Риск ухудшения симптомов ХОБЛ при назначении габапентиноидов (MedicalXpress)

Прием препаратов под названием «габапентиноиды», в число которых входят прегабалин и габапентин, сопряжен с некоторым повышением вероятности серьезного ухудшения хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) – об этом говорят результаты популяционного когортного исследования с выборкой более 10 000 человек.

Выводы исследователей совпадают с тоном опасений, которые были ранее озвучены регулирующими органами, и указывают на необходимость учета возможных осложнений при назначении габапентиноидов лицам, страдающим ХОБЛ. Отчет об исследовании был опубликован в журнале Annals of Internal Medicine.

В когорту лиц, получающих габапентиноиды, были включены 356 человек с эпилепсией, 9411 человек с нейропатической болью и 3737 человек с хронической болью иного характера. В когорту сравнения вошли люди, совпадающие с когортой терапии по длительности течения ХОБЛ, характеру показаний для назначения габапентиноидов, а также по возрасту, полу и статистической предрасположенности к получению габапентиноидов («time-conditional propensity score»).

В целом риск серьезного ухудшения симптомов ХОБЛ был на 39% выше среди лиц с ХОБЛ, использовавших габапентиноиды, по сравнению с теми, кто не принимал данные препараты. В случае приема габапентиноидов лицами с ХОБЛ по поводу эпилепсии отношение рисков составило 1.58 [95% ДИ, 1.08 - 2.30], по поводу нейропатической боли – 1.35 [ДИ от 1.24 до 1.48], по поводу хронической боли иного характера – 1.49 [ДИ, 1.27 - 1.73]. #ПобочныеЭффекты #НежелательныеЯвления #Габапентиноиды #Габапентин #Прегабалин #ХОБЛ #Эпилепсия #НейропатическаяБоль #ХроническаяБоль #Тревожность

(Пресс-релиз от University College London)

В крупном исследовании выявлено 53 новых локуса и 205 новых генов, ассоциированных с депрессией

Многочисленный коллектив авторов крупного полногеномного анализа генетических ассоциаций, результаты которого были опубликованы 4 января на сайте журнала Nature Genetics, сообщает о выявлении 53 новых генетических локусов, ассоциированных с развитием большого депрессивного расстройства. В исследование было включено 88 тысяч участников с диагнозом депрессии, принадлежащих к 21 популяции различного национально-этнического происхождения. В контрольную группу было включено 902 тысячи человек.

Ученые смогли обнаружить 205 генов, впервые ассоциированных с риском развития депрессии, в том числе ген NDUFAF3, вариации которого, по данным имеющейся научной литературы, также предположительно связаны с колебаниями настроения. Белок, кодируемый геном NDUFAF3, является одной из мишеней метформина – препарата, давно применяемого для лечения сахарного диабета 2 типа. Функция белка – участие в сборке комплекса I дыхательной цепи митохондрий, а повреждения гена приводят к митохондриальному заболеванию под названием «ядерно-обусловленная недостаточность митохондриального комплекса I, тип 18» (описание в каталоге OMIM), впервые выявленному в 2009 году. Пациенты, которых удалось диагностировать с момента открытия заболевания, как правило, умирали, не доживая до 6-месячного возраста.

Как пишут авторы пресс-релиза, ранее в исследованиях на животных была обнаружена возможная способность метформина смягчать депрессию и тревожность, что вкупе с результатами описываемой работы должно стимулировать научное сообщество к дальнейшим исследованиям воздействия метформина на проявления депрессии.

В отношении ряда других генов, которые впервые оказались ассоциированы с депрессией, также имеются данные, позволяющие предположить наличие биологической связи с заболеванием – например, один из генов связан с работой нейромедиатора, необходимого для осуществления действий, направленных на достижение целей, еще несколько генов связаны с развитием разнообразных неврологических заболеваний.
#Генетика #Депрессия #Метформин #Митохондрии #Диабет #Гены #NDUFAF3

(пресс-релиз на сайте UC San Diego)

Новый тип электродов, внедряемых в ткани мозга для регистрации нейрональной активности и подачи электрических импульсов в мозг, разработан учеными из Калифорнийского университета в Сан Диего.

Длина новой модели составляет до 10 см, ширина - 1.2 мм, а её толщина всего 15 микрон – по этому параметру она значительно превосходит используемые сегодня электроды, а значит, должна быть не столь травматична. Пока что один новый электрод позволяет одновременно считывать до 128 источников сигнала от расположенных на нем микроскопических сенсоров, но в будущем создатели планируют увеличить этот показатель до нескольких тысяч. Для сравнения, используемые в клинической практике электроды имеют от 8 до 16 каналов для считывания сигнала на разной глубине.

Ученые не только создали прототипы, но и разработали технологию для массового производства новых электродов, а также опробовали изобретение на людях-добровольцах и в нескольких животных моделях. Они описывают свои достижения в статье, опубликованной 17 января в научном журнале Nature Communications.

Авторы надеются, что электрод μSEEG (микро-стерео-электроэнцефалографический массив сенсоров) улучшит качество обследования пациентов с эпилепсией, не поддающейся терапии стандартными средствами («терапевтически-резистентной эпилепсией»). Сейчас таким людям приходится проводить от одной до трех недель на больничной койке, к которой они буквально прикованы проводами, передающими информацию, регистрируемую электродами, для записи и обработки – длительный мониторинг позволяет обнаружить очаги эпилептических приступов.

По задумке изобретателей, μSEEG -электроды будут передавать информацию по беспроводному каналу на микрокомпьютер, размещаемый в специальном головном уборе – при этом пациент сможет свободно перемещаться в пределах больницы или даже отправиться домой: это не помешает системе записывать данные до 30 суток подряд. Авторы планируют разработать новую систему до 2026 года.

По словам первого автора статьи Кын-Дон Ли (Keundong Lee), постдока из университетской Лаборатории интегрируемой электроники и биоинтерфейсов (IEBL), разработка μSEEG-электрода началась в 2015 году. Кын-Дон считает, что в будущем электрод может быть использован для поиска биомаркеров различных заболеваний мозга, например, резистентной депрессии.

#Эпилепсия #ЭЭГ #Электроды #Методы #Изобретения #Технологии #РезистентнаяДепрессия #Нейроинтерфейсы

(Источники: препринт научной статьи, цепочка постов в Твиттере)

Интересное сообщение об открытии нового неврологического/психиатрического заболевания

Открытие заболевания началось с обследования пациентки в возрасте 60+ лет, обратившейся к врачам по поводу развившихся у нее тремора, атаксии (несогласованности движений), прогрессирующей боли в ногах и нарушений речи («скандированная речь»).

На МРТ-снимках мозга, сделанных в режиме T2, были выявлены очаги гиперинтенсивности, причем нарушения были одинаково выражены в обоих полушариях – это говорило о возможном дефекте метаболизма. В ходе множества исследований врачи исключили несколько диагнозов, в том числе диагноз рассеянного склероза. Ревматологические анализы выявили повышение титров антител к ядерным антигенам, фосфолипидам и двухцепочечной ДНК, вследствие чего женщине назначили глюкокортикоиды и через полтора года поставили формальный диагноз системной красной волчанки (СКВ).

Три года терапии принесли улучшение произношения и мелкой моторики рук, но женщина всё чаще оказывалась не в состоянии припомнить те или иные слова. Поиск обратимых причин деменции по анализу крови не дал результата – все было в порядке, в том числе концентрация витамина B12.

Женщину включили в исследование, направленное на поиск неизвестных ранее аутоантител. Авторы использовали интересный метод под названием «фаговый дисплей», позволяющий выявлять взаимодействия многих тысяч белков между собой – в данном случае производился поиск аутоантител с помощью «библиотеки» из 730 тысяч пептидных последовательностей, представляющих собой фрагменты 50 тысяч известных белков человека. Благодаря этому методу, изобретенному в 1985 году, его создатели получили Нобелевскую премию, а фармакологическая промышленность и медицина – возможность создавать немыслимые ранее лекарства и разрабатывать прецизионные подходы к терапии таких сложных заболеваний, как рак.

Просеивание с помощью фагового дисплея выявило аутоантитело, связывающееся с белком CD320 – этот белок является рецептором, который отвечает за перенос витамина B12 внутрь клеток, образующих гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Следовательно, несмотря на нормальные уровни B12 в крови, женщина, возможно, страдала недостатком B12 в ЦНС («центральной недостаточностью B12») из-за неспособности витамина преодолеть ГЭБ. Догадка авторов подтвердилась – в спинномозговой жидкости концентрация витамина оказалась близка к нулю.

Авторы подвергли обследованию различных пациентов с неврологическими нарушениями неясной этиологии, и обнаружили еще 7 человек с аутоантителами к CD320. У одного из них, например, наблюдались симптомы подострой комбинированной дегенерации спинного мозга, и только выявление аутоантител помогло понять причину их развития.

Ученые пошли дальше и провели исследование 85 здоровых студентов магистратуры – и, к своему удивлению, выявили анти-CD320 антитела у 6% из них. По этическим соображениям проведение люмбальной пункции у студентов было невозможно, и они проанализировали имевшиеся образцы спинномозговой жидкости и сыворотки крови, взятые у пациентов с рассеянным склерозом – и опять обнаружили положительный титр антител в 6% случаев.

Таким образом, пишет главный автор исследования Джон Плювинаж (кафедра неврологии Калифорнийского университета) в своем Твиттер-аккаунте, ряд важных вопросов остается без ответа – в том числе вопрос о том, вызывают ли антитела к CD320 заболевание под названием «аутоиммунная центральная недостаточность B12» (autoimmune B12 central deficiency, ABCD) или просто усугубляют уже имеющийся патологический процесс («гипотеза двух ударов»). Следует также проверить гипотезу о том, что они лишь сопровождают развитие заболевания, не внося в него вклад.

Отчет о новом заболевании был загружен на сервер препринтов в августе 2023 года, но еще не был опубликован в рецензируемом журнале.

#B12 #Витамины #Неврология #СМЖ #Антитела #Аутоантитела #ИммуннаяСистема #Деменция #Иммунология

(пресс-релиз фармацевтической компании)

Новый препарат для пациентов с шизофренией пройдет клиническое исследование второй фазы

О предстоящем клиническом исследовании II фазы своего экспериментального препарата ANAVEX®3-71 заявила фармацевтическая фирма Anavex. Препарат ANAVEX®3-71 (ранее известный как прототип AF710B) является агонистом рецептора сигма-1 и позитивным аллостерическим модулятором ацетилхолинового мускаринового рецептора M1.

Создатели надеются на то, что уникальный профиль активности препарата позволит корректировать все три типа симптомов шизофрении – позитивные, негативные и когнитивные, не вызывая при этом побочных эффектов, наблюдающихся при назначении стандартных антипсихотиков.

В ранних исследованиях с использованием животных моделей нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, было отмечено долговременное положительное воздействие препарата на когнитивные показатели и поведение животных. В недавнем исследовании на крысиной модели болезни Альцгеймера использование препарата на стадии, предшествующей появлению в мозге животного амилоидных бляшек, предотвратило развитие когнитивных нарушений, замедлило накопление бляшек и бета-амилоидных пептидов Aβ42 и Aβ40 и снизило маркеры воспалительных процессов, а также уменьшило их гистологические признаки.

В ходе предстоящего исследования пациенты с шизофренией сначала будут получать препарат в нарастающих дозах, представляя фармакологам возможность оценить безопасность, переносимость и фармакокинетические характеристики соединения. Во второй части исследования будет задействована более крупная популяция пациентов – они будут получать препарат на протяжении 28 дней для изучения его воздействия на симптомы шизофрении, изменение которых будет оцениваться с помощью шкалы PANSS и «новых электрофизиологических биомаркеров, выбранных ERP-консорциумом для измерения в коде клинических исследований, связанных с шизофренией».

В работе ERP Biomarker Qualification Consortium участвует ряд фармакологических корпораций, исследователей-нейробиологов, организаций по проведению клинических испытаний, также с ним сотрудничает регуляторный орган FDA. Цель консорциума – поиск и стандартизация биомаркеров, основанных на измерении электрофизиологических потенциалов, связанных с событиями (ПСС, по-английски – ERP), для более объективной оценки воздействия препаратов на мозг.

Что представляет собой рецептор сигма-1? По состоянию на 2024 год известно два сигма-рецептора: тип 1 и тип 2, они располагаются на мембране эндоплазматического ретикулума. Пока что не удалось окончательно выяснить, какие вырабатываемые организмом соединения являются основными эндогенными (естественными) лигандами сигма-рецепторов, но известно, что сигма-1 активируется под воздействием нейроактивных стероидов, таких как DHEA-S, и триптаминергических следовых аминов. Сигма-рецепторы рассматриваются в качестве возможных лекарственных мишеней для терапии широкого круга заболеваний, включая нейропатии, болевые синдромы, депрессии и нейродегенеративные заболевания.

#СигмаРецепторы #Ноотропы #Шизофрения #КлиническиеИсследования #ЭкспериментальныеПрепараты #МускариновыеРецепторы #БолезньАльцгеймера #ЖивотныеМодели

Компания Newron: эвенамид показал «выдающиеся» результаты при резистентной шизофрении

Фармацевтическая компания Newron выпустила пресс-релиз об окончательных результатах открытой стадии исследования препарата эвенамид в качестве вспомогательной терапии при терапевтически-резистентной шизофрении. Резистентным называют заболевание, которое с трудом поддаётся или не поддаётся лечению стандартными методами.

Исследование 014/015 осуществлялось в два этапа – участники первого этапа (014) получали разные дозы эвенамида в дополнение к стандартной антипсихотической терапии на протяжении 6 недель, затем им было предложено присоединиться к этапу продления исследования (015), в рамках которого они получали препарат на протяжении одного года.

В ходе 6-недельного этапа производилась рандомизация пациентов для получения разных доз, при этом специалисты, оценивавшие состояние пациентов, не получали информации о размере дозы конкретного пациента (этап предполагал «заслепление оценщиков» - rater blinding). Второй этап исследования был проведен без заслепления (open-label trial).

Таким образом, завершившееся исследование не является «опорным» (pivotal study), ведь оно проводилось без плацебо-группы и пациенты знали, что принимают активный препарат. Ввиду возможного влияния плацебо-эффекта и других искажений, случающихся при открытых исследованиях, полученная информация не может быть использована для подачи заявки на регистрацию нового лекарства. В то же время крайне позитивный, по оценке компании, характер результатов позволяет начать полноценное исследование III фазы, которое может стать опорным и привести к выходу препарата на фармацевтический рынок.

Опубликованные в прошлом году промежуточные результаты, полученные по окончании первых шести месяцев продленной терапии, были оптимистичны. Новые результаты, представленные 4 января 2024 года в пресс-релизе, внушают еще больше надежд – значимое улучшение состояния было отмечено более чем у 70% участников, при этом у 90% участников, продемонстрировавших клинически значимое снижение балла по шкале PANSS (≥20% от исходного) в первые 6 месяцев (тогда таких участников оказалось примерно 45%) это улучшение сохранилось по завершении 12 месяцев исследования.

Анализ данных показал, что по окончании 12 месяцев терапии состояние примерно 50% пациентов уже нельзя было назвать «терапевтически-резистентным» - оно не удовлетворяло условиям протокола, который использовался для оценки тяжести заболевания. Более того, у 25% пациентов была отмечена ремиссия симптомов, что никогда ранее не отмечалось в исследованиях терапевтически-резистентной формы шизофрении.

Была отмечена хорошая переносимость препарата – не было выявлено какой-либо тенденции к повышению веса, усилению сексуальной дисфункции, ухудшению результатов лабораторных анализов или данных ЭКГ.

Компания надеется уже в этом году начать исследование III фазы, которое может стать решающим – согласно представленным планам, количество участников в нем может превысить 510 человек: это позволит случайным образом разбить их на три группы для получения либо эвенамида в дозировке 15 мг/сутки или 30 мг/сутки, либо плацебо. Ожидается, что длительность терапии в рамках будущего исследования составит 52 недели, при этом ключевые конечные точки (заранее указываемые важные показатели) будут оцениваться через 12, 26 и 52 недели после начала терапии.

Также, как отмечается в новости на сайте биржевой аналитики, в марте этого года будут представлены результаты исследования III фазы (исследование 008A), в ходе которого пациенты (n=290) с плохо контролируемыми симптомами шизофрении, но без резистентности к стандартным лекарствам, получают эвенамид дважды в день в дополнение к назначенной антипсихотической терапии. Эти результаты могут значимо повлиять на будущие планы компании и на её инвестиционную привлекательность.

#Шизофрения #Эвенами #ВспомогательнаяТерапия #Антипсихотики #Лекарства #РезистентнаяШизофрения

Ведущий американский онкоцентр пытается отозвать или исправить десятки опубликованных в научных журналах исследований — ошибки в работах нашел британский биолог и блогер.

Манипуляцию медицинскими данными в публикациях сотрудников Института рака Даны — Фарбера обнаружил популярный британский молекулярный биолог и блогер Шолто Дэвид. В институте уже начали внутреннюю проверку.

Часть исследований, которые были отозваны, до этого момента считались авторитетными. В частности, это публикации исполнительного директора институтадоктора Лори Глимчер и главного операционного директора доктора Уильяма Хана.

В ряде работ, которые поставил под сомнение британский биолог, изображения были растянуты, затемнены или склеены таким образом, что «это наводит на мысль о преднамеренных попытках ввести читателей в заблуждение». Дэвид также отметил, что наличие несоответствий в изображениях «не служит свидетельством намерения автора обмануть».

Скандал случился на фоне того, что медицинские и другие научные исследования все чаще ставятся под сомнение. Исследователи недавно обнаружили доказательства сфабрикованных данных во множестве авторитетных статей о болезни Альцгеймера. В 2023 году после обвинений в подтасовке результатов некоторых исследований в отставку был вынужден уйти президент Стэнфордского университета.

Обвинения в подтасовке результатов исследований участились после того, как эксперты получили доступ к новым инструментам искусственного интеллекта, которые могут анализировать подозрительные результаты на изображениях.

Неэпилептические приступы ассоциированы с повышенной смертностью: исследование Мичиганского университета

У людей, страдающих функциональными судорожными приступами, известными также под названием «психогенные неэпилептические приступы», показатель смертности значительно превышает ожидаемое значение – об этом говорят результаты исследования, осуществленного учеными из Университета штата Мичиган.

Авторы проанализировали данные о 700 пациентах, которым был поставлен диагноз функциональных судорог, за период с 2014 по середину 2023 года, при этом средний период наблюдения за пациентом составил 15 месяцев. Размер выборки, составленной из жителей США, не уступает выборкам в аналогичных исследованиях на популяциях Австралии, Дании, Швеции и Великобритании.

За рассмотренный период скончалось 11 из 700 участников исследования, что почти в 2.5 раза превышает смертность в общей популяции среди схожих по своим характеристикам людей, не страдающих функциональными приступами. Для корректного сравнения авторы использовали так называемый нормализованный показатель смертности – standardized mortality ratio (SMR).

Отчет об исследовании был опубликован 10 января на сайте журнала Neurology: Clinical Practice (импакт-фактор 2.2).

«Функциональные приступы – диагноз, который на протяжении долгого времени подвергался стигматизации работниками здравоохранения. Результаты нашей работы подчеркивают серьезность этого диагноза», - отметил главный автор публикации Николас Беймер, доцент Кафедры неврологии и психиатрии при университетской Школе медицины.

«Данные говорят о том, что негативное восприятие этого состояния врачами как якобы не заслуживающего внимания ввиду несерьезности либо недостаточной тяжести не имеет никаких оснований, и следует повысить доступность помощи для таких пациентов».

Смертность в этой популяции пациентов, по словам исследователей, оказалась сравнимой с показателями смертности среди пациентов с эпилепсией и серьёзными заболеваниями психики, такими как шизофрения и депрессия. У всех скончавшихся пациентов наблюдались существенные сопутствующие заболевания – следовательно, в данном случае необходим целостный подход, предполагающий уделение внимания не только психическим проблемам, но и соматическому состоянию человека – считает Элисса Паттерсон, доцент психиатрии и соавтор публикации.

Для системы здравоохранения США характерен близорукий подход, при котором предоставление помощи при психических заболеваниях систематически отграничивается от предоставления помощи по соматическим показаниям – такого подхода не должно существовать, считает еще один соавтор работы, доцент психиатрии Скотт Виндер.

#Эпилепсия #ФункциональныеЗаболевания #Психиатрия #ПроблемыПсихиатрии #Смертность #Эпидемиология #Статистика

(MedicalXpress)
Обнаружен один из генов, отвечающих за развитие пороков сердца при синдроме Дауна

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика и Университетского колледжа Лондона смогли установить, какой ген отвечает за возникновение врождённых пороков сердца у людей с синдромом Дауна. Причиной развития собственно синдрома является наличие лишней, третьей копии 21-й хромосомы, отсюда и второе название состояния – «трисомия 21». Иногда третья копия хромосомы присутствует в геноме целиком, иногда она представлена лишь частично, но в любом случае выявление гена, с которым связан тот или иной патологический признак, является непростой задачей.

Врожденные пороки сердца обнаруживаются у 40% младенцев с синдромом Дауна, в основном они представлены дефектом межпредсердной либо межжелудочковой перегородки и могут приводить, в частности, к недостаточному снабжению мозга артериальной кровью, насыщенной кислородом. Многим пациентам на протяжении всей жизни необходим тщательный контроль состояния сердца, а при тяжелых пороках требуется проведение рискованной хирургической операции.

Авторы работы, отчет о которой был опубликован в журнале Science Translational Medicine (импакт-фактор 19), использовали методы генетического картирования и смогли установить, что развитие пороков сердца в мышиной модели болезни Дауна обусловлено наличием трёх копий гена DYRK1A, который в более ранних работах оказался связан с когнитивными нарушениями и формированием специфических черт лица у пациентов. Избыточная активность DYRK1A подавляет работу генов, необходимых для достаточно быстрого деления клеток в тканях формирующегося сердца, а также генов, связанных с дыхательной цепью митохондрий.

Задача осложняется тем, что, как установили ученые, само по себе наличие трёх копий DYRK1A не приводит к развитию пороков сердца – значит, в этом процессе участвует еще один ген. В настоящее время команда исследователей занята поисками этого второго гена.

Тем не менее, применение препарата, снижающего активность DYRK1A, на стадии беременности в мышиной модели синдрома Дауна позволило частично нормализовать экспрессию генов в сердце плода – это привело к рождению мышат с менее тяжелыми пороками сердца.

К сожалению, у человека сердце формируется на эмбриональной стадии, а скрининг на синдром Дауна проводится позже – начиная с 11-й недели, и, следовательно, ингибитор гена DYRK1A может не подействовать. Есть надежда на то, что такой препарат все же окажет положительное воздействие даже при назначении с запозданием во время беременности, а может быть, и в послеродовом периоде. В настоящее время авторы изучают возможную пользу такого терапевтического подхода.

Основная цель команды исследователей – объяснить на генетическом уровне все нарушения, наблюдаемые у пациентов с синдромом Дауна. По словам Рифдата Аоиди (Rifdat Aoidi), одного из главных авторов публикации, пока что остается загадкой, как именно изменения в клеточном делении и работе митохондрий приводят к неправильному формированию камер сердца. Нарушения в работе митохондрий, как считается, также играют роль в развитии когнитивных нарушений у пациентов, поэтому может оказаться перспективной разработка методов терапии, направленных на улучшение работы этих внутриклеточных органелл, считает Рифдат Аоиди.

#СиндромДауна #Митохондрии #Сердце #Генетика #КогнитивныеНарушения #Мыши #НаследственныеЗаболевания #Хромосомы #Анеуплоидия

(Psychiatrist.com)
Реакция на критику: авторы исследования 2021 года пересчитали показатели риска возникновения рака груди при назначении антипсихотиков

В 2021 году группа авторов из Европы опубликовала в журнале Lancet Psychiatry исследование, в котором риск развития рака груди у женщин с шизофренией, получающих пролактин-повышающие антипсихотики, сравнивался с риском развития этой патологии у пациенток, получающих более щадящие в этом отношении препараты (в том числе клозапин, кветиапин либо арипипразол).

Для оценки авторы применили внутрикогортный метод «случай-контроль» (nested case-control, NCC), который позволяет использовать имеющиеся статистические данные, а не подбирать заранее многочисленную группу пациентов (когорту) и затем ожидать развития определенных осложнений, что потребовало бы высоких затрат. Метод NCC может несколько искажать результаты при неаккуратном подборе контрольной группы.

Опасность развития рака ученые выразили через показатель «отношение шансов» (ОШ), который используется, когда невозможно получить данные по всей популяции, и поэтому может немного искажать истинное состояние дел. Тем не менее, показатель ОШ популярен, поскольку при оценке редких заболеваний или редких осложнений искажение незначительно – в таких случаях в медицинской статистике используется «допущение о редкости болезни».

В июле 2023 года исследование авторов было приведено в качестве примера возможного искажения данных в критической статье «Недопонимания в отношении показателей ОШ и ОР: как их понять» автора Читтаранжана Андраде (Chittaranjan Andrade). Согласно Читтаранжану, авторам не следовало использовать ОШ для сравнения «насколько риск развития рака груди выше среди пациенток, принимающих пролактин-повышающие антипсихотики по сравнению с теми, кто получает иные антипсихотики» из-за того, что ОШ может вызывать более серьезные искажения при таких сравнениях.

Авторы в своем ответе, опубликованном 22 января 2024 года, пересчитали результаты, используя более точный показатель «относительный риск» (ОР), вычисленный благодаря «методу удвоения случаев» (doubling-of-cases method), позволяющему конвертировать ОШ в ОР, согласно описанию конвертации в работе 2022 года.

Показатели вероятности развития рака после перерасчета снизились, но ненамного: авторы приводят сравнительную таблицу, в первом столбце которой – результаты, выраженные через показатель ОР, а во втором – ранее опубликованные ими результаты, выраженные через ОШ.

Согласно скорректированным результатам, относительный риск (ОР, по-английски RR) развития рака у женщин, принимавших антипсихотики, повышающие пролактин, на протяжении 5 и более лет, равен 1.47 – то есть на 47% выше, чем у пациенток, принимавших такие же антипсихотики менее 1 года. У женщин, принимавших на протяжении 5 и более лет антипсихотики, не повышающие пролактин, ОР оказался равен 1.12 по сравнению с женщинами, принимавшими такие же препараты менее 1 года – то есть всего на 12% выше.

Если поделить значение 1.47/1.12, получим 1.31325 – следовательно, у женщин, принимавших пролактин-стимулирующие антипсихотики на протяжении ≥5 лет, относительный риск развития рака груди на 31.3% выше, чем у женщин, принимавших на протяжении ≥5 лет антипсихотики, не повышающие пролактин.

#Статистика #Пролактин #ПобочныеЭффекты #Рак #НежелательныеЯвления #Женщины #Эпидемиология

(научная публикация в журнале Neurobiology of Stress, импакт-фактор 7)

Маркер концентрации кортизола в мозге при алкогольной зависимости: пилотное исследование

Группа ученых из Йельской школы медицины впервые применила недавно созданный ПЭТ-радиотрейсер [18F]AS2471907 для исследования мозга пациентов с алкогольной зависимостью. Новый меченый изотопом маркер связывается с ферментом под названием «кортизонредуктаза» (11β-HSD1), который регенерирует кортизол, гормон стресса, в тканях мозга.

Кортизол необходим для борьбы со стрессом, но хронически повышенные уровни кортизола дают обратный эффект, истощая организм и нарушая мышление: ярко выраженным примером является синдром Кушинга. Повышенная активность кортизонредуктазы, приводящая к хроническому повышению концентрации кортизола в мозге, предположительно играет роль в развитии когнитивных нарушений при диабете 1 типа.

В исследовании участвовало 9 добровольцев с умеренным либо выраженным алкоголизмом (5 мужчин и 4 женщины, средний возраст – 38 лет, потребление алкоголя – 52.4 стандартных доз в неделю, среднее количество алкогольных дней в неделе – 5.8) и 12 членов контрольной группы (8 мужчин и 4 женщины, средний возраст – 29 лет, среднее потребление – 2.8 стандартных доз в неделю, всего 1.3 алкогольных дней в неделе). Одна стандартная доза алкоголя содержится в 44 мл водки или 145 мл столового вина.

Сканирование показало, что у пациентов с алкоголизмом наблюдается повышенное связывание маркера в миндалевидном теле мозга, а также в передней поясной коре, гиппокампе, вентромедиальной префронтальной коре и хвостатом ядре.

В научной литературе существуют сообщения о повышенных уровнях кортизола в крови пациентов с алкоголизмом. Опубликованное исследование позволяет предположить, что приём алкоголя нарушает не только работу оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники», но и сбивает гормональный фон в тканях мозга.

К недостаткам исследования относится новизна радиомаркера, не позволяющая с уверенностью судить, насколько точно его связывание отражает активность фермента; малочисленность исследованных групп добровольцев и заметная разница в возрасте между пациентами и здоровыми членами контрольной группы. Авторы также указывают, что не производили измерения уровней кортизола в крови участников.

#Алкоголизм #Алкоголь #Стресс #Кортизол #ПЭТ #КогнитивныеНарушения

(MedicalXpress)
Предотвращение избыточной стрессовой реакции посредством точечного вмешательства в гормональную сигнальную цепочку

Несколько групп специалистов при Высшей технической школе Цюриха (ETH Zurich) работают над созданием препарата, способного непосредственно влиять на одно из звеньев сигнальной цепочки, отвечающей за реакцию организма на стресс.

Хронический стресс играет роль в развитии психических болезней, таких как депрессия и ПТСР, а также нейродегенеративных заболеваний и эндокринных нарушений – ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний. Будучи порождены стрессом, психические заболевания могут перенастроить реакции организма на стресс неблагоприятным образом, и тем самым подвергнуть ткани и органы излишней нагрузке в ситуации, которая не вызвала бы последствий при здоровом состоянии психики.

Важную роль в реакции тканей организма на стресс играют глюкокортикоидные гормоны, основной из которых – кортизол. Поломкам подвержены все детали системы «гипоталамус-гипофиз-надпочечники», регулирующей выработку кортизола, но при психических заболеваниях система может действовать либо излишне активно, либо наоборот, слишком слабо в отсутствие грубых патологий, таких как опухоль, которые можно было бы радикально устранить.

Ученым хотелось бы получить инструмент для воздействия на конечный элемент цепочки – глюкокортикоидный рецептор (ГР). Предполагается, например, что гиперчувствительность ГР в мозге при посттравматическом расстройстве приводит к недостаточно высоким уровням кортизола в организме и одновременно ставит под удар важные структуры мозга. Воздействуя на ГР, можно было бы попытаться помочь пациентам как при ПТСР, так и в случаях, когда кортизола выделяется слишком много – например, при психотической депрессии.

Авторы создали комбинированную молекулу, цель которой – не заблокировать ГР, а задействовать природный механизм уничтожения ненужных белков, имеющийся в каждой клетке. Для этого молекула препарата, построенная по принципу PROTAC, одним своим концом связывается с ГР («мишенью»), а другим концом – с внутриклеточным ферментом, присоединяющим к глюкокортикоидному рецептору убиквитин – метку, которая привлекает внимание протеасом – внутриклеточных комплексов, разбирающих ненужные белки на части.

После разрушения рецептора молекула PROTAC остаётся целой и продолжает свою работу – это позволяет использовать препарат в меньшей концентрации, нежели обычный препарат-антагонист, в котором каждая молекула была бы задействована для блокировки лишь одного рецептора.

В настоящее время ученые исследуют внутриклеточное поведение молекулы, затем потребуется выяснить, насколько хорошо она поступает в организм, в какие незапланированные взаимодействия вступает, и как выводится из организма. Даже при самом благоприятном развитии событий пройдут годы, прежде чем препарат станет доступен для клинического применения.

#Стресс #Кортизол #Убиквитин #PROTAC #Фармакология #Депрессия #ПТСР #Психоз #Ожирение

(Psychiatric News) (Научная публикация)
Дексмедетомидин, возможно, снижает риск постнатальной депрессии: данные из Китая

Китайские исследователи сообщают, что внутривенная инфузия дексмедетомидина после проведения кесарева сечения женщинам, у которых в пренатальном периоде наблюдалась депрессия, может снизить риск развития послеродовой депрессии в первые несколько недель после родов.

Спонсором работы, отчет о которой был опубликован в открытом доступе в журнале JAMA Network Open (импакт-фактор 13), выступил Фонд естественных наук провинции Хунань. К исследованию, длившемуся с марта 2022 по апрель 2023 года, были привлечены две больницы. В выборку включали женщин в возрасте от 18 лет, у которых в пренатальном периоде отмечалась депрессия – критерием служил размер балла по Эдинбургской шкале постнатальной депрессии (EPDS), факт записи на плановое кесарево сечение, а также необходимость послеродового обезболивания внутривенными препаратами.

Участниц, средний возраст которых составил 31.5 лет, случайным образом распределили («рандомизировали») по двум группам одинаковой численности (n=169), одна из которых получала дексмедетомидин, другая – физраствор (изотонический раствор NaCl). Вторым препаратом в схеме был суфентанил – его получали все участницы. Использовалось двойное заслепление (ни участницы, ни врачи не знали, вводится ли активный препарат либо плацебо).

Контроль состояния проводился с помощью телефонного опроса с использованием Эдинбургской шкалы через 7 дней и 42 дня после кесарева сечения. Врачи интересовались наличием у рожениц бессонницы, болевых ощущений, иных негативных явлений.

Согласно опубликованным результатам, в группе, получавшей дексмедетомидин, через 7 дней у 12.6% участниц наблюдалась послеродовая депрессия, в то время как в контрольной группе показатель составил 32.1%. Через 42 для после кесарева сечения соответствующие значения составили 11.4% и 30.3% группы соответственно.

Авторы отметили значимо сниженные показатели бессонницы в группе активного препарата по сравнению с плацебо-группой в первые два дня после родов, однако при этом выраженность бессонницы в группах оказалась одинаковой через 7 и 42 дня после родов.

Женщины, получавшие дексмедетомидин, предъявляли меньше жалоб на боль через 6, 24 и 48 часов после родов по сравнению с роженицами, получавшими солевой раствор. Характер нежелательных явлений в группах был одинаковым, с той лишь разницей, что у пациенток, получавших дексмедетомидин, чаще отмечалась гипотензия (систолическое артериальное давление, сниженное на 20%, т.е. составлявшее менее 90 мм рт. ст.)

Дексмедетомидин (справочник РЛС) представляет собой агонист альфа-2-адренорецепторов, оказывающий успокаивающее (седативное) и болеутоляющее (анальгетическое) действие и назначаемый, в частности, при осуществлении интенсивной терапии, в том числе искусственной вентиляции лёгких, и при различных неприятных процедурах, например, при колоноскопии.

В разделе «Обсуждение» авторы в первую очередь высказывают предположение о том, что «антидепрессантное действие препарата отчасти обусловлено усилением синтеза нейротрофического фактора мозга (BDNF)», а также приводят ссылку на исследование о повышенной плотности α2-рецепторов в тромбоцитах пациенток, входящих в группу повышенного риска послеродовой депрессии; на исследование о повышенной экспрессии рецептора в некоторых областях мозга при депрессии; и на исследование о мышах, нокаутных по гену рецептора и демонстрирующих резистентное к трициклическим препаратам «депрессивное» поведение. Затем они развивают мысль относительно BDNF, приводя дополнительные ссылки, однако следует помнить, что в разделе «обсуждение» принято высказывать смелые гипотезы, которые не всегда оказываются верны. #Беременность #Роды #ПослеродоваяДепрессия #Женщины #Анестезия #Тревога #Депрессия #КлиническоеИсследование

Олимпиаде предлагают допинг

Альтернативные Олимпийские игры с допингом могут пройти в 2025 году. По крайней мере, профинансировать проведение таких состязаний готов американский миллиардер, сооснователь сервиса PayPal Питер Тиль. Участники смогут открыто принимать вещества, которые улучшают результаты и обычно приводят к дисквалификации.

Концепция так называемых Улучшенных игр — Enhanced Games — появилась в 2022 году. Ее авторы утверждают, что уже 900 спортсменов выразили интерес к участию. Сейчас ведутся переговоры с городами, которые могли бы принять соревнования. Включить в них планируется пять дисциплин: плавание, гимнастику, тяжелую и легкую атлетику, а также единоборства.

💬 Петр Лидов, эксперт по спортивной медицине и антидопинговой безопасности: «Миллиардер хочет привлечь зрителей и брать с них деньги. Ему на спортсменов наплевать, а смертность среди них повысится. Питер Тиль пытается создать систему, при которой формируются киборги, обладающие сверхчеловеческими возможностями. Это, безусловно, будет битва фармакологических компаний».

💬 Илья Солнцев, завкафедрой маркетинга и спортивного бизнеса Финансового университета: «Соревнования такие проводятся, но они не афишируются. В данном случае самый главный вопрос в том, как это будет регулироваться с законодательной точки зрения. Другой момент — должна ли страна, которая принимает эти соревнования, взять на себя ответственность за происходящее?»

📌 Сам Питер Тиль принимает стероиды, гормон роста и антидиабетический препарат метформин. Кроме того, бизнесмен вложил миллионы долларов в стартапы, обещающие продлить жизнь людей.

@kfm936

(MedicalXpress)
Маркеры крови для определения вероятности психоза: исследование ученых из США

Команда исследователей, возглавляемая специалистами Медицинской школы при Университете штата Индиана, сообщила о разработке анализа, который позволяет оценить вероятность наличия у пациента галлюцинаций и бредовых убеждений по образцу крови.

Авторы работы, опубликованной в журнале Molecular Psychiatry (импакт-фактор 13), более 10 лет изучали когорту добровольцев с психическими расстройствами. В результате, как утверждают ученые, им удалось выявить биомаркеры, которые позволяют с высокой степенью вероятности предполагать наличие «состояний, сопровождающихся галлюцинациями» либо «состояний, сопровождающихся развитием бредовых убеждений», а также предсказывать риск будущей госпитализации человека по поводу галлюцинаций либо бредовых убеждений. Поскольку некоторые биомаркеры являются мишенями существующих препаратов, авторы надеются, что разработанная методика поможет врачам в подборе терапии.

Профессор психиатрии и медицинской нейробиологии в Медицинской школе университета Александр Никулеску (Alexander Niculescu), главный автор исследования, вместе с коллегами посвятил два последних десятилетия исследованию биомаркеров психических расстройств, в том числе расстройств настроения, тревожных расстройств, ПТСР, болевых синдромов, нарушений памяти, а также маркеров повышенного риска суицида.

Научная публикация: M. D. Hill et al, Precision medicine for psychotic disorders: objective assessment, risk prediction, and pharmacogenomics, Molecular Psychiatry (2024). DOI: 10.1038/s41380-024-02433-8

#Биомаркеры #Психоз #Гены #Галлюцинации #Шизофрения #Бред #БредовыеРасстройства #Диагностика

(MedicalXpress)
Предсказание вероятности развития психоза у лиц из категории повышенного риска

Можно ли предсказать развитие психоза по МРТ-снимкам? В журнале Molecular Psychiatry появилась публикация, в которой описывается создание математической модели, оценивающей относительный риск развития психоза у лиц из группы повышенного риска (Clinical High Risk, CHR).

Международный коллектив исследователей, включающий трех ученых из России, собрал массив МРТ-снимков, полученных при сканировании более 2000 человек в 21 учреждении в 15 странах мира. Около половины добровольцев, включенных в исследование, принадлежали к группе повышенного риска. Концепция и схема проведения исследования были разработаны двумя учеными из Токийского университета и одним ученым из Кореи.

Созданный алгоритм, основанный на машинном обучении, смог предсказать развитие симптомов психоза у лиц из группы риска с точностью 85%, но лишь на выборке, которая использовалась для обучения системы. При использовании независимой выборки данных, с которыми алгоритм не был заранее ознакомлен, точность предсказания оказалась ниже – всего 73%.

«Симптомы психоза со временем развиваются далеко не у всех лиц, принадлежащих к категории повышенного риска – доля таких людей не превышает 30%, в то время как остальные 70% избегают развития заболевания», - сообщил доцент психиатрии Шинсуке Койке (Shinsuke Koike) – соавтор, ответственный за переписку.

«Врачам требуется помощь в идентификации тех людей, у которых впоследствии проявятся симптомы психоза, причем эта идентификация должна опираться не только на субклинические симптомы – такие, как изменения в мышлении, поведении, эмоциях пациента – но и на некоторые биологические маркеры».

Ранее в литературе появлялись сообщения о структурных отличиях МРТ-снимков мозга у лиц с развившимся психозом от снимков здоровых людей. Опубликованная работа, судя по всему, представляет собой первое сообщение о наличии особенностей на снимках людей, у которых психоза еще не было, несмотря на их принадлежность к когорте повышенного риска.

Следует учесть, что результаты исследований, полученные в идеализированных условиях, трудно внедрить в клиническую практику с её разнообразием моделей сканеров, параметров сканирования и других особенностей.

«Мы еще не оценили, насколько хорошо наш классификатор покажет себя в работе с новыми массивами данных. Некоторые компьютерные программы, использованные в ходе исследования, оптимально работают с фиксированными наборами данных – следовательно, нам предстоит построить классификатор, с уверенностью обрабатывающий МРТ-снимки, получаемые в различных учреждениях на различной аппаратуре – эту задачу берут на себя специалисты, занятые в рамках японского национального нейробиологического проекта Brain/MINDS Beyond», - сообщил Шинсуке Койке.

#МРТ #Психоз #Биомаркеры #Япония #Диагностика #Шизофрения #ГруппыРиска #МашинноеОбучение

(пресс-релиз)
Начато рассмотрение заявки на регистрацию терапии с использованием "экстази"

Компания Lykos Therapeutics сообщила о том, что американское агентство FDA приняло на рассмотрение её заявку на регистрацию метода терапии посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) с использованием MDMA – психоактивного препарата, запрещенного к распространению в большинстве стран, в том числе в России. Метод не ограничивается приемом таблеток и предполагает прохождение пациентом курса психотерапии и получения «иных услуг, необходимых для поддержки лиц с ПТСР».

В случае если FDA вынесет положительный вердикт по заявке, арсенал психиатров впервые пополнится методом терапии с использованием MDMA – соединения, более известного по сленговому названию «экстази». Агентству предстоит проанализировать заявку и сформулировать свой ответ до 11 августа 2024 года.

К заявке приложены результаты нескольких исследований, в том числе двух рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых клинических исследований 3 фазы под названием MAPP1 и MAPP2, в ходе которых осуществлялась оценка эффективности и безопасности комбинационной терапии по сравнению с плацебо-терапией на группах добровольцев, страдающих ПТСР умеренной либо выраженной степени тяжести.

Агентство FDA будет использовать приоритетный протокол рассмотрения – он предполагает ускоренный анализ содержания заявки и применяется, если представленный метод или препарат может в значительной степени повысить безопасность либо эффективность терапии, диагностики или профилактики серьезного заболевания по сравнению с имеющимися методами. Стандартное рассмотрение длится до 10 месяцев, приоритетное – до 6 месяцев.

#ПТСР #Тревожность #Травма #Стресс #Экстази #Наркотики #ПсихоактивныеВещества #Психотерапия #Психоделики #Эмпатогены