Основные выводы из статьи "Гетерогенное метаболомное старение в одном и том же возрасте и прогнозирование последствий для здоровья"

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.04.22.24306156v1

Авторы разработали новый показатель биологического старения MetaboAgeMort на основе метаболомных данных и 10-летнего риска смертности от всех причин в большой проспективной когорте UK Biobank.

MetaboAgeMort показал значимые ассоциации с рисками смертности от всех причин и от конкретных причин, а также с рисками развития различных возрастных заболеваний. Добавление MetaboAgeMort к модели традиционных факторов риска улучшило предсказательную способность для 10-летней смертности.

Исследование показывает гетерогенность метаболомного старения среди людей одного хронологического возраста и открывает возможности для разработки анти-возрастных терапий и персонализированных вмешательств, замедляющих процесс старения.

Согласно статье, MetaboAgeMort включает следующие 35 метаболических биомаркеров:

Средний диаметр частиц ЛПОНП
Линолевая кислота
Отношение омега-3 жирных кислот к общему количеству жирных кислот
Отношение мононенасыщенных жирных кислот к общему количеству жирных кислот
Отношение линолевой кислоты к общему количеству жирных кислот
Аминокислоты: аланин, гистидин, лейцин, валин, фенилаланин, тирозин
Глюкоза, пируват, цитрат
Кетоновые тела: 3-гидроксибутират, ацетоацетат, ацетон
Креатинин, альбумин
Гликопротеин ацетилы
Триглицериды, холестерин и общие липиды в различных фракциях липопротеинов (ЛПОНП, ЛПВП, ЛППП, ЛПНП)
Что касается связи MetaboAgeMort с факторами риска, исследование выявило 99 модифицируемых факторов из 7 категорий: социально-экономический статус, раннее развитие и сексуальное здоровье, история болезни, физические параметры, психосоциальные факторы, местная среда и образ жизни. Наиболее значимые ассоциации (изменение MetaboAgeMort более 2 лет на 1 SD фактора) показали 16 факторов, относящихся к функции легких, композиции тела, питанию, курению, алкоголю, заболеваниям.
В генетическом анализе было идентифицировано 99 геномных локусов и 271 ген, ассоциированных с MetaboAgeMort. Наиболее значимые SNP были в генах FADS1, FADS2 (хромосома 11), участвующих в метаболизме омега-3 жирных кислот. Также значимые ассоциации показали гены TXNL4B, HPR, HP (хромосома 16), играющие роль в клеточном цикле, окислительном балансе, конформации белков. Анализ обогащения выявил важную роль метаболизма липидов, реакций с участием CYP2E1 и генов, специфичных для печени.
Таким образом, MetaboAgeMort связан с широким спектром модифицируемых факторов риска и генетическими вариантами, влияющими на ключевые биологические процессы старения организма.

Основные выводы из статьи "Связь биологического возраста с состоянием здоровья и его модифицируемые факторы"

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13995

1. Авторы разработали интегративную модель биологического возраста (БВ) на основе мультидименсиональных показателей, включая когнитивные функции, антропометрию, физические параметры, биохимические маркеры и геномные данные.

2. Разница между биологическим и хронологическим возрастом (разница в возрасте) предсказывала риск развития нескольких заболеваний, особенно болезней системы кровообращения и связанных с ними хронических расстройств. Разница в возрасте была связана с общей и причинно-специфической смертностью.

3. Были выявлены 35 модифицируемых факторов, связанных с различием в возрасте, среди которых масса тела без жира, масса воды в организме, базальный метаболизм, легочные функции и курение оказались наиболее важными в качестве потенциальных факторов замедления старения.

4. Генетический анализ выявил ген CST3 как новый ген, связанный с биологическим старением. CST3 высоко экспрессируется в мозге и связан с воспалительными и метаболическими признаками.

5. Полученные результаты расширяют понимание биологического старения, его связи с исходами для здоровья, модифицируемыми признаками и генетическими факторами, что дает представление о потенциальных интервенциях в отношении старения.

Для построения модели биологического возраста (БВ) были использованы 20 параметров:

1. Среднее время на опознание совпадений
2. Щелочная фосфатаза
3. Систолическое артериальное давление
4. Пульсовое давление
5. Гликированный гемоглобин
6. Лейкоцитарная теломераза
7. Цистатин C
8. Креатинин
9. С-реактивный белок
10. ЛПНП
11. Общий холестерин
12. ЛПВП
13. Триглицериды
14. Аполипопротеин B
15. Инсулиноподобный фактор роста 1
16. Тестостерон
17. Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)
18. Отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)
19. Ширина распределения эритроцитов
20. Натрий в моче

Было выявлено 35 модифицируемых факторов, связанных с разницей в возрасте. Наиболее значимые из них:

1. Легочные функции (ФЖЕЛ, пиковая объемная скорость выдоха)
2. Масса тела без жира
3. Масса воды в организме
4. Сила хвата руки
5. Базальный метаболизм
6. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ)
7. С-реактивный белок
8. Процент жира в организме
9. Статус курения
10. Употребление алкоголя

Основные выводы из статьи "Влияние контроля количества и качества митохондрий в белой жировой ткани на продолжительность здоровой жизни: важная роль GH/IGF-1-независимых путей в метаболическом ремоделировании, опосредованном ограничением калорий."

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/pin.13371


1. Калорийное ограничение (CR) увеличивает количество митохондрий через PGC-1α и улучшает их качество через MIPEP, особенно в белой жировой ткани (WAT).

2. Экспрессия PGC-1α и FGF21 увеличивается взаимодополняющим образом, и оба регулируются SREBP-1c.

3. Повышенная экспрессия MIPEP активирует SIRT3.

4. Сходные ассоциированные с CR митохондриальные изменения происходят в разных частях WAT.

5. Ассоциированные с CR митохондриальные изменения регулируются SREBP-1c в условиях пониженной сигнализации лептина.

6. Лучшие характеристики WAT связаны с более долгой здоровой продолжительностью жизни, поэтому митохондрии в WAT являются хорошей мишенью для разработки лекарств, имитирующих CR.

Основные идеи и выводы из статьи "Количественная оценка стохастической составляющей эпигенетического старения"

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00600-8

1. Большая часть точности эпигенетических часов (66-75% для часов Хорвата, 90% для часов Чжана) в предсказании хронологического возраста может объясняться чисто стохастическим процессом изменений метилирования ДНК, связанных с возрастом.

2. Биологическое старение, отражаемое часами PhenoAge, в меньшей степени (на 63%) объясняется стохастическими процессами, что указывает на вклад нестохастических механизмов.

3. Ускоренное старение по Хорвату у мужчин и по PhenoAge при тяжелом COVID-19 и у курильщиков обусловлено нестохастическими процессами, а не повышенной скоростью случайных эпигенетических изменений.

4. Чем более точны эпигенетические часы в предсказании хронологического возраста, тем больше эта точность может объясняться чисто стохастическим процессом. И наоборот, часы, лучше предсказывающие биологический возраст, больше отражают нестохастические механизмы.

5. В отличие от этого, ускоренное митотическое старение в предраковых состояниях хорошо описывается повышением скорости случайных эпигенетических изменений.

6. В целом, работа показывает, что стохастичность сама по себе может объяснять значительную долю точности эпигенетических часов. Биологическое старение при этом больше обусловлено нестохастическими механизмами, за исключением митотического старения тканей.

Статья "Гемин замедляет клеточное старение и повышает здоровье и продолжительность жизни через АМФК путь" описывает исследование противовозрастного эффекта препарата гемина на клеточных моделях дрожжей и человека.

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.15.553367v1

1. Гемин значительно увеличивает продолжительность жизни клеток дрожжей. Эффект наблюдается в широком диапазоне концентраций гемина.

2. Противовозрастной эффект гемина зависит от активации АМФК пути (АМФ-активируемой протеинкиназы). В дрожжевых клетках с нокаутом гена SNF1 (аналога АМФК) гемин не продлевает жизнь.

3. Гемин увеличивает продолжительность жизни клеток через стимуляцию митохондриальной функции, зависимой от транскрипционного фактора Hap4. При этом также задействованы митохондрий-независимые механизмы.

4. Противовозрастной эффект гемина зависит от процесса аутофагии, но не зависит от TOR пути. Гемин синергирует с рапамицином (ингибитором TOR) в продлении жизни клеток.

5. Гемин также увеличивает продолжительность здоровой жизни и общую продолжительность жизни клеток человека - фибробластов легких и клеток почек. Он стимулирует митохондриальный биогенез через активацию PGC-1α, снижает экспрессию провоспалительных цитокинов и усиливает антиоксидантную защиту.

Таким образом, гемин выступает многообещающим геропротекторным препаратом, замедляющим клеточное старение и продлевающим здоровую часть жизни через активацию АМФК и связанных процессов в митохондриях и аутофагию как у дрожжей, так и у клеток человека.

Название статьи: "Временная динамика мультиомного ответа на тренировки на выносливость в разных тканях".

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06877-w

Регулярные физические упражнения улучшают здоровье всего организма и предотвращают болезни, однако молекулярные механизмы этого процесса остаются не до конца изученными. Консорциум "Молекулярные трансдьюсеры физической активности" (MoTrPAC) проанализировал транскриптом, протеом, метаболом, липидом, фосфопротеом, ацетилпротеом, убиквитилом, эпигеном и иммуном в крови, плазме и 18 тканях крыс в течение 8 недель тренировок на выносливость. В результате была создана база данных, охватывающая 9466 анализов в 19 тканях, 25 молекулярных платформах, в 4 временных точках у молодых самцов и самок крыс.

Были выявлены тысячи общих и специфических для тканей и пола молекулярных изменений. Анализ данных во временной динамике и на разных молекулярных уровнях показал различные паттерны ремоделирования тканей с активацией иммунных, метаболических, стресс-ответных и митохондриальных путей. Например, физические нагрузки индуцировали ремоделирование сердца через изменение активности транскрипционных факторов семейства Mef2 и тирозинкиназ.

Сравнение с данными по человеку показало сходные изменения, отрицательно коррелирующие с заболеваниями, включая повышение фосфолипидов и снижение триацилглицеролов в печени. Половые различия в адаптации к тренировкам были обнаружены во многих тканях, включая мозг, надпочечники, легкие и жировую ткань.

Интегративный анализ позволил выдвинуть новые гипотезы о роли физических нагрузок в профилактике неалкогольной жировой болезни печени, воспалительных заболеваний кишечника, сердечно-сосудистых болезней, травм и восстановления тканей. Полученные данные и результаты анализа представлены в удобном открытом репозитории и послужат ценным ресурсом для научного сообщества.

Название статьи: "Функциональное и мультиомное омоложение старения с помощью агонистов GLP-1R".

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.06.592653v1

Исследователи провели функциональные оценки и глубокое молекулярное фенотипирование у стареющих мышей, чтобы продемонстрировать, что лечение агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA) ослабляет возрастные изменения во всем организме. Помимо улучшения физической и когнитивной функций, эффекты противодействия возрасту очевидны на нескольких омических уровнях. Эти эффекты охватывают транскриптомы и метиломы различных тканей, органов и циркулирующих белых кровяных клеток, а также плазменный метаболом.

Молекулярные омолаживающие эффекты имеют специфические для органов характеристики и в целом сильно зависят от гипоталамического GLP-1R. Исследователи сравнили эффекты противодействия возрасту GLP-1RA с эффектами ингибирования mTOR - хорошо зарекомендовавшего себя антивозрастного вмешательства, наблюдая сильное сходство между этими двумя стратегиями.

Полученные данные имеют широкие последствия для понимания механистической основы клинически наблюдаемых плейотропных эффектов GLP-1RA, разработки исследований по возрастным заболеваниям и разработки терапевтических средств на основе антистарения.

Название статьи: "Ингибирование S6K снижает возрастное воспаление и увеличивает продолжительность жизни через эндолизосомальную систему".

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00578-3

Подавление активности комплекса TORC1 с помощью рапамицина замедляет старение у разных видов живых организмов. S6 киназа (S6K) является ключевым посредником этого эффекта, но механизмы его действия неясны.

В данном исследовании на дрозофилах показано, что активация S6K специфически в жировом теле блокировала продление жизни рапамицином, вызывала накопление мультиламеллярных лизосом и блокировала возрастную гиперактивацию иммунного сигнального пути IMD, указывая на снижение "инфламэйджинга" (хронического воспаления при старении).

Синтаксин 13 опосредовал эффекты сигнализации TORC1-S6K на морфологию лизосом и инфламэйджинг. Инфламэйджинг зависел от регуляторной изоформы рецептора IMD - PGRP-LC. Подавление пути IMD в среднем возрасте продлевало жизнь мух.

Возрастное воспаление было выше у самок, чем у самцов, и не снижалось у самцов при обработке рапамицином или снижении S6K.

У мышей обработка рапамицином также повышала уровни синтаксина 12/13 в печени и предотвращала возрастное усиление неканонического сигналинга NF-κB, указывая на эволюционную консервативность эффекта TORC1 на инфламэйджинг от мух до млекопитающих.

Таким образом, сигнальный путь TORC1-S6K-синтаксин 13 играет ключевую роль в регуляции возрастного воспаления, иммуностарения и долголетия через эндолизосомальную систему.

Название статьи: "Целостность генома как потенциальный показатель долголетия в семьях ашкеназских долгожителей".

https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-024-01178-0

Исследование посвящено изучению роли вариаций числа копий (CNV) в геноме долгожителей ашкеназских евреев, их потомков и контрольной группы. Используя специальный микрочип Affymetrix, авторы идентифицировали CNV размером от 1 кб до 100 Мб в этих группах.

Основные результаты:

1. У столетних людей наблюдалось значительно большее среднее число CNV (как увеличений, так и потерь) по сравнению с контрольной группой. При этом у столетних обнаружена меньшая общая длина потерянного генетического материала, что может указывать на лучшую геномную целостность.

2. У потомков долгожителей выявлено еще большее число CNV по сравнению со столетними, что предполагает большую геномную стабильность и возможный механизм сохранения долголетия.

3. Области генома с CNV содержат гены, вовлеченные в транскрипцию ДНК, клеточный транспорт, процессы развития и метаболизм. Сохранение этих функционально важных генов может способствовать долголетию.

4. Обнаружена связь между более длинными CNV и дифференциальной экспрессией генов, что подтверждает роль геномной стабильности в долголетии.

Авторы приходят к выводу, что выдающееся долголетие ашкеназских столетних людей может быть связано с длительным поддержанием целостности функционально важных геномных областей. Целостность отдельных участков и всей геномной архитектуры в целом может положительно влиять на продолжительность жизни.

Название статьи: "Омоложение церебральной микроциркуляции посредством гетерохронного парабиоза с молодой кровью: улучшение целостности гематоэнцефалического барьера и капилляризации в стареющем мозге мышей".

https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-024-01154-8

Возрастные изменения церебральной микроциркуляции, включая нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и микроваскулярный дефицит, играют значительную роль в развитии сосудистых когнитивных нарушений и нейродегенеративных заболеваний. С помощью модели гетерохронного парабиоза, при котором хирургически соединяют молодых и старых животных, авторы исследовали влияние системных факторов на эти сосудистые изменения.

Результаты показывают, что даже кратковременное воздействие молодых системных факторов приводит как к функциональному, так и структурному омоложению церебральной микроциркуляции. У старых мышей, подвергшихся изохронному парабиозу, наблюдалось значительное снижение плотности капилляров и увеличение проницаемости ГЭБ по сравнению с молодыми парабионтами. Однако у старых гетерохронных парабионтов, подвергшихся воздействию молодой крови, отмечалось существенное увеличение плотности капилляров в коре и восстановление целостности ГЭБ. И наоборот, у молодых мышей, подвергшихся воздействию старой крови, быстро развивались признаки старения церебральной микроциркуляции.

Эти результаты подчеркивают глубокое влияние системных факторов на регуляцию старения церебральной микроциркуляции. Омоложение эндотелия после воздействия молодой крови свидетельствует о существовании антивозрастных элементов, противодействующих старению микрососудов. И наоборот, провозрастные факторы в старой крови, по-видимому, ускоряют старение церебральной микроциркуляции.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, могут ли омолаживающие эффекты факторов молодой крови распространяться на другие возрастные церебральные микрососудистые патологии, такие как микрососудистое отложение амилоида и повышенная хрупкость микрососудов.

Ингибитор гиалуронидазы дельфинидин подавляет метастазы рака (Hyaluronidase inhibitor delphinidin inhibits cancer metastasis)

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.28.591469v1

Основное содержание статьи:

Делфинидин, природное соединение из растений, было идентифицировано как мощный ингибитор гиалуронидазы в ходе высокопроизводительного скрининга.

Делфинидин увеличивал уровни высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (ГК) в клеточных культурах и тканях мышей, ингибируя активность гиалуронидазы. Это приводило к снижению миграции, инвазии и метастазирования клеток меланомы, рака молочной железы и простаты.

Системное введение делфинидина мышам с меланомой подавляло спонтанное метастазирование в лимфатические узлы. При этом не наблюдалось никаких побочных эффектов.

Высокомолекулярная ГК обладает противоопухолевым действием, тогда как низкомолекулярная ГК способствует прогрессии рака. Ингибирование гиалуронидазы делфинидином повышает уровни высокомолекулярной ГК.

Делфинидин является перспективным природным соединением для профилактики и лечения метастатического рака благодаря его способности ингибировать гиалуронидазу. Это открывает путь для клинической трансляции механизма устойчивости к раку, обнаруженного у голого землекопа.

Статья "Когда калория - это не просто калория: качество и время приема пищи как регуляторы метаболизма и здорового старения".

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413123002188

Это обзорная статья, в которой обсуждаются следующие основные темы:

1. Исследования ограничения калорийности питания (CR) на приматах и людях. Показано, что промежутки между приемами пищи при CR важны для увеличения продолжительности жизни.

2. Ограничение потребления белка и отдельных аминокислот (метионина, BCAA, треонина, триптофана и др.) может увеличивать продолжительность жизни и улучшать метаболическое здоровье у модельных животных.

3. Кетогенные диеты улучшают продолжительность жизни и здоровое старение у мышей, возможно за счет противовоспалительных механизмов.

4. Исследования на мышах и мухах показывают, что ограничение времени приема пищи (time-restricted feeding, TRF) оказывает положительное влияние на метаболизм и увеличение продолжительности жизни. Синхронизация циркадных ритмов и питания играет важную роль.

5. Обсуждаются проблемы трансляции результатов, полученных на животных, в рекомендации по питанию для людей. Необходимо лучшее понимание молекулярных механизмов влияния диеты на старение, а также учет пола, генетического фона, времени начала диетических интервенций.

В целом, статья показывает, что на метаболическое здоровье влияет не только калорийность пищи, но и ее состав по макронутриентам, а также время приема пищи. Это открывает возможности для разработки новых диетических и фармакологических подходов борьбы со старением.

Перевод названия статьи: "Липидные часы старения показывают ускорение старения у людей с аутизмом".

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.01.578331v1

Основное содержание статьи:

1. Разработаны новые липидные часы старения под названием DoliClock для предсказания биологического возраста префронтальной коры головного мозга. Модель использует липидный состав, в частности концентрации молекул долихола.

2. Значительное ускорение старения наблюдалось у людей с аутизмом, особенно после 40 лет. У людей с синдромом Дауна также выявлена тенденция к повышенному Δage (разнице между хронологическим и биологическим возрастом).

3. Энтропия липидного профиля значительно увеличивается примерно в 40 лет, что свидетельствует о дисрегуляции мевалонатного пути в этом возрасте. У людей с неврологическими расстройствами уже наблюдается повышенная энтропия.

4. Молекулы долихола продемонстрировали наибольшую прогностическую ценность для определения биологического возраста. Их концентрации значительно повышаются с возрастом.

5. Эти результаты показывают возможность предсказания биологического возраста префронтальной коры с помощью липидомных данных. Это открывает пути для дальнейшего исследования связи между изменениями липидов и старением мозга, а также понимания молекулярных механизмов.

Название статьи: "In vitro heterochronic parabiosis identifies pigment epithelium-derived factor as a systemic mediator of rejuvenation by young blood" - "Гетерохронный парабиоз in vitro идентифицирует фактор пигментного эпителия (PEDF) как системный медиатор омоложения молодой кровью".

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.02.592258v1

Основное содержание статьи:

1. Авторы разработали систему гетерохронного парабиоза in vitro, используя репликативную продолжительность жизни (RLS) первичных человеческих фибробластов как показатель клеточного здоровья. RLS отрицательно коррелирует с возрастом донора сыворотки.

2. Белковые факторы сыворотки оказывают наибольшее влияние на RLS. Протеомный анализ сыворотки крови коров разного возраста выявил консервативные возрастные траектории белков.

3. Идентифицирован циркулирующий фактор PEDF (pigment epithelium-derived factor), уровень которого снижается с возрастом и который продлевает RLS первичных человеческих фибробластов.

4. Системное введение PEDF старым мышам обращает вспять возрастное функциональное снижение и патологию в нескольких тканях - улучшает когнитивные функции, снижает фиброз печени и накопление липидов в почках.

5. PEDF является системным медиатором омолаживающего эффекта молодой крови. Разработанная система гетерохронного парабиоза in vitro представляет собой полезную платформу для скрининга и идентификации циркулирующих факторов, вовлеченных в старение и омоложение.

"Геропротекторные лекарства и физические упражнения: друзья или враги здорового долголетия?"

https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-023-01779-9

Основное содержание статьи:

Физическая активность и некоторые фармакологические подходы по отдельности помогают бороться с возрастными заболеваниями и продлевают здоровое долголетие в моделях на животных. Заманчиво предположить, что сочетание геропротекторных препаратов с физическими упражнениями может продлить здоровое долголетие больше, чем каждое воздействие по отдельности.

Однако существующие данные говорят о том, что прием ведущих геропротекторных препаратов в те же дни, когда выполняются физические упражнения, может ограничивать некоторые оздоровительные эффекты упражнений. В статье анализируется взаимодействие физических нагрузок с такими потенциальными геропротекторами как рапамицин, метформин, ингибиторы SGLT2, акарбоза. Отмечается, что ежедневный прием этих препаратов в сочетании с физическими упражнениями может уменьшать улучшения сердечно-сосудистой выносливости, мышечной силы и массы, чувствительности к инсулину.

При этом подчеркивается необходимость дальнейших исследований, чтобы определить оптимальные дозы, режим приема и целевые группы для комбинированного применения геропротекторов и упражнений с целью продления здорового долголетия. Если удастся найти гармоничное сочетание, то это может стать эффективной стратегией для максимального продления здоровой жизни.

Название статьи: "Дополнение пробиотиками во время антибиотикотерапии не оправдано для поддержания разнообразия кишечной микробиоты: систематический обзор и мета-анализ".

https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-023-02961-0

Основные выводы:

1. Суммарные результаты доступных рандомизированных контролируемых исследований не подтверждают пользу дополнения пробиотиками во время антибиотикотерапии для предотвращения дисбиоза с низким разнообразием микробиоты.

2. Мета-анализы индексов разнообразия Шеннона, Chao1 и наблюдаемых ОТЕ не показали значимого влияния пробиотиков на поддержание разнообразия микробиоты.

3. Хотя не все идентифицированные результаты удалось проанализировать количественно, для других сообщаемых индексов альфа- и бета-разнообразия также наблюдалась тенденция отсутствия модулирующего эффекта пробиотиков.

4. Изменения таксономического состава микробиоты склонны быть сходными в группах вмешательства и контроля, однако они различаются между исследованиями.

5. Тенденция восстановления микробиоты после 3-8-недельного периода наблюдения, независимо от добавления пробиотиков, и исчезновение различий между группами вмешательства и контроля ставит под сомнение пользу рутинного дополнения пробиотиками во время антибиотикотерапии.

6. Существует острая необходимость в стандартизации методов и показателей, выработке профессионального консенсуса и продолжении интенсивных исследований клинической значимости результатов.

Название статьи: "DNA repair deficiencies and neurodegeneration". Перевод: "Нарушения репарации ДНК и нейродегенерация".

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568786424000557

Краткое содержание:
Нейродегенеративные заболевания являются второй по распространенности причиной смерти в индустриальных странах. Болезнь Альцгеймера - самая распространенная форма деменции сегодня. Вместе с болезнью Паркинсона на них приходится более 90% случаев нейродегенеративных расстройств, вызванных протеопатиями. Гораздо менее известны нейродегенеративные патологии при синдромах с нарушением репарации ДНК, таких как синдром Коккейна или синдром Вернера. Эти заболевания описываются как прогероидные синдромы - болезни, вызывающие преждевременное старение, и имеют четкие проявления в неврологических нарушениях и дегенерации.

В этом обзоре авторы обращают внимание на общие черты между нейродегенерацией, связанной с протеопатией, и нейродегенерацией, вызванной дефектами репарации ДНК, и обсуждают, как митохондрии участвуют в развитии обоих классов расстройств. Кроме того, они подчеркивают, что нематоды C. elegans являются ценным модельным организмом для изучения консервативных нейродегенеративных процессов в ускоренном режиме.

Название статьи: "Влияние метаболизма макронутриентов на старение клеток и организма".

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2319417023000094

Основное содержание статьи:

- Питание оказывает глубокое влияние на процессы старения. Макронутриенты (белки, жиры, углеводы) и их метаболизм играют ключевую роль в регуляции здоровья и продолжительности жизни.

- Клеточное старение является как причиной, так и следствием метаболических нарушений. Диетические вмешательства, влияющие на метаболизм макронутриентов, могут модулировать вхождение клеток в состояние старения и связанные с ним фенотипы, в частности провоспалительный секреторный фенотип (SASP).

- Высокое потребление углеводов с высоким гликемическим индексом связано с гипергликемией, которая может непосредственно индуцировать старение клеток через продукцию АФК, снижение выработки оксида азота и другие механизмы. Ограничение потребления глюкозы потенциально может замедлить старение тканей.

- Высокое потребление белка, особенно из животных источников, коррелирует с повышенной смертностью, вероятно из-за активации механизмов ускоренного старения, связанных с такими молекулярными путями как пути IGF-1 и mTOR. Ограничение метионина и разветвленных аминокислот может способствовать долголетию.

- Избыточное потребление насыщенных жиров приводит к липотоксичности и накоплению стареющих клеток в разных тканях. Моно- и полиненасыщенные жиры могут иметь более благоприятное воздействие. Кетогенная диета и кетоновые тела (бета-гидроксибутират) могут обладать антивозрастными свойствами.

- В будущем требуется разработка персонализированных стратегий питания, учитывающих биологический возраст и состояние здоровья человека. Сочетание диетических вмешательств и сенолитических подходов представляется многообещающим для увеличения продолжительности здоровой жизни.

Недавно завершился The Rejuvenation Startup Summit (Berlin, 10-11 мая, 2024). Мне на нем к сожалению побывать не удалось, но вот некоторая информация, основанная на собранных коллегами материалах:
1. Rochfish Bio, Otto Kanzler
- Направление: сенолитики и сенесцентные клетки.
- Цель: разработка сенолитиков второго поколения с меньшими побочными эффектами и биомаркеров, отражающих нагрузку организма сенесцентными клетками.
- Обнаружили новый таргетный путь, связанный с фосфолипазой А2 (PLA2).
- Получены предварительные данные на старых (34 мес) мышах. Лид-кандидат улучшил показатели активности и снизил индекс хрупкости у мышей, а также продлил здоровую продолжительность жизни.
- Планируют выбрать редкое заболевание для ускоренного одобрения препарата, а затем применять его off-label для замедления старения.

2. Rubedo LifeScience
- Направление: сенолитики и сенесцентные клетки.
- Цель: разработка сенолитиков 2.0, специфичных к сенесцентному фенотипу в хронических воспалительных дерматологических заболеваниях.
- Создали платформу Alembic для идентификации мишеней в сенесцентных клетках при различных воспалительных заболеваниях кожи.
- Разрабатывают топические препараты, потенциально применимые и для замедления старения кожи.
- Лид-кандидат RLS-1496 нацелен на новую мишень. Показал хорошую переносимость и эффективность на моделях псориаза и атопического дерматита у мышей.

3. Cellvie Bio, Alex Schueller
- Направление: трансплантация митохондрий.
- Гипотеза: пересадка "молодых" донорских митохондрий может улучшить функцию стареющих клеток и тканей.
- Первые испытания на педиатрических пациентах с повреждением миокарда. Трансплантация аутологичных митохондрий улучшила выживаемость на 80% против исторического контроля.
- Основная текущая цель - снижение повреждений при ишемии/реперфузии при трансплантации почки. На модели острой ишемии почки у свиней митохондриальная терапия снизила уровень повреждений на 50%.
- Механизм: пересаженные митохондрии, вероятно, запускают процессы митофагии и митогенеза в клетках органа-реципиента.
- Разрабатывают комбинацию митохондриальной и генной терапии.
- Исследуют применимость подхода при хронических заболеваниях, таких как возрастная саркопения. Получены позитивные биохимические и функциональные изменения.

4. Intervene Immune
- Направление: старение иммунной системы, восстановление тимуса.
- В рамках клинических испытаний TRIM комбинация гормона роста, дегидроэпиандростерона (DHEA) и метформина улучшила иммунные параметры и "омолодила" участников на 2.5 года по эпигенетическим часам.
- В новом исследовании TRIM-X получены улучшения силы и аэробных показателей (VO2max, лактатный порог) без тренировок.
- Разрабатывается новый агент, совместимый с TRIIM протоколом, и питательные добавки для поддержки соматотропина.

5. NaNotics, Lou Hawthorne
- Направление: инъекционные нанотерапевтики для удаления вредных растворимых факторов.
- Цель: устранение растворимого рецептора sTNF-R.
- Получены многообещающие результаты по клинической эффективности при онкологических заболеваниях и рассеянном склерозе.
- Показано улучшение целостности эндотелиального барьера.

6. Deciduous Therapeutics, Robin Mansukhani
- Направление: иммуностарение, активация iNKT клеток для очистки организма от сенесцентных клеток.
- In vivo POC1: единичная доза экспериментального препарата снизила фиброз и воспаление легких на мышиной модели. На другой модели повреждения легких блеомицином разовая доза превзошла 10-дневный курс нинтеданиба.
- POC2: на модели диет-индуцированного ожирения у мышей единичная доза улучшила профиль глюкозы и снизила HbA1c на 2 месяца.

7. Cyclarity, Oki
- Направление: обращение атеросклероза с помощью циклодекстринов.
- Цель: удаление 7-кетохолестерина (7KC) из атеросклеротических бляшек. 7KC не поддается выведению макрофагами и способствует образованию пенистых клеток.
- Разработка модифицированных циклодекстринов с высокой эффективностью и низкой токсичностью.
- Соединение-лидер UDP-003 предотвращает молекулярные изменения, вызванные 7KC, и обращает атеросклеротические изменения.
- Клинические испытания фазы 1 начинаются в 2024 на здоровых добровольцах и пациентах с сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе.

8. Cellbricks, Alexander Leutner
- Направление: создание биоинженерных тканей и органов.
- Запатентованная технология 3D биопринтинга на основе света.
- Созданы ткани печени, жировая ткань молочной железы, сосудистые структуры.
- Сотрудничают с университетской клиникой Charite по разработке биоимплантов груди после мастэктомии.

9. Oisin Biotechnologies, Matthew Scholz
- Направление: генные терапии для здорового долголетия.
- Разработка новой платформы для доставки генетического материала на основе слияния подходов вирусных векторов (AAV) и липидных наночастиц (LNP).
- Fusogenix Proteo-Lipid Vehicle Platform (PLV) обеспечивает широкую биодоступность, низкую токсичность и возможность селективного нацеливания.
- Лид-программа: терапия фоллистатином для наращивания мышечной массы. На мышах показано двукратное увеличение мышечной силы.
- Программа по селективному удалению жировой ткани с фокусом на липедему.

10. Junevity
- Разработка генных терапий, нацеленных на изменение работы транскрипционных факторов с помощью платформы REWIND.
- Проверено 2000 факторов транскрипции, отобрано 1-3 кандидата для таргетирования с помощью малых интерферирующих РНК.
- Подтверждено, что топ-кандидаты RW_06 и RW_14 повышают клеточный метаболизм и базальное дыхание.
- RW_06 также снижает отложение липидов в печени и защищает мышей от диет-индуцированного ожирения.
- RW_02 рассматривается как мишень для омоложения кожи.

11. Mogling Bio, Jürgen Reeß
- Изучение влияния поляризации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) на старение иммунной системы.
- С возрастом баланс дифференцировки ГСК смещается в сторону миелоидных, а не лимфоидных прогениторов, что вносит вклад в провоспалительный статус.
- Компания рассматривает изменение полярности ГСК и активность Cdc42 как причину и потенциальную мишень для коррекции.
- Разрабатываемые молекулы-ингибиторы Cdc42 восстанавливают полярность ГСК и потенциально применимы в антивозрастной медицине.

12. Reveal Bioscience
- Создание с помощью платформы enzyme-engeneering ферментов, способных обращать накопление кросс-линков в ходе старения.
- Фокус на карбоксиметиллизин (CML) - токсичный конечный продукт гликирования, вызывающий воспаление.
- За последний год активность разрабатываемого фермента, разрушающего CML, повышена в миллион раз.
- Следующий шаг - восстановление CML-индуцированных повреждений в человеческих тканях.
- Дальнейшие цели - глюкосепан и липофусцин.

13. Reservoir Biosciences, Aaron Friedman
- Разработка терапевтических подходов для обращения сосудистой патологии при болезни Альцгеймера.
- Возраст-зависимое нарушение целостности сосудов мозга вносит более существенный вклад в прогрессирование нейродегенерации, чем отложение белковых агрегатов.
- Создана платформа для поиска мишеней, способных восстановить здоровье церебральных сосудов.
- Первая мишень - простагландиновый рецептор EP2, антагонисты которого разрабатываются компанией.
- EP2 сверхактивирован при старении и нейродегенеративных заболеваниях. Его блокада снижает нейровоспаление и улучшает сосудистое здоровье на моделях болезни Альцгеймера у грызунов.
- Возможно, позитивное влияние ибупрофена на риск болезни Альцгеймера связано с подавлением EP2.
Общие тенденции и направления исследований:
1. Многие компании фокусируются на сенесцентных клетках и разработке новых поколений сенолитиков с улучшенной эффективностью и безопасностью (Rochfish Bio, Rubedo LifeScience, Deciduous Therapeutics).
2. Исследования в области иммуностарения и восстановления функции тимуса представлены несколькими стартапами (Intervene Immune, Deciduous Therapeutics, Mogling Bio).
3. Митохондриальная дисфункция рассматривается как важный фактор старения. Cellvie Bio разрабатывает трансплантацию митохондрий как потенциальный метод омоложения тканей.
4. Накопление конечных продуктов гликирования и липофусцина - еще одна важная мишень. Reveal Bioscience работает над созданием ферментов, способных разрушать кросс-линки.
5. Геномные подходы к замедлению старения представлены платформами доставки генетического материала (Oisin Biotechnologies) и таргетированием транскрипционных факторов (Junevity).
6. Сердечно-сосудистое старение рассматривается как ключевой фактор возраст-зависимых заболеваний. Cyclarity разрабатывает подход к обращению атеросклероза, а Reservoir Biosciences нацелена на восстановление целостности церебральных сосудов при болезни Альцгеймера.
7. Тканевая инженерия и биопринтинг (Cellbricks) - перспективная область для создания молодых тканей и органов.
Уровень разработок:
Представленные стартапы находятся на разных стадиях развития - от доклинических исследований на клеточных культурах и животных моделях до готовности начать клинические испытания. Большинство из них уже имеют многообещающие предварительные результаты, такие как увеличение продолжительности жизни и здоровья модельных животных, улучшение биомаркеров старения, снижение повреждений тканей и т.д. Некоторые компании (Intervene Immune, Cyclarity) уже вплотную приблизились к клиническим испытаниям.
Потенциальное значение:
Разрабатываемые подходы имеют большой потенциал для продления здоровой жизни и борьбы с возраст-зависимыми заболеваниями. Многие из них нацелены на фундаментальные процессы старения и могут иметь широкий спектр применения. Сочетание этих подходов друг с другом и с уже существующими методами профилактики и лечения может привести к прорыву в борьбе со старением и связанными с ним болезнями в обозримом будущем.