеток через стимуляцию митохондриальной функции, зависимой от транскрипционного фактора Hap4. При этом также задействованы митохондрий-независимые механизмы.
4. Противовозрастной эффект гемина зависит от процесса аутофагии, но не зависит от TOR пути. Гемин синергирует с рапамицином (ингибитором TOR) в продлении жизни клеток.
5. Гемин также увеличивает продолжительность здоровой жизни и общую продолжительность жизни клеток человека - фибробластов легких и клеток почек. Он стимулирует митохондриальный биогенез через активацию PGC-1α, снижает экспрессию провоспалительных цитокинов и усиливает антиоксидантную защиту.
Таким образом, гемин выступает многообещающим геропротекторным препаратом, замедляющим клеточное старение и продлевающим здоровую часть жизни через активацию АМФК и связанных процессов в митохондриях и аутофагию как у дрожжей, так и у клеток человека.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.15.553367v1
1. Гемин значительно увеличивает продолжительность жизни клеток дрожжей. Эффект наблюдается в широком диапазоне концентраций гемина.
2. Противовозрастной эффект гемина зависит от активации АМФК пути (АМФ-активируемой протеинкиназы). В дрожжевых клетках с нокаутом гена SNF1 (аналога АМФК) гемин не продлевает жизнь.
3. Гемин увеличивает продолжительность жизни клеток через стимуляцию митохондриальной функции, зависимой от транскрипционного фактора Hap4. При этом также задействованы митохондрий-независимые механизмы.
4. Противовозрастной эффект гемина зависит от процесса аутофагии, но не зависит от TOR пути. Гемин синергирует с рапамицином (ингибитором TOR) в продлении жизни клеток.
5. Гемин также увеличивает продолжительность здоровой жизни и общую продолжительность жизни клеток человека - фибробластов легких и клеток почек. Он стимулирует митохондриальный биогенез через активацию PGC-1α, снижает экспрессию провоспалительных цитокинов и усиливает антиоксидантную защиту.
Таким образом, гемин выступает многообещающим геропротекторным препаратом, замедляющим клеточное старение и продлевающим здоровую часть жизни через активацию АМФК и связанных процессов в митохондриях и аутофагию как у дрожжей, так и у клеток человека.
bioRxiv
Hemin decreases cellular aging and enhances healthspan and lifespan through the AMPK pathway
The quest to understand and manipulate the mechanisms of cellular aging has far-reaching implications for improving human health and longevity. Our comprehensive effort has led to the discovery of the intriguing anti-aging potential of hemin, an FDA-approved…
👍9🔥1
Название статьи: "Временная динамика мультиомного ответа на тренировки на выносливость в разных тканях".
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06877-w
Регулярные физические упражнения улучшают здоровье всего организма и предотвращают болезни, однако молекулярные механизмы этого процесса остаются не до конца изученными. Консорциум "Молекулярные трансдьюсеры физической активности" (MoTrPAC) проанализировал транскриптом, протеом, метаболом, липидом, фосфопротеом, ацетилпротеом, убиквитилом, эпигеном и иммуном в крови, плазме и 18 тканях крыс в течение 8 недель тренировок на выносливость. В результате была создана база данных, охватывающая 9466 анализов в 19 тканях, 25 молекулярных платформах, в 4 временных точках у молодых самцов и самок крыс.
Были выявлены тысячи общих и специфических для тканей и пола молекулярных изменений. Анализ данных во временной динамике и на разных молекулярных уровнях показал различные паттерны ремоделирования тканей с активацией иммунных, метаболических, стресс-ответных и митохондриальных путей. Например, физические нагрузки индуцировали ремоделирование сердца через изменение активности транскрипционных факторов семейства Mef2 и тирозинкиназ.
Сравнение с данными по человеку показало сходные изменения, отрицательно коррелирующие с заболеваниями, включая повышение фосфолипидов и снижение триацилглицеролов в печени. Половые различия в адаптации к тренировкам были обнаружены во многих тканях, включая мозг, надпочечники, легкие и жировую ткань.
Интегративный анализ позволил выдвинуть новые гипотезы о роли физических нагрузок в профилактике неалкогольной жировой болезни печени, воспалительных заболеваний кишечника, сердечно-сосудистых болезней, травм и восстановления тканей. Полученные данные и результаты анализа представлены в удобном открытом репозитории и послужат ценным ресурсом для научного сообщества.
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06877-w
Регулярные физические упражнения улучшают здоровье всего организма и предотвращают болезни, однако молекулярные механизмы этого процесса остаются не до конца изученными. Консорциум "Молекулярные трансдьюсеры физической активности" (MoTrPAC) проанализировал транскриптом, протеом, метаболом, липидом, фосфопротеом, ацетилпротеом, убиквитилом, эпигеном и иммуном в крови, плазме и 18 тканях крыс в течение 8 недель тренировок на выносливость. В результате была создана база данных, охватывающая 9466 анализов в 19 тканях, 25 молекулярных платформах, в 4 временных точках у молодых самцов и самок крыс.
Были выявлены тысячи общих и специфических для тканей и пола молекулярных изменений. Анализ данных во временной динамике и на разных молекулярных уровнях показал различные паттерны ремоделирования тканей с активацией иммунных, метаболических, стресс-ответных и митохондриальных путей. Например, физические нагрузки индуцировали ремоделирование сердца через изменение активности транскрипционных факторов семейства Mef2 и тирозинкиназ.
Сравнение с данными по человеку показало сходные изменения, отрицательно коррелирующие с заболеваниями, включая повышение фосфолипидов и снижение триацилглицеролов в печени. Половые различия в адаптации к тренировкам были обнаружены во многих тканях, включая мозг, надпочечники, легкие и жировую ткань.
Интегративный анализ позволил выдвинуть новые гипотезы о роли физических нагрузок в профилактике неалкогольной жировой болезни печени, воспалительных заболеваний кишечника, сердечно-сосудистых болезней, травм и восстановления тканей. Полученные данные и результаты анализа представлены в удобном открытом репозитории и послужат ценным ресурсом для научного сообщества.
Nature
Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training
Nature - Temporal multi-omic analysis of tissues from rats undergoing up to eight weeks of endurance exercise training reveals widespread shared, tissue-specific and sex-specific changes, including...
👍6❤1
Название статьи: "Функциональное и мультиомное омоложение старения с помощью агонистов GLP-1R".
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.06.592653v1
Исследователи провели функциональные оценки и глубокое молекулярное фенотипирование у стареющих мышей, чтобы продемонстрировать, что лечение агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA) ослабляет возрастные изменения во всем организме. Помимо улучшения физической и когнитивной функций, эффекты противодействия возрасту очевидны на нескольких омических уровнях. Эти эффекты охватывают транскриптомы и метиломы различных тканей, органов и циркулирующих белых кровяных клеток, а также плазменный метаболом.
Молекулярные омолаживающие эффекты имеют специфические для органов характеристики и в целом сильно зависят от гипоталамического GLP-1R. Исследователи сравнили эффекты противодействия возрасту GLP-1RA с эффектами ингибирования mTOR - хорошо зарекомендовавшего себя антивозрастного вмешательства, наблюдая сильное сходство между этими двумя стратегиями.
Полученные данные имеют широкие последствия для понимания механистической основы клинически наблюдаемых плейотропных эффектов GLP-1RA, разработки исследований по возрастным заболеваниям и разработки терапевтических средств на основе антистарения.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.06.592653v1
Исследователи провели функциональные оценки и глубокое молекулярное фенотипирование у стареющих мышей, чтобы продемонстрировать, что лечение агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA) ослабляет возрастные изменения во всем организме. Помимо улучшения физической и когнитивной функций, эффекты противодействия возрасту очевидны на нескольких омических уровнях. Эти эффекты охватывают транскриптомы и метиломы различных тканей, органов и циркулирующих белых кровяных клеток, а также плазменный метаболом.
Молекулярные омолаживающие эффекты имеют специфические для органов характеристики и в целом сильно зависят от гипоталамического GLP-1R. Исследователи сравнили эффекты противодействия возрасту GLP-1RA с эффектами ингибирования mTOR - хорошо зарекомендовавшего себя антивозрастного вмешательства, наблюдая сильное сходство между этими двумя стратегиями.
Полученные данные имеют широкие последствия для понимания механистической основы клинически наблюдаемых плейотропных эффектов GLP-1RA, разработки исследований по возрастным заболеваниям и разработки терапевтических средств на основе антистарения.
bioRxiv
Functional and multi-omic aging rejuvenation with GLP-1R agonism
Identifying readily implementable methods that can effectively counteract aging is urgently needed for tackling age-related degenerative disorders. Here, we conducted functional assessments and deep molecular phenotyping in the aging mouse to demonstrate…
❤4
Название статьи: "Ингибирование S6K снижает возрастное воспаление и увеличивает продолжительность жизни через эндолизосомальную систему".
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00578-3
Подавление активности комплекса TORC1 с помощью рапамицина замедляет старение у разных видов живых организмов. S6 киназа (S6K) является ключевым посредником этого эффекта, но механизмы его действия неясны.
В данном исследовании на дрозофилах показано, что активация S6K специфически в жировом теле блокировала продление жизни рапамицином, вызывала накопление мультиламеллярных лизосом и блокировала возрастную гиперактивацию иммунного сигнального пути IMD, указывая на снижение "инфламэйджинга" (хронического воспаления при старении).
Синтаксин 13 опосредовал эффекты сигнализации TORC1-S6K на морфологию лизосом и инфламэйджинг. Инфламэйджинг зависел от регуляторной изоформы рецептора IMD - PGRP-LC. Подавление пути IMD в среднем возрасте продлевало жизнь мух.
Возрастное воспаление было выше у самок, чем у самцов, и не снижалось у самцов при обработке рапамицином или снижении S6K.
У мышей обработка рапамицином также повышала уровни синтаксина 12/13 в печени и предотвращала возрастное усиление неканонического сигналинга NF-κB, указывая на эволюционную консервативность эффекта TORC1 на инфламэйджинг от мух до млекопитающих.
Таким образом, сигнальный путь TORC1-S6K-синтаксин 13 играет ключевую роль в регуляции возрастного воспаления, иммуностарения и долголетия через эндолизосомальную систему.
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00578-3
Подавление активности комплекса TORC1 с помощью рапамицина замедляет старение у разных видов живых организмов. S6 киназа (S6K) является ключевым посредником этого эффекта, но механизмы его действия неясны.
В данном исследовании на дрозофилах показано, что активация S6K специфически в жировом теле блокировала продление жизни рапамицином, вызывала накопление мультиламеллярных лизосом и блокировала возрастную гиперактивацию иммунного сигнального пути IMD, указывая на снижение "инфламэйджинга" (хронического воспаления при старении).
Синтаксин 13 опосредовал эффекты сигнализации TORC1-S6K на морфологию лизосом и инфламэйджинг. Инфламэйджинг зависел от регуляторной изоформы рецептора IMD - PGRP-LC. Подавление пути IMD в среднем возрасте продлевало жизнь мух.
Возрастное воспаление было выше у самок, чем у самцов, и не снижалось у самцов при обработке рапамицином или снижении S6K.
У мышей обработка рапамицином также повышала уровни синтаксина 12/13 в печени и предотвращала возрастное усиление неканонического сигналинга NF-κB, указывая на эволюционную консервативность эффекта TORC1 на инфламэйджинг от мух до млекопитающих.
Таким образом, сигнальный путь TORC1-S6K-синтаксин 13 играет ключевую роль в регуляции возрастного воспаления, иммуностарения и долголетия через эндолизосомальную систему.
Nature
Inhibition of S6K lowers age-related inflammation and increases lifespan through the endolysosomal system
Nature Aging - Zhang et al. demonstrate that S6K suppression in the Drosophila fat body mediates the longevity effects of rapamycin and identify Syntaxin 13 as a conserved downstream effector...
👍4
Название статьи: "Целостность генома как потенциальный показатель долголетия в семьях ашкеназских долгожителей".
https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-024-01178-0
Исследование посвящено изучению роли вариаций числа копий (CNV) в геноме долгожителей ашкеназских евреев, их потомков и контрольной группы. Используя специальный микрочип Affymetrix, авторы идентифицировали CNV размером от 1 кб до 100 Мб в этих группах.
Основные результаты:
1. У столетних людей наблюдалось значительно большее среднее число CNV (как увеличений, так и потерь) по сравнению с контрольной группой. При этом у столетних обнаружена меньшая общая длина потерянного генетического материала, что может указывать на лучшую геномную целостность.
2. У потомков долгожителей выявлено еще большее число CNV по сравнению со столетними, что предполагает большую геномную стабильность и возможный механизм сохранения долголетия.
3. Области генома с CNV содержат гены, вовлеченные в транскрипцию ДНК, клеточный транспорт, процессы развития и метаболизм. Сохранение этих функционально важных генов может способствовать долголетию.
4. Обнаружена связь между более длинными CNV и дифференциальной экспрессией генов, что подтверждает роль геномной стабильности в долголетии.
Авторы приходят к выводу, что выдающееся долголетие ашкеназских столетних людей может быть связано с длительным поддержанием целостности функционально важных геномных областей. Целостность отдельных участков и всей геномной архитектуры в целом может положительно влиять на продолжительность жизни.
https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-024-01178-0
Исследование посвящено изучению роли вариаций числа копий (CNV) в геноме долгожителей ашкеназских евреев, их потомков и контрольной группы. Используя специальный микрочип Affymetrix, авторы идентифицировали CNV размером от 1 кб до 100 Мб в этих группах.
Основные результаты:
1. У столетних людей наблюдалось значительно большее среднее число CNV (как увеличений, так и потерь) по сравнению с контрольной группой. При этом у столетних обнаружена меньшая общая длина потерянного генетического материала, что может указывать на лучшую геномную целостность.
2. У потомков долгожителей выявлено еще большее число CNV по сравнению со столетними, что предполагает большую геномную стабильность и возможный механизм сохранения долголетия.
3. Области генома с CNV содержат гены, вовлеченные в транскрипцию ДНК, клеточный транспорт, процессы развития и метаболизм. Сохранение этих функционально важных генов может способствовать долголетию.
4. Обнаружена связь между более длинными CNV и дифференциальной экспрессией генов, что подтверждает роль геномной стабильности в долголетии.
Авторы приходят к выводу, что выдающееся долголетие ашкеназских столетних людей может быть связано с длительным поддержанием целостности функционально важных геномных областей. Целостность отдельных участков и всей геномной архитектуры в целом может положительно влиять на продолжительность жизни.
SpringerLink
Genome integrity as a potential index of longevity in Ashkenazi Centenarian’s families
GeroScience - The aging process, or senescence, is characterized by age-specific decline in physical and physiological function, and increased frailty and genomic changes, including mutation...
❤4👍2
Название статьи: "Омоложение церебральной микроциркуляции посредством гетерохронного парабиоза с молодой кровью: улучшение целостности гематоэнцефалического барьера и капилляризации в стареющем мозге мышей".
https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-024-01154-8
Возрастные изменения церебральной микроциркуляции, включая нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и микроваскулярный дефицит, играют значительную роль в развитии сосудистых когнитивных нарушений и нейродегенеративных заболеваний. С помощью модели гетерохронного парабиоза, при котором хирургически соединяют молодых и старых животных, авторы исследовали влияние системных факторов на эти сосудистые изменения.
Результаты показывают, что даже кратковременное воздействие молодых системных факторов приводит как к функциональному, так и структурному омоложению церебральной микроциркуляции. У старых мышей, подвергшихся изохронному парабиозу, наблюдалось значительное снижение плотности капилляров и увеличение проницаемости ГЭБ по сравнению с молодыми парабионтами. Однако у старых гетерохронных парабионтов, подвергшихся воздействию молодой крови, отмечалось существенное увеличение плотности капилляров в коре и восстановление целостности ГЭБ. И наоборот, у молодых мышей, подвергшихся воздействию старой крови, быстро развивались признаки старения церебральной микроциркуляции.
Эти результаты подчеркивают глубокое влияние системных факторов на регуляцию старения церебральной микроциркуляции. Омоложение эндотелия после воздействия молодой крови свидетельствует о существовании антивозрастных элементов, противодействующих старению микрососудов. И наоборот, провозрастные факторы в старой крови, по-видимому, ускоряют старение церебральной микроциркуляции.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, могут ли омолаживающие эффекты факторов молодой крови распространяться на другие возрастные церебральные микрососудистые патологии, такие как микрососудистое отложение амилоида и повышенная хрупкость микрососудов.
https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-024-01154-8
Возрастные изменения церебральной микроциркуляции, включая нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и микроваскулярный дефицит, играют значительную роль в развитии сосудистых когнитивных нарушений и нейродегенеративных заболеваний. С помощью модели гетерохронного парабиоза, при котором хирургически соединяют молодых и старых животных, авторы исследовали влияние системных факторов на эти сосудистые изменения.
Результаты показывают, что даже кратковременное воздействие молодых системных факторов приводит как к функциональному, так и структурному омоложению церебральной микроциркуляции. У старых мышей, подвергшихся изохронному парабиозу, наблюдалось значительное снижение плотности капилляров и увеличение проницаемости ГЭБ по сравнению с молодыми парабионтами. Однако у старых гетерохронных парабионтов, подвергшихся воздействию молодой крови, отмечалось существенное увеличение плотности капилляров в коре и восстановление целостности ГЭБ. И наоборот, у молодых мышей, подвергшихся воздействию старой крови, быстро развивались признаки старения церебральной микроциркуляции.
Эти результаты подчеркивают глубокое влияние системных факторов на регуляцию старения церебральной микроциркуляции. Омоложение эндотелия после воздействия молодой крови свидетельствует о существовании антивозрастных элементов, противодействующих старению микрососудов. И наоборот, провозрастные факторы в старой крови, по-видимому, ускоряют старение церебральной микроциркуляции.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, могут ли омолаживающие эффекты факторов молодой крови распространяться на другие возрастные церебральные микрососудистые патологии, такие как микрососудистое отложение амилоида и повышенная хрупкость микрососудов.
SpringerLink
Young blood-mediated cerebromicrovascular rejuvenation through heterochronic parabiosis: enhancing blood-brain barrier integrity…
GeroScience - Age-related cerebromicrovascular changes, including blood-brain barrier (BBB) disruption and microvascular rarefaction, play a significant role in the development of vascular...
👍6
Ингибитор гиалуронидазы дельфинидин подавляет метастазы рака (Hyaluronidase inhibitor delphinidin inhibits cancer metastasis)
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.28.591469v1
Основное содержание статьи:
Делфинидин, природное соединение из растений, было идентифицировано как мощный ингибитор гиалуронидазы в ходе высокопроизводительного скрининга.
Делфинидин увеличивал уровни высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (ГК) в клеточных культурах и тканях мышей, ингибируя активность гиалуронидазы. Это приводило к снижению миграции, инвазии и метастазирования клеток меланомы, рака молочной железы и простаты.
Системное введение делфинидина мышам с меланомой подавляло спонтанное метастазирование в лимфатические узлы. При этом не наблюдалось никаких побочных эффектов.
Высокомолекулярная ГК обладает противоопухолевым действием, тогда как низкомолекулярная ГК способствует прогрессии рака. Ингибирование гиалуронидазы делфинидином повышает уровни высокомолекулярной ГК.
Делфинидин является перспективным природным соединением для профилактики и лечения метастатического рака благодаря его способности ингибировать гиалуронидазу. Это открывает путь для клинической трансляции механизма устойчивости к раку, обнаруженного у голого землекопа.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.28.591469v1
Основное содержание статьи:
Делфинидин, природное соединение из растений, было идентифицировано как мощный ингибитор гиалуронидазы в ходе высокопроизводительного скрининга.
Делфинидин увеличивал уровни высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (ГК) в клеточных культурах и тканях мышей, ингибируя активность гиалуронидазы. Это приводило к снижению миграции, инвазии и метастазирования клеток меланомы, рака молочной железы и простаты.
Системное введение делфинидина мышам с меланомой подавляло спонтанное метастазирование в лимфатические узлы. При этом не наблюдалось никаких побочных эффектов.
Высокомолекулярная ГК обладает противоопухолевым действием, тогда как низкомолекулярная ГК способствует прогрессии рака. Ингибирование гиалуронидазы делфинидином повышает уровни высокомолекулярной ГК.
Делфинидин является перспективным природным соединением для профилактики и лечения метастатического рака благодаря его способности ингибировать гиалуронидазу. Это открывает путь для клинической трансляции механизма устойчивости к раку, обнаруженного у голого землекопа.
bioRxiv
Hyaluronidase inhibitor delphinidin inhibits cancer metastasis
Cancer remains a formidable global health challenge, with metastasis being a key contributor to its lethality. Abundant high molecular mass hyaluronic acid, a major non-protein component of extracellular matrix, protects naked mole rats from cancer and reduces…
👍14
Статья "Когда калория - это не просто калория: качество и время приема пищи как регуляторы метаболизма и здорового старения".
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413123002188
Это обзорная статья, в которой обсуждаются следующие основные темы:
1. Исследования ограничения калорийности питания (CR) на приматах и людях. Показано, что промежутки между приемами пищи при CR важны для увеличения продолжительности жизни.
2. Ограничение потребления белка и отдельных аминокислот (метионина, BCAA, треонина, триптофана и др.) может увеличивать продолжительность жизни и улучшать метаболическое здоровье у модельных животных.
3. Кетогенные диеты улучшают продолжительность жизни и здоровое старение у мышей, возможно за счет противовоспалительных механизмов.
4. Исследования на мышах и мухах показывают, что ограничение времени приема пищи (time-restricted feeding, TRF) оказывает положительное влияние на метаболизм и увеличение продолжительности жизни. Синхронизация циркадных ритмов и питания играет важную роль.
5. Обсуждаются проблемы трансляции результатов, полученных на животных, в рекомендации по питанию для людей. Необходимо лучшее понимание молекулярных механизмов влияния диеты на старение, а также учет пола, генетического фона, времени начала диетических интервенций.
В целом, статья показывает, что на метаболическое здоровье влияет не только калорийность пищи, но и ее состав по макронутриентам, а также время приема пищи. Это открывает возможности для разработки новых диетических и фармакологических подходов борьбы со старением.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413123002188
Это обзорная статья, в которой обсуждаются следующие основные темы:
1. Исследования ограничения калорийности питания (CR) на приматах и людях. Показано, что промежутки между приемами пищи при CR важны для увеличения продолжительности жизни.
2. Ограничение потребления белка и отдельных аминокислот (метионина, BCAA, треонина, триптофана и др.) может увеличивать продолжительность жизни и улучшать метаболическое здоровье у модельных животных.
3. Кетогенные диеты улучшают продолжительность жизни и здоровое старение у мышей, возможно за счет противовоспалительных механизмов.
4. Исследования на мышах и мухах показывают, что ограничение времени приема пищи (time-restricted feeding, TRF) оказывает положительное влияние на метаболизм и увеличение продолжительности жизни. Синхронизация циркадных ритмов и питания играет важную роль.
5. Обсуждаются проблемы трансляции результатов, полученных на животных, в рекомендации по питанию для людей. Необходимо лучшее понимание молекулярных механизмов влияния диеты на старение, а также учет пола, генетического фона, времени начала диетических интервенций.
В целом, статья показывает, что на метаболическое здоровье влияет не только калорийность пищи, но и ее состав по макронутриентам, а также время приема пищи. Это открывает возможности для разработки новых диетических и фармакологических подходов борьбы со старением.
👍14
Перевод названия статьи: "Липидные часы старения показывают ускорение старения у людей с аутизмом".
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.01.578331v1
Основное содержание статьи:
1. Разработаны новые липидные часы старения под названием DoliClock для предсказания биологического возраста префронтальной коры головного мозга. Модель использует липидный состав, в частности концентрации молекул долихола.
2. Значительное ускорение старения наблюдалось у людей с аутизмом, особенно после 40 лет. У людей с синдромом Дауна также выявлена тенденция к повышенному Δage (разнице между хронологическим и биологическим возрастом).
3. Энтропия липидного профиля значительно увеличивается примерно в 40 лет, что свидетельствует о дисрегуляции мевалонатного пути в этом возрасте. У людей с неврологическими расстройствами уже наблюдается повышенная энтропия.
4. Молекулы долихола продемонстрировали наибольшую прогностическую ценность для определения биологического возраста. Их концентрации значительно повышаются с возрастом.
5. Эти результаты показывают возможность предсказания биологического возраста префронтальной коры с помощью липидомных данных. Это открывает пути для дальнейшего исследования связи между изменениями липидов и старением мозга, а также понимания молекулярных механизмов.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.01.578331v1
Основное содержание статьи:
1. Разработаны новые липидные часы старения под названием DoliClock для предсказания биологического возраста префронтальной коры головного мозга. Модель использует липидный состав, в частности концентрации молекул долихола.
2. Значительное ускорение старения наблюдалось у людей с аутизмом, особенно после 40 лет. У людей с синдромом Дауна также выявлена тенденция к повышенному Δage (разнице между хронологическим и биологическим возрастом).
3. Энтропия липидного профиля значительно увеличивается примерно в 40 лет, что свидетельствует о дисрегуляции мевалонатного пути в этом возрасте. У людей с неврологическими расстройствами уже наблюдается повышенная энтропия.
4. Молекулы долихола продемонстрировали наибольшую прогностическую ценность для определения биологического возраста. Их концентрации значительно повышаются с возрастом.
5. Эти результаты показывают возможность предсказания биологического возраста префронтальной коры с помощью липидомных данных. Это открывает пути для дальнейшего исследования связи между изменениями липидов и старением мозга, а также понимания молекулярных механизмов.
bioRxiv
A lipidome Aging Clock shows Age Acceleration in individuals with Autism
Recent advances in lipidomics and machine learning have been harnessed to explore biological age prediction in individuals. This study delves into age acceleration patterns, entropy, and the role of dolichol as a potential aging biomarker. We present a novel…
🔥5👍2
Название статьи: "In vitro heterochronic parabiosis identifies pigment epithelium-derived factor as a systemic mediator of rejuvenation by young blood" - "Гетерохронный парабиоз in vitro идентифицирует фактор пигментного эпителия (PEDF) как системный медиатор омоложения молодой кровью".
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.02.592258v1
Основное содержание статьи:
1. Авторы разработали систему гетерохронного парабиоза in vitro, используя репликативную продолжительность жизни (RLS) первичных человеческих фибробластов как показатель клеточного здоровья. RLS отрицательно коррелирует с возрастом донора сыворотки.
2. Белковые факторы сыворотки оказывают наибольшее влияние на RLS. Протеомный анализ сыворотки крови коров разного возраста выявил консервативные возрастные траектории белков.
3. Идентифицирован циркулирующий фактор PEDF (pigment epithelium-derived factor), уровень которого снижается с возрастом и который продлевает RLS первичных человеческих фибробластов.
4. Системное введение PEDF старым мышам обращает вспять возрастное функциональное снижение и патологию в нескольких тканях - улучшает когнитивные функции, снижает фиброз печени и накопление липидов в почках.
5. PEDF является системным медиатором омолаживающего эффекта молодой крови. Разработанная система гетерохронного парабиоза in vitro представляет собой полезную платформу для скрининга и идентификации циркулирующих факторов, вовлеченных в старение и омоложение.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.02.592258v1
Основное содержание статьи:
1. Авторы разработали систему гетерохронного парабиоза in vitro, используя репликативную продолжительность жизни (RLS) первичных человеческих фибробластов как показатель клеточного здоровья. RLS отрицательно коррелирует с возрастом донора сыворотки.
2. Белковые факторы сыворотки оказывают наибольшее влияние на RLS. Протеомный анализ сыворотки крови коров разного возраста выявил консервативные возрастные траектории белков.
3. Идентифицирован циркулирующий фактор PEDF (pigment epithelium-derived factor), уровень которого снижается с возрастом и который продлевает RLS первичных человеческих фибробластов.
4. Системное введение PEDF старым мышам обращает вспять возрастное функциональное снижение и патологию в нескольких тканях - улучшает когнитивные функции, снижает фиброз печени и накопление липидов в почках.
5. PEDF является системным медиатором омолаживающего эффекта молодой крови. Разработанная система гетерохронного парабиоза in vitro представляет собой полезную платформу для скрининга и идентификации циркулирующих факторов, вовлеченных в старение и омоложение.
bioRxiv
In vitro heterochronic parabiosis identifies pigment epithelium-derived factor as a systemic mediator of rejuvenation by young…
Several decades of heterochronic parabiosis (HCPB) studies have demonstrated the restorative impact of young blood, and deleterious influence of aged blood, on physiological function and homeostasis across tissues, although few of the factors responsible…
🔥3
"Геропротекторные лекарства и физические упражнения: друзья или враги здорового долголетия?"
https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-023-01779-9
Основное содержание статьи:
Физическая активность и некоторые фармакологические подходы по отдельности помогают бороться с возрастными заболеваниями и продлевают здоровое долголетие в моделях на животных. Заманчиво предположить, что сочетание геропротекторных препаратов с физическими упражнениями может продлить здоровое долголетие больше, чем каждое воздействие по отдельности.
Однако существующие данные говорят о том, что прием ведущих геропротекторных препаратов в те же дни, когда выполняются физические упражнения, может ограничивать некоторые оздоровительные эффекты упражнений. В статье анализируется взаимодействие физических нагрузок с такими потенциальными геропротекторами как рапамицин, метформин, ингибиторы SGLT2, акарбоза. Отмечается, что ежедневный прием этих препаратов в сочетании с физическими упражнениями может уменьшать улучшения сердечно-сосудистой выносливости, мышечной силы и массы, чувствительности к инсулину.
При этом подчеркивается необходимость дальнейших исследований, чтобы определить оптимальные дозы, режим приема и целевые группы для комбинированного применения геропротекторов и упражнений с целью продления здорового долголетия. Если удастся найти гармоничное сочетание, то это может стать эффективной стратегией для максимального продления здоровой жизни.
https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-023-01779-9
Основное содержание статьи:
Физическая активность и некоторые фармакологические подходы по отдельности помогают бороться с возрастными заболеваниями и продлевают здоровое долголетие в моделях на животных. Заманчиво предположить, что сочетание геропротекторных препаратов с физическими упражнениями может продлить здоровое долголетие больше, чем каждое воздействие по отдельности.
Однако существующие данные говорят о том, что прием ведущих геропротекторных препаратов в те же дни, когда выполняются физические упражнения, может ограничивать некоторые оздоровительные эффекты упражнений. В статье анализируется взаимодействие физических нагрузок с такими потенциальными геропротекторами как рапамицин, метформин, ингибиторы SGLT2, акарбоза. Отмечается, что ежедневный прием этих препаратов в сочетании с физическими упражнениями может уменьшать улучшения сердечно-сосудистой выносливости, мышечной силы и массы, чувствительности к инсулину.
При этом подчеркивается необходимость дальнейших исследований, чтобы определить оптимальные дозы, режим приема и целевые группы для комбинированного применения геропротекторов и упражнений с целью продления здорового долголетия. Если удастся найти гармоничное сочетание, то это может стать эффективной стратегией для максимального продления здоровой жизни.
BioMed Central
Geroprotector drugs and exercise: friends or foes on healthy longevity? - BMC Biology
Physical activity and several pharmacological approaches individually combat age-associated conditions and extend healthy longevity in model systems. It is tantalizing to extrapolate that combining geroprotector drugs with exercise could extend healthy longevity…
👍15
Название статьи: "Дополнение пробиотиками во время антибиотикотерапии не оправдано для поддержания разнообразия кишечной микробиоты: систематический обзор и мета-анализ".
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-023-02961-0
Основные выводы:
1. Суммарные результаты доступных рандомизированных контролируемых исследований не подтверждают пользу дополнения пробиотиками во время антибиотикотерапии для предотвращения дисбиоза с низким разнообразием микробиоты.
2. Мета-анализы индексов разнообразия Шеннона, Chao1 и наблюдаемых ОТЕ не показали значимого влияния пробиотиков на поддержание разнообразия микробиоты.
3. Хотя не все идентифицированные результаты удалось проанализировать количественно, для других сообщаемых индексов альфа- и бета-разнообразия также наблюдалась тенденция отсутствия модулирующего эффекта пробиотиков.
4. Изменения таксономического состава микробиоты склонны быть сходными в группах вмешательства и контроля, однако они различаются между исследованиями.
5. Тенденция восстановления микробиоты после 3-8-недельного периода наблюдения, независимо от добавления пробиотиков, и исчезновение различий между группами вмешательства и контроля ставит под сомнение пользу рутинного дополнения пробиотиками во время антибиотикотерапии.
6. Существует острая необходимость в стандартизации методов и показателей, выработке профессионального консенсуса и продолжении интенсивных исследований клинической значимости результатов.
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-023-02961-0
Основные выводы:
1. Суммарные результаты доступных рандомизированных контролируемых исследований не подтверждают пользу дополнения пробиотиками во время антибиотикотерапии для предотвращения дисбиоза с низким разнообразием микробиоты.
2. Мета-анализы индексов разнообразия Шеннона, Chao1 и наблюдаемых ОТЕ не показали значимого влияния пробиотиков на поддержание разнообразия микробиоты.
3. Хотя не все идентифицированные результаты удалось проанализировать количественно, для других сообщаемых индексов альфа- и бета-разнообразия также наблюдалась тенденция отсутствия модулирующего эффекта пробиотиков.
4. Изменения таксономического состава микробиоты склонны быть сходными в группах вмешательства и контроля, однако они различаются между исследованиями.
5. Тенденция восстановления микробиоты после 3-8-недельного периода наблюдения, независимо от добавления пробиотиков, и исчезновение различий между группами вмешательства и контроля ставит под сомнение пользу рутинного дополнения пробиотиками во время антибиотикотерапии.
6. Существует острая необходимость в стандартизации методов и показателей, выработке профессионального консенсуса и продолжении интенсивных исследований клинической значимости результатов.
SpringerLink
Probiotic supplementation during antibiotic treatment is unjustified in maintaining the gut microbiome diversity: a systematic…
BMC Medicine - Probiotics are often used to prevent antibiotic-induced low-diversity dysbiosis, however their effect is not yet sufficiently summarized in this regard. We aimed to investigate the...
👍17🤯3
Название статьи: "DNA repair deficiencies and neurodegeneration". Перевод: "Нарушения репарации ДНК и нейродегенерация".
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568786424000557
Краткое содержание:
Нейродегенеративные заболевания являются второй по распространенности причиной смерти в индустриальных странах. Болезнь Альцгеймера - самая распространенная форма деменции сегодня. Вместе с болезнью Паркинсона на них приходится более 90% случаев нейродегенеративных расстройств, вызванных протеопатиями. Гораздо менее известны нейродегенеративные патологии при синдромах с нарушением репарации ДНК, таких как синдром Коккейна или синдром Вернера. Эти заболевания описываются как прогероидные синдромы - болезни, вызывающие преждевременное старение, и имеют четкие проявления в неврологических нарушениях и дегенерации.
В этом обзоре авторы обращают внимание на общие черты между нейродегенерацией, связанной с протеопатией, и нейродегенерацией, вызванной дефектами репарации ДНК, и обсуждают, как митохондрии участвуют в развитии обоих классов расстройств. Кроме того, они подчеркивают, что нематоды C. elegans являются ценным модельным организмом для изучения консервативных нейродегенеративных процессов в ускоренном режиме.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568786424000557
Краткое содержание:
Нейродегенеративные заболевания являются второй по распространенности причиной смерти в индустриальных странах. Болезнь Альцгеймера - самая распространенная форма деменции сегодня. Вместе с болезнью Паркинсона на них приходится более 90% случаев нейродегенеративных расстройств, вызванных протеопатиями. Гораздо менее известны нейродегенеративные патологии при синдромах с нарушением репарации ДНК, таких как синдром Коккейна или синдром Вернера. Эти заболевания описываются как прогероидные синдромы - болезни, вызывающие преждевременное старение, и имеют четкие проявления в неврологических нарушениях и дегенерации.
В этом обзоре авторы обращают внимание на общие черты между нейродегенерацией, связанной с протеопатией, и нейродегенерацией, вызванной дефектами репарации ДНК, и обсуждают, как митохондрии участвуют в развитии обоих классов расстройств. Кроме того, они подчеркивают, что нематоды C. elegans являются ценным модельным организмом для изучения консервативных нейродегенеративных процессов в ускоренном режиме.
🔥1
Название статьи: "Влияние метаболизма макронутриентов на старение клеток и организма".
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2319417023000094
Основное содержание статьи:
- Питание оказывает глубокое влияние на процессы старения. Макронутриенты (белки, жиры, углеводы) и их метаболизм играют ключевую роль в регуляции здоровья и продолжительности жизни.
- Клеточное старение является как причиной, так и следствием метаболических нарушений. Диетические вмешательства, влияющие на метаболизм макронутриентов, могут модулировать вхождение клеток в состояние старения и связанные с ним фенотипы, в частности провоспалительный секреторный фенотип (SASP).
- Высокое потребление углеводов с высоким гликемическим индексом связано с гипергликемией, которая может непосредственно индуцировать старение клеток через продукцию АФК, снижение выработки оксида азота и другие механизмы. Ограничение потребления глюкозы потенциально может замедлить старение тканей.
- Высокое потребление белка, особенно из животных источников, коррелирует с повышенной смертностью, вероятно из-за активации механизмов ускоренного старения, связанных с такими молекулярными путями как пути IGF-1 и mTOR. Ограничение метионина и разветвленных аминокислот может способствовать долголетию.
- Избыточное потребление насыщенных жиров приводит к липотоксичности и накоплению стареющих клеток в разных тканях. Моно- и полиненасыщенные жиры могут иметь более благоприятное воздействие. Кетогенная диета и кетоновые тела (бета-гидроксибутират) могут обладать антивозрастными свойствами.
- В будущем требуется разработка персонализированных стратегий питания, учитывающих биологический возраст и состояние здоровья человека. Сочетание диетических вмешательств и сенолитических подходов представляется многообещающим для увеличения продолжительности здоровой жизни.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2319417023000094
Основное содержание статьи:
- Питание оказывает глубокое влияние на процессы старения. Макронутриенты (белки, жиры, углеводы) и их метаболизм играют ключевую роль в регуляции здоровья и продолжительности жизни.
- Клеточное старение является как причиной, так и следствием метаболических нарушений. Диетические вмешательства, влияющие на метаболизм макронутриентов, могут модулировать вхождение клеток в состояние старения и связанные с ним фенотипы, в частности провоспалительный секреторный фенотип (SASP).
- Высокое потребление углеводов с высоким гликемическим индексом связано с гипергликемией, которая может непосредственно индуцировать старение клеток через продукцию АФК, снижение выработки оксида азота и другие механизмы. Ограничение потребления глюкозы потенциально может замедлить старение тканей.
- Высокое потребление белка, особенно из животных источников, коррелирует с повышенной смертностью, вероятно из-за активации механизмов ускоренного старения, связанных с такими молекулярными путями как пути IGF-1 и mTOR. Ограничение метионина и разветвленных аминокислот может способствовать долголетию.
- Избыточное потребление насыщенных жиров приводит к липотоксичности и накоплению стареющих клеток в разных тканях. Моно- и полиненасыщенные жиры могут иметь более благоприятное воздействие. Кетогенная диета и кетоновые тела (бета-гидроксибутират) могут обладать антивозрастными свойствами.
- В будущем требуется разработка персонализированных стратегий питания, учитывающих биологический возраст и состояние здоровья человека. Сочетание диетических вмешательств и сенолитических подходов представляется многообещающим для увеличения продолжительности здоровой жизни.
🔥10👍4🤝3
Недавно завершился The Rejuvenation Startup Summit (Berlin, 10-11 мая, 2024). Мне на нем к сожалению побывать не удалось, но вот некоторая информация, основанная на собранных коллегами материалах:
1. Rochfish Bio, Otto Kanzler
- Направление: сенолитики и сенесцентные клетки.
- Цель: разработка сенолитиков второго поколения с меньшими побочными эффектами и биомаркеров, отражающих нагрузку организма сенесцентными клетками.
- Обнаружили новый таргетный путь, связанный с фосфолипазой А2 (PLA2).
- Получены предварительные данные на старых (34 мес) мышах. Лид-кандидат улучшил показатели активности и снизил индекс хрупкости у мышей, а также продлил здоровую продолжительность жизни.
- Планируют выбрать редкое заболевание для ускоренного одобрения препарата, а затем применять его off-label для замедления старения.
2. Rubedo LifeScience
- Направление: сенолитики и сенесцентные клетки.
- Цель: разработка сенолитиков 2.0, специфичных к сенесцентному фенотипу в хронических воспалительных дерматологических заболеваниях.
- Создали платформу Alembic для идентификации мишеней в сенесцентных клетках при различных воспалительных заболеваниях кожи.
- Разрабатывают топические препараты, потенциально применимые и для замедления старения кожи.
- Лид-кандидат RLS-1496 нацелен на новую мишень. Показал хорошую переносимость и эффективность на моделях псориаза и атопического дерматита у мышей.
3. Cellvie Bio, Alex Schueller
- Направление: трансплантация митохондрий.
- Гипотеза: пересадка "молодых" донорских митохондрий может улучшить функцию стареющих клеток и тканей.
- Первые испытания на педиатрических пациентах с повреждением миокарда. Трансплантация аутологичных митохондрий улучшила выживаемость на 80% против исторического контроля.
- Основная текущая цель - снижение повреждений при ишемии/реперфузии при трансплантации почки. На модели острой ишемии почки у свиней митохондриальная терапия снизила уровень повреждений на 50%.
- Механизм: пересаженные митохондрии, вероятно, запускают процессы митофагии и митогенеза в клетках органа-реципиента.
- Разрабатывают комбинацию митохондриальной и генной терапии.
- Исследуют применимость подхода при хронических заболеваниях, таких как возрастная саркопения. Получены позитивные биохимические и функциональные изменения.
4. Intervene Immune
- Направление: старение иммунной системы, восстановление тимуса.
- В рамках клинических испытаний TRIM комбинация гормона роста, дегидроэпиандростерона (DHEA) и метформина улучшила иммунные параметры и "омолодила" участников на 2.5 года по эпигенетическим часам.
- В новом исследовании TRIM-X получены улучшения силы и аэробных показателей (VO2max, лактатный порог) без тренировок.
- Разрабатывается новый агент, совместимый с TRIIM протоколом, и питательные добавки для поддержки соматотропина.
5. NaNotics, Lou Hawthorne
- Направление: инъекционные нанотерапевтики для удаления вредных растворимых факторов.
- Цель: устранение растворимого рецептора sTNF-R.
- Получены многообещающие результаты по клинической эффективности при онкологических заболеваниях и рассеянном склерозе.
- Показано улучшение целостности эндотелиального барьера.
6. Deciduous Therapeutics, Robin Mansukhani
- Направление: иммуностарение, активация iNKT клеток для очистки организма от сенесцентных клеток.
- In vivo POC1: единичная доза экспериментального препарата снизила фиброз и воспаление легких на мышиной модели. На другой модели повреждения легких блеомицином разовая доза превзошла 10-дневный курс нинтеданиба.
- POC2: на модели диет-индуцированного ожирения у мышей единичная доза улучшила профиль глюкозы и снизила HbA1c на 2 месяца.
1. Rochfish Bio, Otto Kanzler
- Направление: сенолитики и сенесцентные клетки.
- Цель: разработка сенолитиков второго поколения с меньшими побочными эффектами и биомаркеров, отражающих нагрузку организма сенесцентными клетками.
- Обнаружили новый таргетный путь, связанный с фосфолипазой А2 (PLA2).
- Получены предварительные данные на старых (34 мес) мышах. Лид-кандидат улучшил показатели активности и снизил индекс хрупкости у мышей, а также продлил здоровую продолжительность жизни.
- Планируют выбрать редкое заболевание для ускоренного одобрения препарата, а затем применять его off-label для замедления старения.
2. Rubedo LifeScience
- Направление: сенолитики и сенесцентные клетки.
- Цель: разработка сенолитиков 2.0, специфичных к сенесцентному фенотипу в хронических воспалительных дерматологических заболеваниях.
- Создали платформу Alembic для идентификации мишеней в сенесцентных клетках при различных воспалительных заболеваниях кожи.
- Разрабатывают топические препараты, потенциально применимые и для замедления старения кожи.
- Лид-кандидат RLS-1496 нацелен на новую мишень. Показал хорошую переносимость и эффективность на моделях псориаза и атопического дерматита у мышей.
3. Cellvie Bio, Alex Schueller
- Направление: трансплантация митохондрий.
- Гипотеза: пересадка "молодых" донорских митохондрий может улучшить функцию стареющих клеток и тканей.
- Первые испытания на педиатрических пациентах с повреждением миокарда. Трансплантация аутологичных митохондрий улучшила выживаемость на 80% против исторического контроля.
- Основная текущая цель - снижение повреждений при ишемии/реперфузии при трансплантации почки. На модели острой ишемии почки у свиней митохондриальная терапия снизила уровень повреждений на 50%.
- Механизм: пересаженные митохондрии, вероятно, запускают процессы митофагии и митогенеза в клетках органа-реципиента.
- Разрабатывают комбинацию митохондриальной и генной терапии.
- Исследуют применимость подхода при хронических заболеваниях, таких как возрастная саркопения. Получены позитивные биохимические и функциональные изменения.
4. Intervene Immune
- Направление: старение иммунной системы, восстановление тимуса.
- В рамках клинических испытаний TRIM комбинация гормона роста, дегидроэпиандростерона (DHEA) и метформина улучшила иммунные параметры и "омолодила" участников на 2.5 года по эпигенетическим часам.
- В новом исследовании TRIM-X получены улучшения силы и аэробных показателей (VO2max, лактатный порог) без тренировок.
- Разрабатывается новый агент, совместимый с TRIIM протоколом, и питательные добавки для поддержки соматотропина.
5. NaNotics, Lou Hawthorne
- Направление: инъекционные нанотерапевтики для удаления вредных растворимых факторов.
- Цель: устранение растворимого рецептора sTNF-R.
- Получены многообещающие результаты по клинической эффективности при онкологических заболеваниях и рассеянном склерозе.
- Показано улучшение целостности эндотелиального барьера.
6. Deciduous Therapeutics, Robin Mansukhani
- Направление: иммуностарение, активация iNKT клеток для очистки организма от сенесцентных клеток.
- In vivo POC1: единичная доза экспериментального препарата снизила фиброз и воспаление легких на мышиной модели. На другой модели повреждения легких блеомицином разовая доза превзошла 10-дневный курс нинтеданиба.
- POC2: на модели диет-индуцированного ожирения у мышей единичная доза улучшила профиль глюкозы и снизила HbA1c на 2 месяца.
👍11
7. Cyclarity, Oki
- Направление: обращение атеросклероза с помощью циклодекстринов.
- Цель: удаление 7-кетохолестерина (7KC) из атеросклеротических бляшек. 7KC не поддается выведению макрофагами и способствует образованию пенистых клеток.
- Разработка модифицированных циклодекстринов с высокой эффективностью и низкой токсичностью.
- Соединение-лидер UDP-003 предотвращает молекулярные изменения, вызванные 7KC, и обращает атеросклеротические изменения.
- Клинические испытания фазы 1 начинаются в 2024 на здоровых добровольцах и пациентах с сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе.
8. Cellbricks, Alexander Leutner
- Направление: создание биоинженерных тканей и органов.
- Запатентованная технология 3D биопринтинга на основе света.
- Созданы ткани печени, жировая ткань молочной железы, сосудистые структуры.
- Сотрудничают с университетской клиникой Charite по разработке биоимплантов груди после мастэктомии.
9. Oisin Biotechnologies, Matthew Scholz
- Направление: генные терапии для здорового долголетия.
- Разработка новой платформы для доставки генетического материала на основе слияния подходов вирусных векторов (AAV) и липидных наночастиц (LNP).
- Fusogenix Proteo-Lipid Vehicle Platform (PLV) обеспечивает широкую биодоступность, низкую токсичность и возможность селективного нацеливания.
- Лид-программа: терапия фоллистатином для наращивания мышечной массы. На мышах показано двукратное увеличение мышечной силы.
- Программа по селективному удалению жировой ткани с фокусом на липедему.
10. Junevity
- Разработка генных терапий, нацеленных на изменение работы транскрипционных факторов с помощью платформы REWIND.
- Проверено 2000 факторов транскрипции, отобрано 1-3 кандидата для таргетирования с помощью малых интерферирующих РНК.
- Подтверждено, что топ-кандидаты RW_06 и RW_14 повышают клеточный метаболизм и базальное дыхание.
- RW_06 также снижает отложение липидов в печени и защищает мышей от диет-индуцированного ожирения.
- RW_02 рассматривается как мишень для омоложения кожи.
11. Mogling Bio, Jürgen Reeß
- Изучение влияния поляризации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) на старение иммунной системы.
- С возрастом баланс дифференцировки ГСК смещается в сторону миелоидных, а не лимфоидных прогениторов, что вносит вклад в провоспалительный статус.
- Компания рассматривает изменение полярности ГСК и активность Cdc42 как причину и потенциальную мишень для коррекции.
- Разрабатываемые молекулы-ингибиторы Cdc42 восстанавливают полярность ГСК и потенциально применимы в антивозрастной медицине.
12. Reveal Bioscience
- Создание с помощью платформы enzyme-engeneering ферментов, способных обращать накопление кросс-линков в ходе старения.
- Фокус на карбоксиметиллизин (CML) - токсичный конечный продукт гликирования, вызывающий воспаление.
- За последний год активность разрабатываемого фермента, разрушающего CML, повышена в миллион раз.
- Следующий шаг - восстановление CML-индуцированных повреждений в человеческих тканях.
- Дальнейшие цели - глюкосепан и липофусцин.
- Направление: обращение атеросклероза с помощью циклодекстринов.
- Цель: удаление 7-кетохолестерина (7KC) из атеросклеротических бляшек. 7KC не поддается выведению макрофагами и способствует образованию пенистых клеток.
- Разработка модифицированных циклодекстринов с высокой эффективностью и низкой токсичностью.
- Соединение-лидер UDP-003 предотвращает молекулярные изменения, вызванные 7KC, и обращает атеросклеротические изменения.
- Клинические испытания фазы 1 начинаются в 2024 на здоровых добровольцах и пациентах с сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе.
8. Cellbricks, Alexander Leutner
- Направление: создание биоинженерных тканей и органов.
- Запатентованная технология 3D биопринтинга на основе света.
- Созданы ткани печени, жировая ткань молочной железы, сосудистые структуры.
- Сотрудничают с университетской клиникой Charite по разработке биоимплантов груди после мастэктомии.
9. Oisin Biotechnologies, Matthew Scholz
- Направление: генные терапии для здорового долголетия.
- Разработка новой платформы для доставки генетического материала на основе слияния подходов вирусных векторов (AAV) и липидных наночастиц (LNP).
- Fusogenix Proteo-Lipid Vehicle Platform (PLV) обеспечивает широкую биодоступность, низкую токсичность и возможность селективного нацеливания.
- Лид-программа: терапия фоллистатином для наращивания мышечной массы. На мышах показано двукратное увеличение мышечной силы.
- Программа по селективному удалению жировой ткани с фокусом на липедему.
10. Junevity
- Разработка генных терапий, нацеленных на изменение работы транскрипционных факторов с помощью платформы REWIND.
- Проверено 2000 факторов транскрипции, отобрано 1-3 кандидата для таргетирования с помощью малых интерферирующих РНК.
- Подтверждено, что топ-кандидаты RW_06 и RW_14 повышают клеточный метаболизм и базальное дыхание.
- RW_06 также снижает отложение липидов в печени и защищает мышей от диет-индуцированного ожирения.
- RW_02 рассматривается как мишень для омоложения кожи.
11. Mogling Bio, Jürgen Reeß
- Изучение влияния поляризации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) на старение иммунной системы.
- С возрастом баланс дифференцировки ГСК смещается в сторону миелоидных, а не лимфоидных прогениторов, что вносит вклад в провоспалительный статус.
- Компания рассматривает изменение полярности ГСК и активность Cdc42 как причину и потенциальную мишень для коррекции.
- Разрабатываемые молекулы-ингибиторы Cdc42 восстанавливают полярность ГСК и потенциально применимы в антивозрастной медицине.
12. Reveal Bioscience
- Создание с помощью платформы enzyme-engeneering ферментов, способных обращать накопление кросс-линков в ходе старения.
- Фокус на карбоксиметиллизин (CML) - токсичный конечный продукт гликирования, вызывающий воспаление.
- За последний год активность разрабатываемого фермента, разрушающего CML, повышена в миллион раз.
- Следующий шаг - восстановление CML-индуцированных повреждений в человеческих тканях.
- Дальнейшие цели - глюкосепан и липофусцин.
🔥10👍5❤2
13. Reservoir Biosciences, Aaron Friedman
- Разработка терапевтических подходов для обращения сосудистой патологии при болезни Альцгеймера.
- Возраст-зависимое нарушение целостности сосудов мозга вносит более существенный вклад в прогрессирование нейродегенерации, чем отложение белковых агрегатов.
- Создана платформа для поиска мишеней, способных восстановить здоровье церебральных сосудов.
- Первая мишень - простагландиновый рецептор EP2, антагонисты которого разрабатываются компанией.
- EP2 сверхактивирован при старении и нейродегенеративных заболеваниях. Его блокада снижает нейровоспаление и улучшает сосудистое здоровье на моделях болезни Альцгеймера у грызунов.
- Возможно, позитивное влияние ибупрофена на риск болезни Альцгеймера связано с подавлением EP2.
Общие тенденции и направления исследований:
1. Многие компании фокусируются на сенесцентных клетках и разработке новых поколений сенолитиков с улучшенной эффективностью и безопасностью (Rochfish Bio, Rubedo LifeScience, Deciduous Therapeutics).
2. Исследования в области иммуностарения и восстановления функции тимуса представлены несколькими стартапами (Intervene Immune, Deciduous Therapeutics, Mogling Bio).
3. Митохондриальная дисфункция рассматривается как важный фактор старения. Cellvie Bio разрабатывает трансплантацию митохондрий как потенциальный метод омоложения тканей.
4. Накопление конечных продуктов гликирования и липофусцина - еще одна важная мишень. Reveal Bioscience работает над созданием ферментов, способных разрушать кросс-линки.
5. Геномные подходы к замедлению старения представлены платформами доставки генетического материала (Oisin Biotechnologies) и таргетированием транскрипционных факторов (Junevity).
6. Сердечно-сосудистое старение рассматривается как ключевой фактор возраст-зависимых заболеваний. Cyclarity разрабатывает подход к обращению атеросклероза, а Reservoir Biosciences нацелена на восстановление целостности церебральных сосудов при болезни Альцгеймера.
7. Тканевая инженерия и биопринтинг (Cellbricks) - перспективная область для создания молодых тканей и органов.
Уровень разработок:
Представленные стартапы находятся на разных стадиях развития - от доклинических исследований на клеточных культурах и животных моделях до готовности начать клинические испытания. Большинство из них уже имеют многообещающие предварительные результаты, такие как увеличение продолжительности жизни и здоровья модельных животных, улучшение биомаркеров старения, снижение повреждений тканей и т.д. Некоторые компании (Intervene Immune, Cyclarity) уже вплотную приблизились к клиническим испытаниям.
Потенциальное значение:
Разрабатываемые подходы имеют большой потенциал для продления здоровой жизни и борьбы с возраст-зависимыми заболеваниями. Многие из них нацелены на фундаментальные процессы старения и могут иметь широкий спектр применения. Сочетание этих подходов друг с другом и с уже существующими методами профилактики и лечения может привести к прорыву в борьбе со старением и связанными с ним болезнями в обозримом будущем.
- Разработка терапевтических подходов для обращения сосудистой патологии при болезни Альцгеймера.
- Возраст-зависимое нарушение целостности сосудов мозга вносит более существенный вклад в прогрессирование нейродегенерации, чем отложение белковых агрегатов.
- Создана платформа для поиска мишеней, способных восстановить здоровье церебральных сосудов.
- Первая мишень - простагландиновый рецептор EP2, антагонисты которого разрабатываются компанией.
- EP2 сверхактивирован при старении и нейродегенеративных заболеваниях. Его блокада снижает нейровоспаление и улучшает сосудистое здоровье на моделях болезни Альцгеймера у грызунов.
- Возможно, позитивное влияние ибупрофена на риск болезни Альцгеймера связано с подавлением EP2.
Общие тенденции и направления исследований:
1. Многие компании фокусируются на сенесцентных клетках и разработке новых поколений сенолитиков с улучшенной эффективностью и безопасностью (Rochfish Bio, Rubedo LifeScience, Deciduous Therapeutics).
2. Исследования в области иммуностарения и восстановления функции тимуса представлены несколькими стартапами (Intervene Immune, Deciduous Therapeutics, Mogling Bio).
3. Митохондриальная дисфункция рассматривается как важный фактор старения. Cellvie Bio разрабатывает трансплантацию митохондрий как потенциальный метод омоложения тканей.
4. Накопление конечных продуктов гликирования и липофусцина - еще одна важная мишень. Reveal Bioscience работает над созданием ферментов, способных разрушать кросс-линки.
5. Геномные подходы к замедлению старения представлены платформами доставки генетического материала (Oisin Biotechnologies) и таргетированием транскрипционных факторов (Junevity).
6. Сердечно-сосудистое старение рассматривается как ключевой фактор возраст-зависимых заболеваний. Cyclarity разрабатывает подход к обращению атеросклероза, а Reservoir Biosciences нацелена на восстановление целостности церебральных сосудов при болезни Альцгеймера.
7. Тканевая инженерия и биопринтинг (Cellbricks) - перспективная область для создания молодых тканей и органов.
Уровень разработок:
Представленные стартапы находятся на разных стадиях развития - от доклинических исследований на клеточных культурах и животных моделях до готовности начать клинические испытания. Большинство из них уже имеют многообещающие предварительные результаты, такие как увеличение продолжительности жизни и здоровья модельных животных, улучшение биомаркеров старения, снижение повреждений тканей и т.д. Некоторые компании (Intervene Immune, Cyclarity) уже вплотную приблизились к клиническим испытаниям.
Потенциальное значение:
Разрабатываемые подходы имеют большой потенциал для продления здоровой жизни и борьбы с возраст-зависимыми заболеваниями. Многие из них нацелены на фундаментальные процессы старения и могут иметь широкий спектр применения. Сочетание этих подходов друг с другом и с уже существующими методами профилактики и лечения может привести к прорыву в борьбе со старением и связанными с ним болезнями в обозримом будущем.
👍16❤4
Кетогенная диета вызывает зависимое от p53 клеточное старение в нескольких органах
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado1463
Исследователи показали, что у мышей на двух разных кетогенных диетах (КД) и в разном возрасте происходит накопление сенесцентных клеток в нескольких органах, включая сердце и почки. Этот эффект опосредован активацией AMPK и инактивацией MDM2 каспазой-2, что приводит к накоплению p53 и индукции p21. Это было установлено с использованием нокаутных по p53 и каспазе-2 мышей, а также ингибиторов AMPK, p21 и каспазы-2. Кроме того, биомаркеры секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP), были повышены в сыворотке крови мышей, находящихся на КД, и в образцах плазмы пациентов, участвующих в клиническом испытании КД. Клеточное старение устранялось сенолитиком и предотвращалось прерывистой КД. Эти результаты имеют важное клиническое значение, предполагая, что эффекты КД зависят от контекста и, вероятно, требуют индивидуальной оптимизации.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado1463
Исследователи показали, что у мышей на двух разных кетогенных диетах (КД) и в разном возрасте происходит накопление сенесцентных клеток в нескольких органах, включая сердце и почки. Этот эффект опосредован активацией AMPK и инактивацией MDM2 каспазой-2, что приводит к накоплению p53 и индукции p21. Это было установлено с использованием нокаутных по p53 и каспазе-2 мышей, а также ингибиторов AMPK, p21 и каспазы-2. Кроме того, биомаркеры секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP), были повышены в сыворотке крови мышей, находящихся на КД, и в образцах плазмы пациентов, участвующих в клиническом испытании КД. Клеточное старение устранялось сенолитиком и предотвращалось прерывистой КД. Эти результаты имеют важное клиническое значение, предполагая, что эффекты КД зависят от контекста и, вероятно, требуют индивидуальной оптимизации.
Science Advances
Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs
A ketogenic diet induces cellular senescence through p53.
👍15❤2
Основные выводы исследования "Питательные вещества и деменция: проспективное исследование"
https://www.mdpi.com/2072-6643/15/4/842
1. Умеренное потребление алкоголя, белков, жиров (в частности полиненасыщенных жирных кислот) и магния связано с более низким риском развития деменции по сравнению с очень низким или очень высоким потреблением этих нутриентов.
2. Высокое потребление сахаров и углеводов ассоциировано с повышенным риском деменции по сравнению с низким потреблением.
3. Не удалось подтвердить связь между потреблением витаминов (кроме фолиевой кислоты), кальция, ретинола и риском деменции.
4. Исследование подтверждает важность умеренного и сбалансированного потребления различных нутриентов для снижения риска деменции.
Противоречия и ограничения исследования:
1. Дизайн исследования (проспективное обсервационное) не позволяет установить причинно-следственную связь между потреблением нутриентов и деменцией. Определенные пищевые привычки могут быть следствием, а не причиной высокого риска деменции.
2. Нейродегенеративный процесс начинается за много лет до клинической манифестации деменции, поэтому исключение из анализа случаев деменции в первые 2 года после оценки питания может быть недостаточным.
3. Между базовыми измерениями и онлайн-опросником по питанию был временной разрыв, что могло повлиять на точность корректировки конфаундеров.
4. Данные о питании были собраны однократно в 2009-2012 гг., любые изменения пищевых привычек в дальнейшем не учитывались, что могло снизить чувствительность анализа.
Степень доказательности умеренная. Это большое проспективное исследование, которое скорректировано по широкому спектру конфаундеров и подтверждает многие предыдущие данные. Однако для более надежных выводов необходимы рандомизированные клинические испытания по влиянию специфических нутриентных вмешательств на риск деменции.
https://www.mdpi.com/2072-6643/15/4/842
1. Умеренное потребление алкоголя, белков, жиров (в частности полиненасыщенных жирных кислот) и магния связано с более низким риском развития деменции по сравнению с очень низким или очень высоким потреблением этих нутриентов.
2. Высокое потребление сахаров и углеводов ассоциировано с повышенным риском деменции по сравнению с низким потреблением.
3. Не удалось подтвердить связь между потреблением витаминов (кроме фолиевой кислоты), кальция, ретинола и риском деменции.
4. Исследование подтверждает важность умеренного и сбалансированного потребления различных нутриентов для снижения риска деменции.
Противоречия и ограничения исследования:
1. Дизайн исследования (проспективное обсервационное) не позволяет установить причинно-следственную связь между потреблением нутриентов и деменцией. Определенные пищевые привычки могут быть следствием, а не причиной высокого риска деменции.
2. Нейродегенеративный процесс начинается за много лет до клинической манифестации деменции, поэтому исключение из анализа случаев деменции в первые 2 года после оценки питания может быть недостаточным.
3. Между базовыми измерениями и онлайн-опросником по питанию был временной разрыв, что могло повлиять на точность корректировки конфаундеров.
4. Данные о питании были собраны однократно в 2009-2012 гг., любые изменения пищевых привычек в дальнейшем не учитывались, что могло снизить чувствительность анализа.
Степень доказательности умеренная. Это большое проспективное исследование, которое скорректировано по широкому спектру конфаундеров и подтверждает многие предыдущие данные. Однако для более надежных выводов необходимы рандомизированные клинические испытания по влиянию специфических нутриентных вмешательств на риск деменции.
MDPI
Nutrients and Dementia: Prospective Study
The association of diet and nutrients with dementia risk is an interesting research topic. Middle-aged and older Europeans not diagnosed with dementia within two years of baseline were followed up and their data were analysed until 2021. The association between…
👍12❤3
Название статьи: "Связь между риском рассеянного склероза и диетическим провоспалительным/противовоспалительным приемом пищи и разнообразием диеты: исследование случай-контроль".
https://e-cnr.org/DOIx.php?id=10.7762/cnr.2024.13.1.61
Это исследование случай-контроль изучало связь между риском рассеянного склероза (РС) и воспалительным потенциалом диеты индивида, а также разнообразием питания, используя оценку провоспалительного/противовоспалительного приема пищи (PAIFIS) и оценку разнообразия диеты (DDS).
Основные выводы:
1. Балл PAIFIS был значительно выше у пациентов с РС по сравнению со здоровыми участниками, указывая на то, что более высокий провоспалительный диетический профиль связан с повышенным риском РС.
2. Пациенты с РС имели значительно более высокий процент жира в организме и более низкую массу тела без жира.
3. Между DDS и риском РС не было обнаружено значимой связи.
4. Курение также было связано с повышенным риском РС.
Практические выводы:
- Диетические рекомендации должны включать пищевые источники, которые снижают баллы PAIFIS, то есть противовоспалительные продукты, такие как фрукты и овощи.
- Хотя разнообразие диеты является общей рекомендацией по питанию, важно подчеркнуть, что рекомендация по увеличению диетического разнообразия должна быть связана с контролем потребления энергии.
- Отказ от курения может снизить риск РС.
- Поддержание здоровой массы тела и состава тела также может быть защитным фактором против РС.
В целом исследование подчеркивает роль диетического воспалительного профиля как потенциального фактора риска РС. Необходимы дальнейшие исследования для установления временных связей между приемом конкретных групп продуктов питания и питательных веществ и развитием РС.
https://e-cnr.org/DOIx.php?id=10.7762/cnr.2024.13.1.61
Это исследование случай-контроль изучало связь между риском рассеянного склероза (РС) и воспалительным потенциалом диеты индивида, а также разнообразием питания, используя оценку провоспалительного/противовоспалительного приема пищи (PAIFIS) и оценку разнообразия диеты (DDS).
Основные выводы:
1. Балл PAIFIS был значительно выше у пациентов с РС по сравнению со здоровыми участниками, указывая на то, что более высокий провоспалительный диетический профиль связан с повышенным риском РС.
2. Пациенты с РС имели значительно более высокий процент жира в организме и более низкую массу тела без жира.
3. Между DDS и риском РС не было обнаружено значимой связи.
4. Курение также было связано с повышенным риском РС.
Практические выводы:
- Диетические рекомендации должны включать пищевые источники, которые снижают баллы PAIFIS, то есть противовоспалительные продукты, такие как фрукты и овощи.
- Хотя разнообразие диеты является общей рекомендацией по питанию, важно подчеркнуть, что рекомендация по увеличению диетического разнообразия должна быть связана с контролем потребления энергии.
- Отказ от курения может снизить риск РС.
- Поддержание здоровой массы тела и состава тела также может быть защитным фактором против РС.
В целом исследование подчеркивает роль диетического воспалительного профиля как потенциального фактора риска РС. Необходимы дальнейшие исследования для установления временных связей между приемом конкретных групп продуктов питания и питательных веществ и развитием РС.
https://doi.org/10.7762/cnr.2024.13.1.61
Association Between the Risk of Multiple Sclerosis and Dietary Proinflammatory/Anti-Inflammatory Food Intake and Dietary Diversity:…
Hatami A, et al. Clin Nutr Res. 2024 Jan;13(1):61-73. https://doi.org/10.7762/cnr.2024.13.1.61
❤3👍2
Название статьи: "Лизосомная дисфункция: соединяя точки в ландшафте заболеваний человека".
https://www.mdpi.com/2079-7737/13/1/34
Данная обзорная статья посвящена роли нарушений функционирования лизосом в развитии ряда наследственных заболеваний, известных как лизосомные болезни накопления (ЛБН). ЛБН представляют собой группу редких генетических патологий, вызванных различными причинами, но объединенных общим звеном - дисфункцией лизосом.
Лизосомы являются ключевыми внутриклеточными органеллами, основная функция которых - разрушение внутриклеточных отходов в процессе аутофагии. Помимо этого, лизосомы участвуют в поддержании клеточного гомеостаза. Многие ЛБН вызваны мутациями в отдельных генах, что позволяет исследователям проследить путь от единичной молекулы до клинических симптомов болезни.
В статье обсуждаются нарушения аутофагии при различных типах ЛБН, таких как мукополисахаридозы, сфинголипидозы, гликогенозы, нейрональные цероидные липофусцинозы и гликопротеинозы. Помимо молекулярных механизмов, рассматриваются последние достижения в терапии этих заболеваний.
1. ЛБН требуют комплексной диагностики на молекулярно-генетическом уровне для выяснения причины болезни.
2. Понимание нарушений процесса аутофагии при ЛБН открывает новые терапевтические возможности.
3. Современные подходы в лечении ЛБН включают ферментозаместительную терапию, фармакологические шапероны, субстрат-редуцирующую терапию и генную терапию.
4. Комбинация различных терапевтических стратегий и персонализированный подход являются наиболее перспективными в лечении этих сложных мультисистемных заболеваний.
5. Дальнейшее изучение молекулярных механизмов ЛБН будет способствовать разработке новых эффективных методов терапии.
https://www.mdpi.com/2079-7737/13/1/34
Данная обзорная статья посвящена роли нарушений функционирования лизосом в развитии ряда наследственных заболеваний, известных как лизосомные болезни накопления (ЛБН). ЛБН представляют собой группу редких генетических патологий, вызванных различными причинами, но объединенных общим звеном - дисфункцией лизосом.
Лизосомы являются ключевыми внутриклеточными органеллами, основная функция которых - разрушение внутриклеточных отходов в процессе аутофагии. Помимо этого, лизосомы участвуют в поддержании клеточного гомеостаза. Многие ЛБН вызваны мутациями в отдельных генах, что позволяет исследователям проследить путь от единичной молекулы до клинических симптомов болезни.
В статье обсуждаются нарушения аутофагии при различных типах ЛБН, таких как мукополисахаридозы, сфинголипидозы, гликогенозы, нейрональные цероидные липофусцинозы и гликопротеинозы. Помимо молекулярных механизмов, рассматриваются последние достижения в терапии этих заболеваний.
1. ЛБН требуют комплексной диагностики на молекулярно-генетическом уровне для выяснения причины болезни.
2. Понимание нарушений процесса аутофагии при ЛБН открывает новые терапевтические возможности.
3. Современные подходы в лечении ЛБН включают ферментозаместительную терапию, фармакологические шапероны, субстрат-редуцирующую терапию и генную терапию.
4. Комбинация различных терапевтических стратегий и персонализированный подход являются наиболее перспективными в лечении этих сложных мультисистемных заболеваний.
5. Дальнейшее изучение молекулярных механизмов ЛБН будет способствовать разработке новых эффективных методов терапии.
MDPI
Lysosomal Dysfunction: Connecting the Dots in the Landscape of Human Diseases
Lysosomes are the main organelles responsible for the degradation of macromolecules in eukaryotic cells. Beyond their fundamental role in degradation, lysosomes are involved in different physiological processes such as autophagy, nutrient sensing, and intracellular…
👍2