Lilly покупает in vivo CAR-T за $3.25B

Компания Kelonia — разработчик in vivo CAR-T для лечения множественной миеломы. Сейчас у них есть данные на 4 пациентах, у каждого полный ответ (то есть болезнь ушла). Однако нужны данные на большем количестве пациентов и более длительное наблюдение. Область очень горячая, я бы сказал, перегретая. Несколько бигфарм уже купили таких компаний на миллиарды (для Lilly это вторая сделка в секторе), и, на мой взгляд, вложения пока несоразмерны имеющимся результатам — это торговля ожиданиями. Да, аутологичные CAR-T показывают впечатляющую способность лечить онкогематологические и аутоиммунные заболевания, но ужасно дороги и сложны в производстве. In vivo CAR-T имеют потенциал себестоимости не более $25k (по крайней мере, так нам сказала Kelonia при встрече), но для начала требуется доказать эффективность и безопасность — а уже были случаи смерти и тяжелой токсичности в клинических исследованиях. К тому же, пока неясно, поможет ли это как-то решить проблему неэффективности CAR-T в солидных опухолях.

Но для венчурных инвесторов это, конечно, раздолье. Мы с Kelonia встречались два раза, в 2023 и 2024. В 2022 они подняли $60M от venRock и других инвесторов и искали денег на следующий раунд. Оценка post-money была $100M. То есть инвесторы первого раунда сделали 32х за четыре года (138% годовых). А если технология окажется успешной, Lilly выплатит до $7В. У нас тоже есть возможность участвовать в таких сделках, да вот только частного фонда пока нет. Но мы над этим работаем.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Интервью про фарму, биотех и не только

Анна Костикова дала замечательное интервью Елизавете Осетинской, очень рекомендую. Аня очень динамично, ярко и интересно рассказывает, там и про AI, и про психическое здоровье, и про менопаузу и, конечно, про современные лекарства, инвестиции и предпринимательство.

Кстати, именно Аня познакомила меня с Андреем Дороничевым, за что я ей безмерно благодарен.

Ещё интересно, что на компанию Monte Rosa Therapeutics мы обратили внимание независимо от Анны, и встречались с их СЕО на одной из конференций.

Единственное замечание: инвестиции в разработку лекарств — это необязательно 15 лет и полный цикл разработки, нынешняя экосистема намеренно устроена так, чтобы отвязать процесс инвестирования от разработки. Готов рассказать подробнее Елизавете или кому-либо еще))

https://youtu.be/Y_a7xF8Kots?si=sbyI6IajWsq_vb8l

Одобрена первая генная терапия слуха

Компания Regeneron получила одобрение генной терапии редкого заболевания — врожденной глухоты, обусловленной поломкой в гене отоферлина, белка, который отвечает за передачу слухового сигнала в мозг (если очень по-простому). Это очередное научное чудо: дети, которые никогда ничего не слышали, начинают играть музыку, петь и нормально общаться. Препарат вводится прямо в улитку (часть внутреннего уха).

Это не только первая генная терапия слуха, но и первый одобренный генотерапевтический препарат с двумя AAV-векторами — ген оказался слишком большим, чтобы упаковать его в один AAV, и его пришлось разделить на две части, в надежде, что потом белок соберется в ухе как надо. Так и произошло — у 16 пациентов из 20 в клиническом исследовании наступило улучшение слуха (чего без лечения не происходит никогда).

Впрочем, историю нельзя назвать коммерческим успехом: терапия с 2013 по 2023 разрабатывалась компанией Decibel. Поддержанная крутейшими инвесторами (Third Rock, SR One, Regeneron, Google Ventures, Orbimed), она вышла на IPO в 2021 по цене $18, и была куплена Regeneron в 2023 по цене $4. Мы рассматривали компанию в 2016 году и отказались по причине научных рисков и маленького рынка.

Сама терапия тоже не имеет больших коммерческих перспектив: в США в год рождается 20-50 детей с такой болезнью, и не всем из них подходит лечение. Regeneron планирует раздавать терапию бесплатно. Это не чистый альтруизм — взамен компания получает освобождение от тарифов на три года (это результат соглашения с администрацией США).

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Intellia: успех фазы 3?

Генное редактирование in vivo впервые показало хорошие результаты в фазе 3 (я писал об этом исследовании два года назад, до его начала). Показание — наследственный ангионевротический отек, где основная задача — предотвращение приступов, вроде отека Квинке. Однократное введение снизило частоту отеков на 87% в год по сравнению с плацебо, а у 62% пациентов в течение 6 месяцев наблюдения не было отеков совсем (11% в плацебо-группе). Эта эффективность — на уровне других одобренных терапий (в том числе РНК-терапии компании Ionis).

Но теперь уже передовой науки и высокой эффективности недостаточно: аналитикам неясно, насколько терапия будет коммерчески успешной. На другой чаше весов — высокая стоимость (наверняка более $1M), неопределенность насчет долговременной эффективности и нежелание пациентов рисковать, если что-то пойдет не так. Так, в другом исследовании компании (по той же технологии, но в другом показании) пациент умер от септического шока, вероятно, связанного с терапией.

Компания будет подавать на одобрение в FDA, но до коммерциализации ей потребуется еще много денег (на Х пишут о $500M). Поэтому пока что акции компании выросли всего на 6%. Впрочем, оптимисты всё равно верят, что за такими трансформирующими подходами будущее, просто оно пока не никак не наступит...

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Расширение центральной догмы биологии? Пока нет

Интересная статья опубликована недавно в Science, можете почитать новость на Биомолекуле.

Вкратце, ученые впервые обнаружили ДНК-полимеразу, которая синтезирует длинную ДНК без матрицы – нуклеотиды специфически связываются с аминокислотами в активном центре фермента. Так что же, центральная догма биологии, в соответствии с которой информация передается в направлении ДНК ↔️ РНК ➡️ белок, дополняется стрелкой от белка к ДНК? К сожалению, нет: ДНК синтезируется очень скучная: АСАСАСАCACA… Ничего сложнее фермент породить не в состоянии.

Зачем это нужно? Другая субъединица белка делает комплементарную ДНК GTGTGT... (на этот раз на РНК-матрице ACACAC), и двухцепочечная поли-AC/GT ДНК длиной в сотни пар нуклеотидов помогает бактерии в борьбе с вирусом-бактериофагом (точнее, направляет ее на уничтожение, спасая соседние клетки).

Может быть, такой механизм удастся приспособить для синтеза ДНК без матрицы, а может быть, он останется курьезом фундаментальной науки. Однако, сколько еще сюрпризов нам преподнесет мир бактериальных и вирусных ферметов (напомню, одно из крупнейших открытий 21 века, CRISPR, тоже часть защиты бактерий от фагов).

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Химеры голодные, но недостаточно

Знаковое одобрение совершенно новой модальности — таргетной деградации белков — оказалось несколько подпорченным: первый блин вышел комом. Про эту модальность на Биомолекуле пять лет назад вышла статья под названием "Голодные химеры: направленный протеолиз в качестве лекарства". Фишка в том, что вместо подавления функции белка (ингибирования) ученые открыли возможность уничтожить белок совсем, используя клеточный механизм его деградации.

Идее 25 лет, компания Arvinas была основана в 2012, в 2019 начались клинические исследования, и 1 мая 2026 года — первое одобрение (в партнерстве с Pfizer). Однако клинические результаты пока скорее разочаровывают: препарат, направленный на деградацию эстрогенового рецептора для лечения рака молочной железы, не смог повысить выживаемость по сравнению с контрольной группой. Одобрен он был по ускоренной процедуре лишь у пациенток с мутацией ESR1, где смог показать преимущество по безрецидивной выживаемости (PFS) в три месяца. Результат не впечатляет, но это первый прецедент. Надеемся, что следующие продукты покажут более яркие результаты — может быть, этот будут молекулярные клеи Monte Rosa, о которых Анна Костикова говорила в своем интервью. Arvinas же сейчас стоит вдвое дешевле, чем в момент выхода на IPO в 2019 и в 10 раз меньше, чем на пике в 2021.

Интересно, что другой крупный игрок в этой области — Kymera — сами предлагали нам рассмотреть их для инвестиции году в 2016, когда они были еще частными, но что-то не сложилось. Вот у них с точки зрения инвестиций всё хорошо, Market Cap $6.8B.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Мой комментарий для GlobalData

Засветился в заметке о невирусных средствах доставки генной терапии: Non-viral gene therapies emerge as key players amid viral safety bottlenecks

Хорошие данные по миодистрофии Дюшенна — компания RGNX падает. Почему?

RegenexBio — один из флагманов в мире генной терапии: это ее технологии лежат в основе знаменитой Золгенсмы. Вчера они опубликовали данные для своего генотерапевтического продукта по миодистрофии Дюшенна. Их многие ждали и думали, что на хороших новостях компания вырастет. Но, несмотря на хорошие данные (там было два серьезных нежелательных явления, но их успешно вылечили), она упала на 38%. Дело тут в том, что одновременно компания опубликовала квартальный отчет, и вот он рынку не понравился. Компания тратит очень много кэша ($90M в год), и денег осталось до начала 2027. Скорее всего, ничего важного уже не произойдет, и акционеры размоются в ходе неизбежного раунда финансирования. Кроме того, неуверенность в общении с FDA тоже пугает инвесторов — сейчас как раз уволили директора агентства, и неизвестно, как поступит новое руководство. А хорошие данные, видимо, были уже заложены в цену акций. Так что при принятии решения об инвестировании нужно уметь не только анализировать клинические данные, но и чувствовать сантимент вокруг компании, понимать нюансы, потенциально влияющие на цену.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе — мы делаем это уже больше 8 лет!

А в следующем посте — интересные подробности про другой продукт RegenexBio от профессионального генетика Димы Прусса.

К разговору об AAV и невирусной доставке

Это фб-пост генетика Димы Прусса. Мои комментарии в конце.

Генная терапия против синдрома Гурлер привела к опухоли мозга у ребёнка. Но уже ясно, что надо изменить, чтобы избежать таких проблем в будущем...

За всё эпоху развития генной терапии главной опасностью её методов была возможность ошибочной поломки каких-то важных генов в каких-то клетках, которая может привести к раку. Побочный эффект, с которым необходимо справляться, если требуется редактирование генов. В последнее время много надежд возлагается на генные терапии, в которых не происходит вообще никакого редактирования сломанного гена человеческого генома, а просто нормально работающий ген добавляется в клеточное ядро вовне хромосом.

Внехромосомные стабильные генетические элементы - так называемые эписомы - формируются при заражении клеток адено-ассоциированными вирусами (AAV), почти безвредными вирусными частицами, геномный материал которых остаётся во многих инфицированных клетках навсегда. Но не в интегрированном виде в наших хромосомах, а в эписомах - внехромосомных циклических молекулах ДНК, обычно составленных из сразу нескольких копий вирусного генома.

К настоящему времени уже более 6000 пациентов получили генные терапии на основе AAV. Не во всех испытаниях дело пошло гладко. Адено-ассоциированные вирусы от природы любят клетки печени, и в случаях системного применения больших доз AAV, особенно у пациентов с предшествующими болезнями печени, было несколько случаев тяжелого гепатита и даже смертельные исходы. Поэтому по возможности сейчас стараются применять меньшие дозы генетически модифицированных вирусов и применять их не системно по всему организму, а по возможности только в конкретных тканях и органах.

И вот 4 года назад, когда лечили годовалого мальчика с синдромом Гурлер, AAV ввели ему локально в полости головного мозга - субарахноидальные цистерны. Синдром, открытый австрийским педиатром Гертрудой Гурлер (Hurler), начинается нарастающими нарушениями развития с возраста нескольких месяцев, и в полной мере проявляется к году или двум. Уровень развития ребёнка так никогда и не превышает нормы 2-3-х летнего возраста. Примерно к 10 годам исход летальный. Причиной болезни являются рецессивные мутации гена, ответственного за расщепление особых длинных углеводных молекул. Когда этот ген не работает, нерасщепленные полисахаридные молекулы постоянно накапливаются в клетках и в конце концов убивают их.
У маленького пациента с AAV-терапией, темп умственного развития полностью восстановился, но в возрасте 5 лет обнаружилась нейроэпителиальная опухоль в мозгу, которую удалось вырезать, к счастью, без последствий для мозга. Мальчик сейчас в "нулевке" (kindergarten) и запоем читает книжки.

Причины злокачественной трансформации удалось найти не сразу, но с арсеналом самых современных геномных методов всё постепенно встало на свои места. Внутрь характерного своим онкогенным потенциалом гена PLAG1 встроился обломок генома AAV, сохранивший часть терапевтического гена, которую исследователи снабдили мощнейшим промотором. Под контролем этого промотора ген PLAG1 заработал как сумасшедший, провоцируя деление клеток, и постепенно потомки трансформированной клетки вышли из-под контроля.

Продолжение в комментариях

Настоящий ученый

Многие помнят историю мальчика KJ, для которого за семь месяцев создали полностью персональное лекарство от тяжелой генетической болезни (кстати, там поучаствовал наш бывший соотечественник Федор Урнов). Прошел год с объявления новости, ученые получили престижную премию, и один из них, Киран Мусунуру, выступил на открытии Конгресса по генным и клеточным терапиям. Его речь меня впечатлила. Он сказал, насколько важно быть самым жёстким критиком для себя самого. О том, что, несмотря на понятный энтузиазм вокруг истории KJ, у нее есть несколько важных ограничений: "По сути это и не было наукой. Это не было клиническим исследованием. Это не было излечением [...] Лучшее, на что мы можем надеяться — что мы превратили неизлечимое заболевание в более мягкое, поддающееся контролю состояние. Но и об этом еще рано говорить. Это была персонализированная терапия для одного-единственного пациента — мы не можем сказать, что она значит для кого-либо еще".

"Мы не должны уподобляться торговцам чудодейственными снадобьями и питать ложные надежды… На нас лежит огромная этическая ответственность — не вводить семьи в заблуждение относительно того, что действительно возможно".

«На самом деле мы пока не знаем ничего, — сказал Мусунуру. — Нам необходимо проводить клинические испытания — и научно, и этически безупречные".

Как мне импонирует этот взгляд! Как он контрастирует с желанием очень многих исследователей продавать то, чего еще нет, выдавать исследования на нескольких людях за валидацию терапии или, как в случае российских онковакцин — экспериментальный метод, по которому не опубликовано никаких клинических данных — за прорывную разработку.

Применение AI для связывания антител

Возьмем 106 комплексов антитело-лиганд из PDB (Protein Data Base, база данных белковых структур). Смешаем антитела с антигенами в случайном порядке и попросим AI найти правильные экспериментальные пары среди 11 342. У нас же есть AlphaFold, который получил Нобелевку и другие инструменты, обученные на сотнях тысяч структур. Насколько точным получится результат?

Ответ оказался неприятным: современные модели действительно умеют строить очень правдоподобные комплексы белков — но плохо понимают, какие из них биологически реальны. Даже для случайно перемешанных пар антитело-антиген AI часто выдавал высокий confidence score — внутреннюю оценку уверенности модели. Геометрия интерфейса выглядит убедительно, поверхности подходят друг к другу, столкновений атомов почти нет, и AI делает вывод, что связывание есть, а на самом деле его нет.

Проблема в том, что современные модели оценивают в первую очередь структурную согласованность модели, а не специфичность связывания. Проще говоря, AI хорошо отвечает на вопрос "можно ли в принципе состыковать эти белки", но гораздо хуже — на вопрос "связываются ли именно эти два белка в живой системе".

Особенно трудно это работает для антител. Их связывающие участки — сверхвариабельные петли, которые быстро эволюционируют и меняют форму. Для обычных белков эволюция оставляет мощный статистический след: если две аминокислоты меняются согласованно, модель может догадаться, что они контактируют. Но у антител этот сигнал гораздо слабее. Специфичность часто определяется гибкостью, локальной динамикой и тонкими энергетическими эффектами, которые почти не видны в статических структурах из PDB. Здесь требуются молекулярно-динамические расчеты, причем учитывающие факторы, которых в PDB может и не быть (потому что это чаще всего снимок кристалла, то есть условия совсем искусственные).

В каком-то смысле это общая проблема современного генеративного AI. Такие модели часто лучше умеют создавать новое, чем отличать правильное от неправильного. Они хорошо генерируют правдоподобный текст, код, изображения или белковые структуры — но заметно хуже распознают ошибки, ложные совпадения и «почти подходящие» варианты. Во многом это связано с устройством обучающих данных: модели обычно видят огромное количество успешных примеров, но гораздо реже — качественные отрицательные примеры. В случае антител PDB содержит в основном реальные комплексы связывания, но почти не содержит «неудачных» пар, которые выглядят убедительно, но не работают биологически.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

Надежды на новый стандарт в раке легкого пошатнулись

Полтора года назад был опубликован результат китайского исследования фазы 3 биспецифического антитела ivonescimab (PD-1/VEGF-A) в раке легкого. Как многие и опасались, возрос риск того, что при повторе исследования результаты будут не такими звездными. Компания объявила, что PFS (выживаемость без прогрессирования) не достигла статистической значимости в промежуточном анализе. Это может означать, что при финальном анализе препарат будет снижать риск прогрессирования уже на на 49%, а на 18-35%. Тоже, конечно, неплохо, но трансформируется ли это в преимущество по общей выживаемости? Данные из китайского исследования будут через 10 дней, и аналитики прогнозируют не более 20%. Опять же, при переходе от китайского к глобальному исследованию это снижение может и вовсе нивелироваться. Размер этого снижения будет определять, сможет ли новый агент стать новым стандартом терапии первой линии рака легкого.

Leerink подготовил впечатляющий глубокий анализ корреляции PFS, OS и ORR в этой области (см. рис.), пытаясь спрогнозировать, куда попадет результат.

Тем временем, бигфарма уже назаключала сделок в этой области — на пятки наступает Pfizer, Merck, BMS/BioNTech. Посмотрим, что получится у них.

А мне вспомнилось, как я году в 2015 пытался по количеству набранных и выбывших пациентов спрогнозировать вероятность успеха исследования фазы 3 дендритноклеточной вакцины по раку почки. К сожалению, она провалилась, но опыт был очень полезный.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

Эволюция иммунной системы

Повтор моего поста из фейсбука трехлетней давности, но актуальности он, наверное, не потерял — я прочитал и мне показалось очень интересно.

Случайно наткнулся на интереснейшую статью 2017 года об иммунной системе позвоночных. Она посвящена тому, как внутри эволюционирующей системы возникла еще одна, вложенная эволюционирующая система.

Причем, как сказано в статье, если обычно в ходе эволюции дарвиновский отбор переходит на следующий уровень организации, то на предыдущем он ослабляется или совсем исчезает. А тут у позвоночных появилась система с отбором дарвиновского типа на клеточном уровне. Судя по всему, это уникальное событие, сравнимое с появлением многоклеточности или языка, потому что появилась новая информационная система с неограниченными возможностями хранения информации об антигенах.

Интересно, как естественный отбор привел к появлению внутри некоторых организмов вложенной системы естественного отбора, которая способствует выживанию этих организмов – похоже, это единственный такой случай.

Далее авторы рассматривают вопрос, почему такая система развилась только у позвоночных, и как это произошло. Они формулируют гипотезу о том, что ключевым событием стало возникновение системы периферической толерантности, которая обеспечивается регуляторными Т-клетками. На это указывает то, что именно она появляется примерно одновременно с событием полногеномной дупликации (так называемый большой взрыв в районе начала Кембрия), сопровождавшим появление позвоночных, а остальные компоненты системы адаптивного иммунитета появляются раньше. Второй важный компонент – клональная амплификация, которая тоже есть только у позвоночных. Важную роль сыграл и всё усложнявшийся микробиом, который требовал более тонкой настройки баланса между толерантностью и активностью против чужих антигенов.

Еще одна интересная гипотеза – что именно адаптивный иммунитет с отбором дарвиновского типа обеспечил позвоночным эволюционный успех. В частности, не обнаружено позвоночных без него. Тут авторы проводят интересное сравнение с эукариотами, от которых не осталось следов организмов, скажем, без митохондрий.

Исчезающее лекарство

С интересом посмотрел ролик Veritasium про проблему кристаллического полиморфизма в фармацевтике. Правда, когда копнул поглубже, ролик меня разочаровал. Там неплохо излагается суть проблемы, с которой компания Abbot столкнулась в 1998 году. Лекарство от ВИЧ, ритонавир, которое производилось в виде геля в капсулах, вдруг стало выпадать в осадок в процессе производства или хранения. Пришлось отозвать препарат с рынка (его лишились десятки тысяч больных ВИЧ) и срочно разбираться с проблемой. Исследователи из США полетели в Италию, где лекарство все еще получалось как раньше, чтобы понять, где зарыта собака. Ко всеобщему ужасу, в Италии препарат тоже стал выпадать в осадок.

Выяснилось, что виновата более стабильная полиморфная форма (Form II), и маленькие кристаллики, которые исследователи случайно привезли из США на одежде или теле, спровоцировали кристаллизацию и в Италии. В итоге формой II оказались "заражены" все запасы и производственные линии Abbott, но в компании довольно быстро разобрались, как превратить форму II в форму I, а из нее сделать стабильную жидкую форму. Затем к 2005 году компания разработала и выпустила на рынок ритонавир в форме аморфной твердой дисперсии, которую от кристаллизации предохраняют специальные добавки (а наличие кристаллов контролирует рентгеновской дифракцией и рамановской спектроскопией). И вот этот момент в ролике Веритасиума совершенно упущен. Вместо этого делаются пугающие прогнозы о том, что с вероятностью 1% (почему именно один?) такая история может повториться с любым другим лекарством. Кроме того, в ролике много отвлкающих (развлекательных?) моментов типа аналогий с шоколадом и серебром. На мой взгляд, они несколько затрудняют восприятие основной идеи.

Случай с ритонавиром дал сильный толчок для развития в области полиморфов, и теперь изучение полиморфов стало обязательной частью фармацевтической разработки (в том числе с предварительным компьютерным моделированием — по честному, с силовыми полями, AI тут не поможет). Впрочем, даже современные методы моделирования не всегда помогают — эксперимент остается главным арбитром (как и вообще в разработке лекарств). Регулятор обязательно требует информацию о полиморфах и контроле за ними. Создание полиморфов стало важным способом модификации свойств лекарств и получения новых патентов, но нужно учитывать, что свойства могут поменяться критически, и придется проводить новые клинические исследования.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

Хорошие новости о гепатитах

Компания GSK опубликовала более подробные данные об РНК-препарате bepirovirsen: он позволил добиться "функционального излечения" у 19% пациентов в двух исследованиях фазы 3, что на 19% больше, чем в плацебо-группе. То есть пациенты, которые раньше должны были постоянно принимать препараты, подавляющие репликацию вируса, прекратили их принимать, и при этом вирус у них не обнаруживается. РНК-препарат, разработанный компанией Ionis, связывается с РНК вируса и препятствует трансляции белков, а кроме того, усиливает иммунный ответ против вируса. Насколько долговременна защита — покажет время, компания GSK говорит, что у 90% ответ сохранялся в течение 3 лет.

Многие считают, что хорошо бы все же добиться полного излечения — а для этого надо как-то удалить из гепатоцитов засевшую там ДНК вируса (так называемую cccDNA). Для это подходят инструменты генного редактирования, и недавно компания Precision Biosciences, за которой мы внимательно следим, опубликовала первые многообещающие клинические данные. Их препарат на основе нуклеазы снизил cccDNA в 10 раз после всего одного укола, у всех пациентов упала вирусная нагрузка. Очень важно посмотреть, что будет дальше.

И, наконец, препарат булевиртид компании Gilead получил ускоренное одобрение в США для лечения гепатита-дельта. Его вызывает даже не вирус, а вирусоид, который в каком-то смысле паразитирует на вирусе гепатита В, потому что для размножения ему требуется часть белков, кодируемых геномом вируса гепатита В. Гепатит-дельта характеризуется ещё более тяжелым течением болезни — половина пациентов умирает в течение 5 лет. Булевиртид — синтетический пептидный фрагмент человеческого белка NTCP, который вирусоид гепатита-дельта использует для проникновения в клетку, — единственное одобренное лекарство от этой болезни.

Интересна судьба этого препарата. Он был изобретён учёными из университета Гейдельберга и INSERM (Франция), испытывал трудности с финансированием, и ещё на этапе начала клинических исследований в него инвестировал дочерний фонд РВК — Максвелл Биотех. Была создана компания «Гепатера», и при поддержке фонда Сколково проведены клинические исследования 1 и 2 фазы в России, Украине, Германии совместно с компанией MYR GmbH. В 2015 году мы серьезно рассматривали возможность войти в проект, но посчитали его слишком рискованным, а рынок — маленьким. По данным исследований препарат был зарегистрирован в России, а также получил условную регистрацию в ЕС. В 2020 компания MYR была куплена Gilead за 1,15 млрд евро. Затем в 2022 FDA отклонило заявку на одобрение, и только сейчас удалось преодолеть все барьеры и добиться регистрации. Таким образом, булевиртид стал единственным препаратом, клиническая разработка которого происходила в РФ силами российских разработчиков, и который потом получил регистрацию в США и ЕС.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

Проблемы клинических исследований

Это пост от 2019 года, с поездки на ASCO, но не сильно что-то изменилось.

"По горячим следам перескажу вкратце доклад Ian Tannock на мою любимую тему: недостатки современных клинических исследований. Интересно только специалистам.
1. Использование суррогатных конечных точек, не представляющих ценности для пациентов.
Только 14% препаратов, одобренных FDA в течение 5 лет по суррогатным точкам, показали впоследствии преимущество по OS.
2. PFS, который часто используется как суррогатная точка, очень чувствителен к dropouts и censoring. Если между группами возник сильный перекос, разнице в PFS доверять нельзя.
3. Предлагается использовать Fragility Index (FI), который показывает, сколько, допустим, респондеров нужно поменять на нон-респондеров, чтобы статистическая значимость пропала. Из 17 исследований оказалось, что медианный FI=2 (межквартильный интервал 0-26).
4. Навязшее в зубах (но все еще распространенное) использование p<0.05 как единственного критерия успеха исследования. Напоминаю, р ничего не говорит о правильности гипотезы, ничего не говорит о клинической значимости различий, по р нельзя судить о размере эффекта.
5. Можно ли верить статьям? Можно, если читать их полностью и критически. В большинстве статей с проваленной первичной конечной точкой в абстракте выпячивалось различие по вторичной. Большинство статей с заметными SAE они вообще не упоминались в абстракте.
6. Врачи преуменьшают токсичность препаратов в клинических исследованиях! 58% фатальных НЯ отсутствовали в первой версии label. А при сравнении self-reported токсичностей и тех, о которых докладывали врачи, оказывалось, что первые значительно более выражены.
7. Разница между эффективностью в КИ и в реальном мире весьма заметна. Одна из причин здесь – набор в КИ в среднем более молодых и здоровых пациентов, чем в потом в практике.
8. КИ редко включают оценку стоимости и ценности (value) и попытки снизить эту стоимость простыми методами. Интересный кейс – прием абиратерона (против метастатического рака простаты) после еды позволяет снизить дозу в четыре раза по сравнению с приемом на пустой желудок без потери эффективности. Причем учет PK/PD и стратегия Near Equivalence Trial позволяет снизить выборку по сравнению с non-inferiority trial".

Eli Lilly жжет!

Компания купила за один день три компании в области вакцинации — это рекорд, и выход в новую область для неё. Дал небольшой комментарий тут:
https://oninvest.com/article/pobedit-demenciu-v-kakie-napravlenia-eli-lilly-vkladyvaet-4-mlrd