Хорошие новости о гепатитах

Компания GSK опубликовала более подробные данные об РНК-препарате bepirovirsen: он позволил добиться "функционального излечения" у 19% пациентов в двух исследованиях фазы 3, что на 19% больше, чем в плацебо-группе. То есть пациенты, которые раньше должны были постоянно принимать препараты, подавляющие репликацию вируса, прекратили их принимать, и при этом вирус у них не обнаруживается. РНК-препарат, разработанный компанией Ionis, связывается с РНК вируса и препятствует трансляции белков, а кроме того, усиливает иммунный ответ против вируса. Насколько долговременна защита — покажет время, компания GSK говорит, что у 90% ответ сохранялся в течение 3 лет.

Многие считают, что хорошо бы все же добиться полного излечения — а для этого надо как-то удалить из гепатоцитов засевшую там ДНК вируса (так называемую cccDNA). Для это подходят инструменты генного редактирования, и недавно компания Precision Biosciences, за которой мы внимательно следим, опубликовала первые многообещающие клинические данные. Их препарат на основе нуклеазы снизил cccDNA в 10 раз после всего одного укола, у всех пациентов упала вирусная нагрузка. Очень важно посмотреть, что будет дальше.

И, наконец, препарат булевиртид компании Gilead получил ускоренное одобрение в США для лечения гепатита-дельта. Его вызывает даже не вирус, а вирусоид, который в каком-то смысле паразитирует на вирусе гепатита В, потому что для размножения ему требуется часть белков, кодируемых геномом вируса гепатита В. Гепатит-дельта характеризуется ещё более тяжелым течением болезни — половина пациентов умирает в течение 5 лет. Булевиртид — синтетический пептидный фрагмент человеческого белка NTCP, который вирусоид гепатита-дельта использует для проникновения в клетку, — единственное одобренное лекарство от этой болезни.

Интересна судьба этого препарата. Он был изобретён учёными из университета Гейдельберга и INSERM (Франция), испытывал трудности с финансированием, и ещё на этапе начала клинических исследований в него инвестировал дочерний фонд РВК — Максвелл Биотех. Была создана компания «Гепатера», и при поддержке фонда Сколково проведены клинические исследования 1 и 2 фазы в России, Украине, Германии совместно с компанией MYR GmbH. В 2015 году мы серьезно рассматривали возможность войти в проект, но посчитали его слишком рискованным, а рынок — маленьким. По данным исследований препарат был зарегистрирован в России, а также получил условную регистрацию в ЕС. В 2020 компания MYR была куплена Gilead за 1,15 млрд евро. Затем в 2022 FDA отклонило заявку на одобрение, и только сейчас удалось преодолеть все барьеры и добиться регистрации. Таким образом, булевиртид стал единственным препаратом, клиническая разработка которого происходила в РФ силами российских разработчиков, и который потом получил регистрацию в США и ЕС.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

Проблемы клинических исследований

Это пост от 2019 года, с поездки на ASCO, но не сильно что-то изменилось.

"По горячим следам перескажу вкратце доклад Ian Tannock на мою любимую тему: недостатки современных клинических исследований. Интересно только специалистам.
1. Использование суррогатных конечных точек, не представляющих ценности для пациентов.
Только 14% препаратов, одобренных FDA в течение 5 лет по суррогатным точкам, показали впоследствии преимущество по OS.
2. PFS, который часто используется как суррогатная точка, очень чувствителен к dropouts и censoring. Если между группами возник сильный перекос, разнице в PFS доверять нельзя.
3. Предлагается использовать Fragility Index (FI), который показывает, сколько, допустим, респондеров нужно поменять на нон-респондеров, чтобы статистическая значимость пропала. Из 17 исследований оказалось, что медианный FI=2 (межквартильный интервал 0-26).
4. Навязшее в зубах (но все еще распространенное) использование p<0.05 как единственного критерия успеха исследования. Напоминаю, р ничего не говорит о правильности гипотезы, ничего не говорит о клинической значимости различий, по р нельзя судить о размере эффекта.
5. Можно ли верить статьям? Можно, если читать их полностью и критически. В большинстве статей с проваленной первичной конечной точкой в абстракте выпячивалось различие по вторичной. Большинство статей с заметными SAE они вообще не упоминались в абстракте.
6. Врачи преуменьшают токсичность препаратов в клинических исследованиях! 58% фатальных НЯ отсутствовали в первой версии label. А при сравнении self-reported токсичностей и тех, о которых докладывали врачи, оказывалось, что первые значительно более выражены.
7. Разница между эффективностью в КИ и в реальном мире весьма заметна. Одна из причин здесь – набор в КИ в среднем более молодых и здоровых пациентов, чем в потом в практике.
8. КИ редко включают оценку стоимости и ценности (value) и попытки снизить эту стоимость простыми методами. Интересный кейс – прием абиратерона (против метастатического рака простаты) после еды позволяет снизить дозу в четыре раза по сравнению с приемом на пустой желудок без потери эффективности. Причем учет PK/PD и стратегия Near Equivalence Trial позволяет снизить выборку по сравнению с non-inferiority trial".

Eli Lilly жжет!

Компания купила за один день три компании в области вакцинации — это рекорд, и выход в новую область для неё. Дал небольшой комментарий тут:
https://oninvest.com/article/pobedit-demenciu-v-kakie-napravlenia-eli-lilly-vkladyvaet-4-mlrd

Сколько стоит разработать лекарство?

Зависит от того, как считать. Можно взять все прямые затраты на одно лекарство: стоимость доклиники и клиники, производства, оплату труда. Получится большая сумма, сотни миллионов долларов, но для препарата, который будет потом продаваться на миллиарды в год, как-будто оправданная. А что, если он провалится? Или не оправдает прогнозы продаж? Или из всего вашего портфеля десяти препаратов выстрелит только один?

Поэтому более честный подход — взять все затраты на разработку и поделить на количество одобренных продуктов. Например, за последние 5 лет, что и сделано на графике. Получаются заоблачные цифры, некоторые компании тратят $5-10B в расчете на один препарат. В среднем — $4.6B! Хорошо, если получится мегаблокбастер, но так тоже бывает не всегда.

А еще интересно, что у разных компаний разный подход: Eli Lilly активно диверсифицирует портфель, Novartis, наоборот, концентрирует и увольняет "ненужных сотрудников".

В долгосрочной перспективе побеждают компании, которые лучше умеют воспроизводить механизм инноваций, справляться с патентными обрывами, комбинировать ригидность коммерческой деятельности со свободой R&D. Это очень сложная задача, поэтому неудивительно, что у C-level executives зарплаты многомиллионные — за таких идет борьба.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

In vivo CAR-T на ASCO

Компания Kelonia, недавно купленная Eli Lilly (я писал об этом тут), доложила новые клинические результаты in vivo CAR-T по множественной миеломе на конференции ASCO. У всех пациентов с достаточно длинным сроком наблюдения (n=6) полный или почти полный ответ. У всех пролеченных (n=18) тоже наблюдался хотя бы частичный ответ. Мне правда, кажется не очень честным, что компания говорит о 100% ORR (а все журналисты за ней повторяют), если на картинке ясно виден спрогрессировавший пациент и еще один, ставший MRD-положительным. Но цифры всё равно очень хорошие, и безопасность пока на высоте.

Почему это важно? Ex vivo CAR-T, ставшие уже стандартом терапии множественной миеломы и некоторых лимфом, очень дорогие и долгие в производстве и требуют предварительной химиотерапии, чтобы уничтожить как можно больше злокачественных клеток пациента. In vivo CAR-T — это готовая вирусная конструкция, "с полки", с относительно низкой себестоимостью и не требующая прекондиционирования.

Правда, я немного удивился, узнав, что Kelonia используют лентивирусный вектор — всё-таки для него не исключена интеграция в геном, которая может вызвать злокачественное перерождение, и in vivo ее сложнее проконтролировать. Так что, боюсь, в редких случаях лечение может вызвать вторичный рак крови (я знаю, что так неправильно, но зато коротко).

В общем, ставка Lilly размером $7B скорее оправдывается, но нужны данные более длительного наблюдения на большим числе пациентов — это всего лишь первая фаза.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Наконец-то M&A в нашем портфеле!!!

AbbVie покупает Apogee за $10,9B, с премией 50% к рынку! Мы обратили на нее внимание в конце прошлого года, когда были опубликованы хорошие данные по Zumilokibart, антителу против IL-13 по атопическому дерматиту. Это известная мишень, против нее есть антитело lebrikizumab, но у Zumilokibart благодаря инженерии Fc-фрагмента удалось добиться периода полувыведения более 77 дней (против 21 дня у обычных антител). То есть его можно при той же эффективности вводить в несколько раз реже (всего 2-4 раза в год). Разумеется, если оно успешно пройдет фазу 3 и будет одобрено.

Сама компания — пример очень успешной научно-инвесторской истории. Основана в 2022, поддержана крутейшими инвесторами RTW и Venrock, лицензировала Zumilokibart на этапе доклиники. В 2023 вышла на IPO, подняв $300M, в том же году вышла в клинику. И, как видно на графике, выросла с тех пор >6.5x за 3 года.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Одобрен первый в мире CAR-T для лечения солидных опухолей

Правда, одобрен в Китае (компанией CARSgen), но тем не менее: это важная веха. Все-таки впервые в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании показано статистически значимое превосходство CAR-T над стандартом терапии – в раке желудка после двух предшествующих линий терапии, одном из самых мрачных показаний. Численное значение превосходства оказалось не таким уж большим: CAR-T снизили смертность на 31%, медианная общая выживаемость выросла с 5,5 до 7,9 мес., а 12-месячная – с 26% до 35%. Полного ответа не было ни у кого. Жалко, что случаев долговременной ремиссии совсем мало, в отличие от лимфом и лейкемий. Также в полтора раза чаще наблюдались тяжелые цитопении.

И все же это важный прецедент: сколько я себя помню в этой индустрии (с 2010 года) попытки добиться эффективности CAR-T в солидных опухолях не прекращаются, и всякий раз всё ограничивается несколькими отдельными случаями, которые не удается масштабировать. Дело в ряде отличий солидных опухолей от онкогематологии, о которых я немного рассказывал в статье про клеточную терапию.

Почему именно сейчас получилось – интересный вопрос. Наверняка сыграл роль выбор мишени – ею стал Claudin18.2, белок клеточных контактов, который слабее экспрессирован в здоровых тканях и сильнее экспонирован в опухоли (против него одобрено антитело zolbetuximab на первой линии рака желудка, а в разработке многообещающие биспецифики и ADC).

Как всегда, будем ждать данных на большем количестве пациентов, глобальных исследований и потенциальных одобрений FDA/EMA, но прогресс начинается с малого – кто знает, может in vivo CAR-T сработают лучше.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

«Умная» клеточная терапия

FDA одобрила «умную» клеточную терапию компании Orca Bio – она на 74% позволяет снизить риск развития жизнеугрожающей реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которые проходят процедуру трансплантации костного мозга от донора. Обычно для лечения некоторых лейкемий и других подобных заболеваний у полностью совместимого донора отбирают клетки костного мозга и вводят их все сразу.

Orca Bio применила инновационный подход: клетки донора делятся на три фракции: стволовые клетки и прогениторы, регуляторные Т-клетки (Треги, за которые недавно выдали Нобеля) и эффекторные Т-клетки (Tэфф). Первые две вводятся сразу, чтобы создать иммунную защиту против последующего введения Тэфф. Их вводят через два дня, и таким образом удается обеспечить их противораковую активность, при этом избежав во многих случаях РТПХ. Раньше пробовали совсем избавляться от Тэфф, но тогда и противораковая активность сильно падает. Проведенное сравнительное исследование показало, что новый подход не менее эффективен обычного, но намного реже вызывает РТПХ.

Интересно, что Orca Bio – одна из немногих частных американских компаний с одобренным продуктом. Ее путь к одобрению был относительно коротким: образована в 2016 на базе разработок выдающегося ученого Ирвинга Вайсмана из Стенфорда, через 4 года стала единорогом (нечастый случай в биофарме), к настоящему моменту общий объем инвестиций более $625M. Набор инвесторов тоже необычен для биофармы: нет профессиональных биотех-VC, зато есть суверенный фонд Абу-Даби Mubadala (AUM $385B), крупная частная страховая США Kaiser Permanente, пенсионный фонд Иллинойса и какие-то неизвестные мне диптех-VC. Вообще выглядит довольно подозрительно, потому что такой набор инвесторов не способен обеспечить независимый контроль качества решений менеджмента. Но в совете директоров сидят компетентные люди (бывший CEO Новартиса, бывший CEO нашей портфельной компании Global Blood Тед Лав), чего, в данном случае, видимо, хватило (хотя оценка и количество вкачанных денег вызывают вопросы).

Мы встречались с компанией в 2023, было очень интересно пообщаться, и можно было бы проинвестировать, если бы у нас был частный фонд (и если бы финмодель сошлась). Понятно, что компания в ближайший год, скорее всего, станет публичной.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Crinetics купили!

Еще одну нашу портфельную компанию купили за $10B, c премией 100% к рынку! У компании одобренный препарат по акромегалии и пайплайн продуктов по эндокринным заболеваниям. Для Vertex это еще один шаг к расширению бизнеса: это правильно, из узкоспециализированной компании, занимающейся только муковисцидозом, они уже превратились в важного игрока в области боли, генного редактирования и так далее, постепенно приближаясь к статусу большой фармы. Vertex же поглотил нашу портфельную компанию Alpine в области аутоиммунных заболеваний: с этой истории начался наш блог два с лишним года назад.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Скандал с Авакопаном

Дикий скандал разворачивается вокруг препарата Авакопан, одобренного FDA в 2021 году для лечения редкого аутоиммунного заболевания ANCA-васкулита. Он высветил проблемы индустрии, спонсирующей исследования продуктов, которые сама же и продает, и поэтому нуждается в очень строгом, продуманном и прозрачном контроле со стороны общества. Расскажу подробнее, потому что кейс очень интересный.

Оказалось, что данные исследования, на основании которого FDA и EMA выдали одобрение, были подделаны сотрудниками компании ChemoCentryx, разработчика препарата: директором по медицине и биостатистиком. Уже после закрытия базы данных клинического исследования они попросили контрактную организацию переделать анализ так, чтобы нескольким пациентам препарат помог. Всё это было тщательно скрыто, так что ничего не заметили ни регуляторы, ни компания Amgen, которая купила ChemoCentryx уже после одобрения. При этом результаты исследования все равно оказались такими слабыми, что голоса независимого комитета FDA разделились пополам (акции компании сильно упали), но агентство все равно приняло решение об одобрении лекарства – болезнь редкая, опций терапии не так много. Правда, лекарство еще и токсично для печени (и этот факт руководство компании пыталось всячески скрыть), но подделку данных по эффективности так никто бы и не заметил, если бы не одна случайность.

Из-за резкого падения акций на публичную компанию могут полуавтоматически подать в суд специализирующиеся на таких тяжбах юридические фирмы, если есть шанс обнаружить несоответствие между обещаниями компании и реальностью. Так и случилось: суд шел четыре года и по сути иска ничего не нарыл (в 2025 году разбирательство прекратилось). Зато один из судебных экспертов нашел переписку того самого директора, биостатистика и контрактной организации и решил сообщить в FDA. FDA обратилась к Amgen с предложением убрать лекарство с рынка, Amgen отказала, и сейчас на рассмотрении в FDA и в EMA уже принудительное прекращение регистрации. Аргументы Amgen – то, что препарат части пациентов все равно помогает, о чем свидетельствуют данные постмаркетинговых наблюдений. Между тем, один из самых авторитетных журналов New England Journal of Medicine отозвал статью о регистрационном исследовании. Это первый такой прецедент за более чем 200-летнюю историю журнала.

В этой истории несколько неприятных вещей: у Amgen и регуляторов не было никаких способов обнаружить подлог, когда он произошел. В ходе due diligence при покупке компании емейлы, конечно, никто не читает. FDA хотя и проводит аудиты, но довольно выборочно и не имеет возможности пересчитывать всю первичную документацию. Скорее всего, будут ужесточены и отрегулированы правила взаимодействия между компаниями и CRO, правила закрытия баз данных и документирования любых изменений (хотя, кажется, они и так были довольно строгими). Кроме того, обидно, что никак не наказаны виновные – они давно в других компаниях, и FDA нужно инициировать отдельную процедуру запрета работы в индустрии против них.

Интересно, будет ли авакопан отозван в РФ?

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы лучше разбираться в таких историях