✅ايزونيازيد

✅پریما کویین

✅دبریزوکوئین

💯برای درمان فشار خون بکار می رود

🔅منحنی دونمایی در جمعیت نشان می دهد

در 5_10%افراد اروپایی متابولیزه کننده های ضعیف هستند و نسبت به ژن اتوزومی مغلوب 👈 که کاهش فعالیت هیدروکسیلاسیون دارد هموزیگوت هستند

◾️ژن درگیر سیتوکروم P450به نام CYP2D6 در کروموزم 22 که جهش ناهمگون دارد

🔸توارث به شکل اتوزوم مغلوب

🌼ژن CYP2D6 به دلیل تنوع اهمیت بسیار بالایی دارد؟
زیرا در متابولیسم 20%دارو ها نقش دارد
این دارو ها شامل:
رB_بلوکر های ⬅متوپرولول وکاردیلول

ضد افسردگی های⬅فلوکستین،ایمی پرامین

آنتی سایتوتوکسیک های⬅تیوریدازین،هالوپریدول

🌼مسکن کدئین

داروی ضد سرطان⬅تاموکسیفن

✅هالوتان

🔸به عنوان ماده بیهوشی بکار میرود و هیپرترومی بدخیم(MH) یکی از عوارض نادر بیهوشی است و در 1/10000افراد باعث افزایش دما(هیپرترومی) که اغلب دما تا 42/3درجه سانتی گراد بالا میرود و باعث 👈سفتی عضلات میشود،مخصوصا زمانی که همرا با👈سوکسینیل کولین⬅برای شلی عضلات استفاده میشود،که اگر سریع تشخیص داده نشه و با سرد کردن شدید تیمار نکرده⬅مرگ

◾️توارث اتوزومی غالب و هتروژن

جهش ژن گیرنده 👈ریانودین(RYR1)⬅شایعترین ناهنجاری است

♨️مطمئن ترین راه پیشگویی استعداد یک شخص ⬅انجام بیوپسی عضله و آزمایش انقباض عضله به صورت in vitro در پاسخ به هالوتان و کافئین

✅تیوپورین ها :6_مرکاپتوپورین،6_تیوگوانین، ازاتیوپورین

🔸برای درمان لوکمی، بیماری های خود ایمنی نظیر👈لوپوس اریتروماتوز سیستمیک و ممانعت از دفع پیوند بکار می رود

🔅آنزیم تیوپورین متیل ترانسفراز(TMPT)⬅این ژن انزیم مسئول متیلاسیون تیوپورین ها رو کد می کند و تقریبا 2/3بیماران که سمیت را تجربه کردند یک یا چند واریانت آللی دارند

☣عوارض جانبی در افرادی که واریانت آللی در این ژن را دارند ⬅لکوپنی و آسیب های شدید کبدی

❌ازوتیوپورین باعث سمیت در 10_15%بیماران می باشد

✅5_فلوئورویوراسیل

🔸داروی شیمی درمانی است

◾️آنزیم دی هیدرو پیرمیدین دهیدروژناز(DPYD) ⬅آنزیم اول و محدود کننده سرعت در کاتابولیسم 5FU


❌شایعترین جهشDPYDدر جایگاه برش است که نتیجه آن حذف اگزون 14است(IVS14+1 G>A)

✅ایرینوتکان(irrinotecan)

برای درمان👈 سرطان کلورکتال

🔸اگر در واریانت پروموتر ژن👈 UGT1A1 هموزیگوت باشند⬅کاهش گلوکورونیداسیون دارویی ایرینوتکان در درمان سرطان کلورکتال ⬅در صورت دریافت دوز استاندارد داروینیسم نوتروپنی شدید

❌برای تشخیص دوز درمانی مناسب⬅PCR

㊗️ تا اینجای مباحث گفته شده اهمیت چندانی نداره و در کنکور خیلی کم بهش توجه میشه.
پس بر اساس اهمیت مباحث در اولویت های بعدی بزارید.

✅پزشکی فرد محور یا پزشکی شخصی: استفاده از اطلاعات ژنتیکی و یا ژنومی برای انتخاب بهترین و مناسب ترین درمان دارویی در دوز مناسب

🔸برای مثال :دارو های جدید سیستیک فیبروزیس (CF)بر اساس نوع جهش طراحی شده است

🔅پزشکی دقیق(precision medicine) :
یک فرایند جامع،متمرکز،چند رشته ای و چند سطحی است که همزمان با آنالیز نمونه های انسانی و بررسی اطلاعات سلامتی به منظور درمان میان با افزایش دقت در درک مکانسیم های که در بیماری دخیل است و نحوه پاسخ به دارو را در دستور کار خود قرار میدن

✅دیابت

✅شکل۴

✅شکل ۵

دو زیر واحد مهم kir6 و SUR1

✅ جدول مهم ۱

✅روش های متداول (conventional) برای درمان بیماری های ژنتیکی

🔅فنیل کتونوری⬅حذف فنیل آلانین از رژیم غذایی

هایپر پلازی مادرزادی آدرنال⬅استفاده از هورمون های جایگزین مثل کورتیزول

هموسیتینوری⬅جایگزین کردن ویتامین B6

❌بیماری های اسید الی👈استفاده از یک ویتامین یا کوآنزیم مثل:

متیل مالونیک اسیدمیا ⬅B12
پروپیونیک اسیدمیا⬅بیوتین(BH4)


◾️استفاده از پروتئین /آنزیم جایگزین

هموفیلی⬅فاکتور 8

نقایص مادرزادی متابولیسم :
با استفاده ازتکنولوژی DNA نوترکیب اقدام به بیوسنتز آنزیم سالم میکنند

🤭در اینگونه بیماری ها ساختن آنزیم و یا پروتئین به تنهایی کافی نیست؟
🔸زیرا در موارد زیادی نمیتوان، با تزریق، پروتئین ها و یا آنزیم ها را به هدف مورد نظر ارسال کرد

⏺مثال:
درمان گوشر⬅در بتا گلوکوسربروزیداز تغییراتی را اعمال میکنند تا آنزیم به راحتی وارد لیزوزوم بشود

💯بیماریSCID(نقص ایمنی مرکب)⬅بر روی آدنوزین د امیناز (ADA)با استفاده از یک پلی مر خنثی👈پلی اتیلن گلیکول (PEG) تغییراتی اعمال میشود تا به راحتی وارد سلول شود👈عوارض ایمونولوژیک کمتری داشته باشد و باعث افزایش نیمه عمر دارو میشود.

شکل ۶, اسکن توموگرافی سینه.

✅درمان با استفاده از دارو:

داروی استاتین ⬅برای درمان هیپر کلسترولمی خانوادگی (FH) با مهار انزیم👈هیدروکسیلاسیون متیل گلوتاریل کوآنزیم Aیا (HMG_COA)که باعث میشه سطح کلسترول به صورت 👈غیر مستقیم،واز طریق برهم کنش با گیرنده های LDL⬅پایین بیاد⬅میزان بیشتری از LDLرا از سطح پلاسما جمع آوری کنند

سولفونیل اوره⬅دیابت نوزادی،دیابت MODY،و دیابت نوع 2

◾️در دیابت نوع 2👈مت فورمین پاسخ بهتری میدهد

راپامایسین⬅نوعی ماکرولید بوده و توسط میکرو ارگانیسم 👈streptomyces hygroscopinsساخته میشود
:
🔸اثرات ضد قارچی دارد
🔸اثرات سرکوب سیستم ایمنی دارد
🔸اثر ضد سرطان از طریق مسیر⬅PI3K/AK/MTOR⬅چرخه سلولی و تکثیر سلولی را مهار کند

اخیراً راپامایسین (سیرولیموس)⬅برای درمان هیپر انسولینمی مادرزادی👈به عنوان جایگزین برداشتن بخشی از پانکراس
◾️یکی از مشتقات راپامایسین (everolimus)⬅برای درمان بیماران👈توبراسکلروزیس که مبتلا به⬅استروسیتوما(subependymal giant cell)


✅داروی ataluran ⬅بیماران CF, DMD

🔸برای درمان کدون های خاتمه زودرس (PTC) که باعث نادیده گرفتن کدون های پایان در هنگام ترجمه میشود(read through) ⬅پروتئین کامل و عملکردی ساخته می شود

برای درمان بیمارانی که در اثر جهش👈 بی معنی(non sense)هستند

💯یک روش دیگر برای درمان DMD⬅افزایش بیان ژن یوتروفین توسط تجویز داروی خوراکی👈

ا💊SMT022357در موش 🐁mdx 👈بیان یوتروفین را در عضلات اسکلتی، تنفسی و قلبی رو ⬅افزایش می دهد

💯یکی دیگر از روش درمان CF(سیستیک فیبروزیس) :
1_داروی invacaftor⬅یک بهبود دهنده پروتئین CFTRکه باعث افزایش باز شدن کانال ها و تسهیل 👈انتقال یون کلرید میشود طریق کانال می باشد

🔅در ابتدا،برای درمان 4%از بیماران که جهش👈G551D یا Gly551Asp مورد تایید بود اما امروزه برای 9جهش دیگر سبب 👈کاهش فعالیت کانال میشود مورد استفاده قرار میگیرد

2_داروی lumacaftor⬅برای درمان شایعترین جهش CFTR یعنی 👈phe508del طراحی شد
این جهش سبب تاخوردگی غیر طبیعی پروتئین شده⬅پروتئین ژن به درستی به سطح سلول نمیرسد

درمان همزمان invacaftor و lumacaftor ⬅در بیماران جهش phe508del به صورت هموزیگوت باعث👈
بهبود عملکرد ریه

🤭این دارو توسط شرکت داروسازی vertex و با همکاری بنیاد CF ساخته شد و یه داروی بسیار گرانقیمت است برای مصرف یک دوره درمان

✅با وجود اینکه ژن درمانی میتواند نقایص اولیه و ثانویه CF رو برطرف کند چرا داروهای بهبود دهنده عملکرد پروتئین CFTR بزرگترین نقطه عطف در درمان است!!؟؟؟؟؟؟

💯بدلیل اینکه:
1_ سلول های اپی تلیال ریه رشد سریع و عمر کوتاهی دارند
2_مقدار و مدت زمان بیان ژن انتقال داده شده بسیار کوتاه است

✅جدول ۲
🔸یکی از مهمترین جداول این فصل

✅ مسیر mTOR
⬅️ جزئیات خیلی خیلی مهم نیس

✅ پروتئین های تولیدی با DNA نوترکیب

✅ژن درمانی:

انتقال عمدی ماده ژنتیکی به سلولهای سوماتیک انسان به منظوردرمان،پیشگیری ویاتشخیص بیماری.

💢روشهای موجوددرژن درمانی:

1⃣انتقالDNAسنتتیک ویانوترکیب به درون سلولهای انسان

2⃣انواع وکتورهای دستکاری شده (انواع ویروسها وپلاسمید ها)

3⃣سلولهای بنیادی

4⃣انواع ویروسهای انکولیتیک

5⃣انواع ذرات قابل اتصال وانتقال DNA

6⃣نوکلئیک اسیدبرهنه

7⃣روشهایAntisense----->برای خاموش کردن ژنها،تصحیح ژنها،تغییر پروتئین ها

8⃣واکسن های ژنتیکی

9⃣تکنولوژیRNAیاDNA مداخله کننده
(mi RNA
siRNA)

🔟پیوندسلولهاازسایرگونه های حیوانی(امانه اندام های solid"جامد" وغیر خونی)

🔍اولین ازمون ژن درمانی ⬅درسال 1990

❇️بیماریهایی ک کاندیدژن درمانی هستند:
🔴ژنتیکی
🔴غیر ژنتیکی

💯چرابرنامه های ژن درمانی حول محورژن درمانی⬅سلولهای سوماتیک درحرکت است وژن درمانی در رده های زاینده (Germ line gene thrapy)وجود ندارد؟؟؟؟
✳️زیرا ژن درمانی در رده های زاینده میتوانند به نسل های بعدی منتقل شوندوازلحاظ اخلاقی قابل قبول نیست امادرسلولهای سوماتیک تنهادرچندسلول ،بافت ویا اندام خاص ایجاد میشود.

💉دراغلب موارد ژن درمانی عارضه ای به دنبال نداشته است ولی درسال1999یک بیماردراثر ژن درمانی درگذشت وهمچنین سه تن از 20کودک مبتلا به ⬅SCID وابسته به X که تحت ژن درمانی قرارگرفته بودندبه لوسمی مبتلا شدند.
در2 تن ازاین کودکان تشخیص داده شد ک وکتور رتروویروسی ک برای انتقال ژن (IL2RG)Y_C
مورد استفاده قرارگرفته به درون ⬅پروتوانکوژن LMO-2 روی کروموزوم11 وارد شده وفعالیت ان رامختل کرده ونهایتا اختلال درعملکرد این ژن ⬅️⬅️ سبب بروز سرطان شده(انواع لوسمی)

از کار افتادن ژن=insertional mutagenesis

🔬انتقال ژن:

۱- ex_vivo

امکان جداکردن وکشت دادن سلول وجود دارد
مثل،فیبرو بلاست های فردمبتلا به هموفیلی B که به انها ژن فاکتورIXاضافه میشود
۲_ in_vivo

امکان جداکردن وکشت دادن سلول وجودندارد

مثل،ژن درمانی CFTR،بااستفاده از لیپوزوم یا ادنو ویروس ⬅⬅
به وسیله اسپری های تنفسی


♨️ژن درمانی جنین داخل رحم:
درحال حاضر ژن درمانی درون رحمی با⬅سلولهای بنیادی سالم (بدون نیاز به دستکاری ژنتیکی )بهترین گزینه درمانی به شمار می رود.
🤲این درمان بهترین روش برای بیماریهای پیشرونده نورودژنره همانندبیماری👈 krabbe وسندرم هولر به نظر می رسد که سن بروز درسنین کودکی ونوزادی است.