Одобрен первый в мире CAR-T для лечения солидных опухолей

Правда, одобрен в Китае (компанией CARSgen), но тем не менее: это важная веха. Все-таки впервые в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании показано статистически значимое превосходство CAR-T над стандартом терапии – в раке желудка после двух предшествующих линий терапии, одном из самых мрачных показаний. Численное значение превосходства оказалось не таким уж большим: CAR-T снизили смертность на 31%, медианная общая выживаемость выросла с 5,5 до 7,9 мес., а 12-месячная – с 26% до 35%. Полного ответа не было ни у кого. Жалко, что случаев долговременной ремиссии совсем мало, в отличие от лимфом и лейкемий. Также в полтора раза чаще наблюдались тяжелые цитопении.

И все же это важный прецедент: сколько я себя помню в этой индустрии (с 2010 года) попытки добиться эффективности CAR-T в солидных опухолях не прекращаются, и всякий раз всё ограничивается несколькими отдельными случаями, которые не удается масштабировать. Дело в ряде отличий солидных опухолей от онкогематологии, о которых я немного рассказывал в статье про клеточную терапию.

Почему именно сейчас получилось – интересный вопрос. Наверняка сыграл роль выбор мишени – ею стал Claudin18.2, белок клеточных контактов, который слабее экспрессирован в здоровых тканях и сильнее экспонирован в опухоли (против него одобрено антитело zolbetuximab на первой линии рака желудка, а в разработке многообещающие биспецифики и ADC).

Как всегда, будем ждать данных на большем количестве пациентов, глобальных исследований и потенциальных одобрений FDA/EMA, но прогресс начинается с малого – кто знает, может in vivo CAR-T сработают лучше.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

«Умная» клеточная терапия

FDA одобрила «умную» клеточную терапию компании Orca Bio – она на 74% позволяет снизить риск развития жизнеугрожающей реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которые проходят процедуру трансплантации костного мозга от донора. Обычно для лечения некоторых лейкемий и других подобных заболеваний у полностью совместимого донора отбирают клетки костного мозга и вводят их все сразу.

Orca Bio применила инновационный подход: клетки донора делятся на три фракции: стволовые клетки и прогениторы, регуляторные Т-клетки (Треги, за которые недавно выдали Нобеля) и эффекторные Т-клетки (Tэфф). Первые две вводятся сразу, чтобы создать иммунную защиту против последующего введения Тэфф. Их вводят через два дня, и таким образом удается обеспечить их противораковую активность, при этом избежав во многих случаях РТПХ. Раньше пробовали совсем избавляться от Тэфф, но тогда и противораковая активность сильно падает. Проведенное сравнительное исследование показало, что новый подход не менее эффективен обычного, но намного реже вызывает РТПХ.

Интересно, что Orca Bio – одна из немногих частных американских компаний с одобренным продуктом. Ее путь к одобрению был относительно коротким: образована в 2016 на базе разработок выдающегося ученого Ирвинга Вайсмана из Стенфорда, через 4 года стала единорогом (нечастый случай в биофарме), к настоящему моменту общий объем инвестиций более $625M. Набор инвесторов тоже необычен для биофармы: нет профессиональных биотех-VC, зато есть суверенный фонд Абу-Даби Mubadala (AUM $385B), крупная частная страховая США Kaiser Permanente, пенсионный фонд Иллинойса и какие-то неизвестные мне диптех-VC. Вообще выглядит довольно подозрительно, потому что такой набор инвесторов не способен обеспечить независимый контроль качества решений менеджмента. Но в совете директоров сидят компетентные люди (бывший CEO Новартиса, бывший CEO нашей портфельной компании Global Blood Тед Лав), чего, в данном случае, видимо, хватило (хотя оценка и количество вкачанных денег вызывают вопросы).

Мы встречались с компанией в 2023, было очень интересно пообщаться, и можно было бы проинвестировать, если бы у нас был частный фонд (и если бы финмодель сошлась). Понятно, что компания в ближайший год, скорее всего, станет публичной.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Crinetics купили!

Еще одну нашу портфельную компанию купили за $10B, c премией 100% к рынку! У компании одобренный препарат по акромегалии и пайплайн продуктов по эндокринным заболеваниям. Для Vertex это еще один шаг к расширению бизнеса: это правильно, из узкоспециализированной компании, занимающейся только муковисцидозом, они уже превратились в важного игрока в области боли, генного редактирования и так далее, постепенно приближаясь к статусу большой фармы. Vertex же поглотил нашу портфельную компанию Alpine в области аутоиммунных заболеваний: с этой истории начался наш блог два с лишним года назад.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Скандал с Авакопаном

Дикий скандал разворачивается вокруг препарата Авакопан, одобренного FDA в 2021 году для лечения редкого аутоиммунного заболевания ANCA-васкулита. Он высветил проблемы индустрии, спонсирующей исследования продуктов, которые сама же и продает, и поэтому нуждается в очень строгом, продуманном и прозрачном контроле со стороны общества. Расскажу подробнее, потому что кейс очень интересный.

Оказалось, что данные исследования, на основании которого FDA и EMA выдали одобрение, были подделаны сотрудниками компании ChemoCentryx, разработчика препарата: директором по медицине и биостатистиком. Уже после закрытия базы данных клинического исследования они попросили контрактную организацию переделать анализ так, чтобы нескольким пациентам препарат помог. Всё это было тщательно скрыто, так что ничего не заметили ни регуляторы, ни компания Amgen, которая купила ChemoCentryx уже после одобрения. При этом результаты исследования все равно оказались такими слабыми, что голоса независимого комитета FDA разделились пополам (акции компании сильно упали), но агентство все равно приняло решение об одобрении лекарства – болезнь редкая, опций терапии не так много. Правда, лекарство еще и токсично для печени (и этот факт руководство компании пыталось всячески скрыть), но подделку данных по эффективности так никто бы и не заметил, если бы не одна случайность.

Из-за резкого падения акций на публичную компанию могут полуавтоматически подать в суд специализирующиеся на таких тяжбах юридические фирмы, если есть шанс обнаружить несоответствие между обещаниями компании и реальностью. Так и случилось: суд шел четыре года и по сути иска ничего не нарыл (в 2025 году разбирательство прекратилось). Зато один из судебных экспертов нашел переписку того самого директора, биостатистика и контрактной организации и решил сообщить в FDA. FDA обратилась к Amgen с предложением убрать лекарство с рынка, Amgen отказала, и сейчас на рассмотрении в FDA и в EMA уже принудительное прекращение регистрации. Аргументы Amgen – то, что препарат части пациентов все равно помогает, о чем свидетельствуют данные постмаркетинговых наблюдений. Между тем, один из самых авторитетных журналов New England Journal of Medicine отозвал статью о регистрационном исследовании. Это первый такой прецедент за более чем 200-летнюю историю журнала.

В этой истории несколько неприятных вещей: у Amgen и регуляторов не было никаких способов обнаружить подлог, когда он произошел. В ходе due diligence при покупке компании емейлы, конечно, никто не читает. FDA хотя и проводит аудиты, но довольно выборочно и не имеет возможности пересчитывать всю первичную документацию. Скорее всего, будут ужесточены и отрегулированы правила взаимодействия между компаниями и CRO, правила закрытия баз данных и документирования любых изменений (хотя, кажется, они и так были довольно строгими). Кроме того, обидно, что никак не наказаны виновные – они давно в других компаниях, и FDA нужно инициировать отдельную процедуру запрета работы в индустрии против них.

Интересно, будет ли авакопан отозван в РФ?

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы лучше разбираться в таких историях

Первый пероральный ингибитор PCSK9

Компания Merck&Co получила одобрение FDA на препарат Lipfendra (Enlicitide), снижающий LDL-C (“плохой” холестерин) у пациентов, которые принимают статины и не могут добиться его снижения. PCSK9 – хорошо валидированная мишень, в каком-то смысле идеальная: у людей с естественным отсутствием этого белка снижена частота инсультов и инфаркто без нежелательных эффектов. Поэтому она стала первым кандидатом на профилактическую генную терапию, о чем я раньше писал.

Но это долгая история, а пока на рынке имеются антитела, РНК-препарат и фьюжн-белок против нее. Антитела продаются «всего» на пару миллиардов, несмотря на прогнозы мегаблокбастерного статуса. Отчасти дело в том, что их нужно часто колоть, и пациенты отказываются от терапии. РНК-препарат инклисиран (Novartis/Alnylam) вводится всего два раза в год, и сейчас его продажи активно растут. Липфендра же – пероральный препарат для ежедневного приема, что для многих удобнее и привычнее.

Пока кардиологи спорят, насколько это важный прорыв (данных по смертности пока нет, но снижение LDL-C на уровне с антителами), я заинтересовался вопросом, почему пероральный препарат появился только сейчас. Оказалось, Enlicitide – настоящее чудо медицинской химии. PCSK9 взаимодействует с рецептором LDL-C, это большие белковые молекулы, и малой молекуле там не за что зацепиться, чтобы помешать взаимодействию. Поэтому и были разработаны антитела, но их можно вводить только инъекционно. В Merck начали работу над проектом больше 10 лет назад, первоначальный кандидат был разработан с помощью платформы мРНК-скринига компании Ra Pharmaceuticals (мы с ней встречались в 2016), но потом подвергся очень сильной трансформации. В итоге получился трициклическая пептидоподбная каракатица (иначе не назовешь), включающая 8 аминокислот, из них только две природные. Параллельно нужно было упростить синтез: первоначальная схема включала 63 стадии, их количество удалось сократить более, чем вдвое. Интересно, что в процессе синтеза активно используются генно-инженерные ферменты, включающие десятки мутаций – это буквально тема моей диссертации.

Merck планирует продавать таблетку за $315 в месяц до скидок, что примерно в два раза дешевле конкурентов. Препарату прогнозируют пиковые продажи в районе $5B в год.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Новые модальности

Еще 10 лет практически все лекарства в ассортименте врачей сводились к двум типам: низкомолекулярные вещества и биопрепараты. Упрощенно можно представить это как три поколения лекарств: во второй половине двадцатого века малые молекулы, потом биопрепараты, потом передовая терапия. Но эта передовая терапия — не только генная и клеточная, как мы считали раньше. Сейчас мы живем в эпоху взрыва терапевтических модальностей: это и ADC, и биспецифики, и РНК, и пептиды и много другого интересного. Мы как раз коллективом Биомолекулы недавно выпустили про это книгу, которая теперь стремительно устаревает.😆

Посмотрите, какой прогноз по ним дает Evaluate Pharma в своем новом World Preview (всегда читаю их и использую в аналитике, очень полезная вещь) — на левой картинке. Они пока уступают "традиционным" лекарствам по продажам (они добавлены на правой), но все равно это миллиарды долларов, а главное — польза для пациентов.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в это будущее!

Скандал с Immix

Обязанности директора по медицине в публичной биотех-компании исполнял преступник, который 20 лет находился в розыске!

Дикая история произошла тут на днях. Рональд Фишер в 2005 году был осужден за изнасилование, но прямо накануне приговора сбежал и находился в списке самых разыскиваемых преступников Род-Айленда. Недавно полиция и ФБР нашли его на яхте рядом с Нью-Джерси, и выяснилось, что он уже три месяца под именем доктора Ричарда Грейдона занимает должность Chief Medical Officer (CMO) в компании Immix Biopharma. Компания его тут же уволила, акции упали на 14%.

Лично у меня волосы дыбом встают – как можно нанять на ключевую должность человека, ни раз не встретившись с ним лично и не проверив его бэкграунд?! Ведь от CMO зависит судьба препарата, а следовательно, и компании. Да и получают они немало – полмиллиона долларов в год, не считая бонусов. Он, между прочим, представлялся доктором и Стенфорда и Гарварда, сотрудником J&J и Merck, участвовавшим в одобрении семи препаратов, включая Китруду. В J&J сказале, что у них такой не работал. На самом деле он когда-то был врачом, но его лишили лицензии в 1995, тоже за изнасилование.

Так что к менеджменту и совету директоров Immix у меня большие вопросы. Immix интересная компания, с которой у меня много косвенных пересечений (помимо зума с менеджментом в 2024 году) – основана в 2012 году Ильей Рахманом и Владимиром Торчилиным. Торчилин – один из самых цитируемых фармакологов мира, выпускник химфака МГУ (как и я), и лауреат Ленинской премии 1982 года вместе с Ильей Березиным, основателем моей кафедры химической энзимологии. Immix сначала занималась средствами доставки лекарств от рака, среди частных инвесторов не было биофарма-фондов (что тревожный звонок), вышла на IPO в декабре 2021, а в 2022 круто поменяла деятельность, став CAR-T компанией. Технологию лицензировали из госпиталя Hadassa в Израиле, где я бывал в 2023. Сейчас в совете директоров компании Nancy Chang, тоже звезда фармакологии, изобретатель блокбастера Xolair, мы с ней виделись году в 2016 по поводу инвестиций в один девайс. Вот как всё интересно оказалось связано!

Однако для инвесторов в компанию у меня плохие новости: если бардак доходит до того, что заочно берут в компанию СМО-рецидивиста, надежды на успех невелики. Ведь, как известно, сильная команда способна вытянуть посредственный проект, а слабая – завалить и хороший.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы не инвестировать в такие истории, а инвестировать в успешные!

Онколитический вирус одобрен!

FDA неожиданно одобрило онколитический вирус, второй в истории агентства. Идея отличная – берем вирус, который размножается преимущественно в раковых клетках, он их заражает и либо уничтожает их сам, либо иммунная система их атакует. Как всегда, теория долгое время разбивалась о реальность: эффективности таким подходам не хватало. В 2015 Году был одобрен Imlygic от Amgen для лечения меланомы, но тут как раз подоспели ингибиторы PD-1 ниволумаб и пембролизумаб (этот стал мегаблокбастером), которым Imlygic проиграл и по общей выживаемости, и по удобству. Проблемой онколитических вирусов всегда было внутриопухолевое введение: онкологи его, насколько я понимаю, скорее недолюбливают, а результаты труднее обобщать и прогнозировать.

Но на прошлой неделе случилась важная веха: после двух отказов FDA одобрило препарат компании Replimune для пациентов с меланомой, не ответивших на анти-PD-1 терапию. Два года назад по этому же показанию была одобрена Amtagvi – первая клеточная терапия солидных опухолей компании Iovance. Мы давно и пристально следим за Iovance и верим в потенциал ее платформы в меланоме и других опухолях, но у Replimune есть важные преимущества: этот подход не требует лимфодеплеции (тяжелая химиотерапия перед применением препарата), и он off-the-shelf, а не персонализированной, что кардинально сказывается на себестоимости и логистике. Правда, в отличие от Iovance, он должен применяться в комбинации с ниволумабом, и его собственная эффективность на фоне ниволумаба не очень ясна. Как и Imlygic, продукт Replimune сделан на основе вируса герпеса (что логично для онкологического заболевания кожи), но с новыми добавлениями. Кстати, сделала его почти та же команда при поддержке крутейших инвестфондов Atlas, Forbion и Omega, с которыми мы раньше соинвестировали.

Впрочем, рынок оказался не столь оптимистичен: акции Replimune всего лишь вернулись на уровень до последнего отказа, а акции Iovance не только не упали на этих новостях, но и выросли примерно на 40% после объявления о хороших квартальных продажах Amtagvi. И Iovance, и Replimune еще предстоит доказать влияние на общую выживаемость пациентов, а у Replimune впереди тяжелая работа по развертыванию коммерческого применения препарата. Посмотрим, как компания с этим справится.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Ландшафт разработок по аутоиммунным заболеваниям

Слева — механизмы, сверху — бигфармы. Понятно, что уместить сюда еще и мелкие компании невозможно, но механизмы все более-менее покрыты. Если заметите отсутствующий механизм, пишите в комментах.

Исторически первыми блокбастерами стали TNF, затем другие цитокины и их рецепторы: IL-12/23, IL-17, IL-4/13. На них была обкатана модель выхода в одно показание и потом расширение в другие показания со схожим патогенезом.

Далее, не прекращаются попытки создавать пероральные препараты: c JAK1 не очень получилось из-за безопасности, но TYK2 и пероральные ингибиторы IL-23R оказались более успешны. Я писал о Protagonist тут.

А теперь — взрыв модальностей: деградаторы белка, биспецифики, CAR-T и другие возможности. Пока неясно, что из этого будет доминировать на рынке, очень активно развивающаяся область.

На картинке хорошо видно, как разные компании пытаются сочетать разные варианты: большинство диверсифицируют, ставят на несколько модальностей, несколько ортогональных механизмов.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Исторический день

Первый успех персонализированной противораковой вакцины в фазе 3. Акции Moderna выросли на 86% на премаркете, Merck — более чем на 7%, это больше $20B рыночной капитализации.

Между тем, скептики говорят, популяция пациентов вовсе не такая большая (после полной резекции меланомы), да и данных по общей выживаемости пока нет. И сами данные не опубликованы — мало ли, эффект статистически значим, а клинически не очень.

Так что посмотрим, надеемся на реальный успех!

Первая мРНК-вакцина от гриппа

На фоне вчерашней новости померкла предыдущая новость от Модерны. Между тем, она не менее замечательна (а может быть и более, в плане влияния на общественное здравоохранение). В начале августа FDA одобрило сезонную мРНК-вакцину от гриппа для людей старше 50. В феврале FDA отказала в рассмотрении этому же досье личным решением самодура, хама и нарцисса Виная Прасада, который, к счастью, покинул агентство. Однако через неделю Модерне удалось убедить агентство принять заявку и в июне независимый экспертный комитет единогласно проголосовал за одобрение.

Проблема с противогрипповыми вакцинами в том, что доминирующие штаммы вируса гриппа каждый год меняются, и заранее трудно угадать, какой будет превалировать, ведь производство вакцины нужно начинать заранее, задолго до холодного сезона. Поэтому разработчики не всегда угадывают со штаммом, и эффективность год на год не приходится. мРНК-производство гораздо быстрее, что, вероятно, позволит создавать каждый год более эффективную вакцину.

В исследовании на 40 000 пациентах вакцина оказалась на 26% эффективнее стандартной. Помимо нового механизма действия, это может объясняться и тем, что мРНК-вакцина не требует изготовления в куриных яйцах, из-за чего обычные вакцины могут несколько терять эффективность, даже если разработчики угадали со штаммом.

Но настоящий прорыв будет тогда, когда удастся создать универсальную (или хотя бы мультисезонную) вакцину. Однако они пока на ранних стадиях разработки, так что несколько лет еще придется подождать.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Смертельная китайская терапия

Теперь к плохим новостям: с препаратами передовой терапии из Китая происходит какая-то жесть: за последний год уже третья смерть пациента в исследованиях, связанная с осложнениями.

Прогресс Китая на мировой арене биофармацевтики связан с тем (в этом году уже более 40% лицензионных сделок в США происходит с китайскими компаниями), что там очень легко начать исследования на людях, не согласовывая их с национальным регулятором. Поэтому относительно просто тестировать гипотезы, сработает ли тот или иной метод экспериментальной терапии. Обратная сторона — прозрачность и доверие — вызывала опасения у многих. К сожалению, эти опасения оказались небеспочвенными.

Два пациента умерли при тестирования терапии генетического редактирования на основе CRISPR, еще один — в исследовании CAR-T. Конечно, нельзя утверждать, что при более строгой системе регулирования этого бы не произошло, но шансы явно выше. К тому же, абсолютно неприемлема попытка сокрытия таких случаев — in vivo CAR-T компания RiboX уже после смерти пациента сообщила, что переходит к тестированию своей технологии в США, не упомянув о трагедии. О двух других случаях подробно написал генетик Дима Прусс, во всех трех случаях только настойчивое участие журналистов позволило добиться правды о смертях. В отличие от этого, в США и ЕС компании обязаны немедленно уведомить регулятора о смерти пациента в исследовании, в противном случае последствия могут быть очень серьезными.

Сейчас Китай ужесточил правила проведения таких исследований, но неизвестно, насколько это поможет, ведь тут важна практика правоприменения и обученность персонала. Напомню, что в мире разработки новых лекарств государственное регулирование — это не барьер, мешающий допуску гениальных идей к пациентам, а выстраданная смертями и трагедиями пациентов необходимость. Когда этические принципы подменяются деньгами, скоростью, престижем или научным любопытством, ничего хорошего не получается: страдают не только прямые участники исследований, но и сама репутация новых терапий, что наносит ущерб всей биофармацевтике и будущим пациентам.

Кстати, пять лет назад вышла наша статья о проблемах с клиническими исследованиями в России. С тех пор, разумеется, лучше не стало...

Как одно и то же вещество из тухлой колбасы разглаживает морщины и помогает при мигрени?

Читайте на Биомолекуле расследование под моей редакцией!

https://biomolecula.ru/articles/iad-kotoryi-obezbolivaet-kak-botulotoksin-okazalsia-zabytym-geroem-v-borbe-s-migreniu

Одобрен препарат Revolution по раку поджелудочной!

Я писал об их клинических успехах в этом году. Против KRAS, одного из ключевых ферментов, отвечающих за прогрессию рака (особенно поджелудочной железы), очень долго не удавалось создать ингибиторов — конкурировать с субстратом ГТФ очень тяжело, а за пределами сайта связывания белок слишком "гладкий". Первый ингибитор KRAS вошел в клинику спусти 36 лет после открытия человеческого KRAS, в 2018. Первые ингбиторы — sotorasib, agradasib — ковалентные, они связываются с временным карманом на поверхности KRAS, и специфичны против одной мутации, G12C.

Daraxonrasib компании Revolution — и правда революция. Они придумали использовать для KRAS концепцию "молекулярного клея": молекула daraxonrasib (производное природного соединения из бактерий, Sanglifehrin A) связывается с небольшим белком циклофилином А, и поверхность образующегося комплекса начинает обладать сродством к KRAS, блокируя его взаимодействия с другими белками, подающими сигналы к размножению раковой клетки. Получился пан-ингибитор KRAS, к которому труднее развить резистентность. Настоящее чудо молекулярной инженерии!

Компания Revolution решила делать всё сама, заключив хитрую сделку с Royalty Pharma. В обмен на поток роялти Revolution получила кэш апфронтом, право на получение майлстоунов и возможность брать в долг на выгодных условиях. Этого должно хватить на производство и коммерциализацию препарата без необходимости поднимать следующее финансирование. Сейчас компания стоит больше $45B — это рекорд для биотеха без выручки, больше, чем у многих компаний, которые давно на рынке (Alnylam или Biogen).

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

А вот очень похожая вакцина компании BioNTech по колоректальному раку не сработала, исследование фазы 2 остановлено. Вакцина тоже изучалась у пациентов после резекции опухоли, на стадии II или III, но с положительным тестом на циркулирующую опухолевую ДНК. Есть важные отличия от исследования Модерны: многие случаи колоректального рака нечувствительны к иммунотерапии, вакцина применялась в монотерапии.

Эта неудача подчеркивает, что исследователям предстоит долгий путь проверки различных режимов применения таких вакцин и поиски подходящих показаний. Безусловно, нас ожидают сотни исследований, как это было с Китрудой.