Глютен и генетика
(или о сомнительно эффективных генетических анализах)

Все слышали про глютен, но не все про целиакию:
➖ это весьма частое заболевание – страдает 1% населения Земли
➖ это аутоиммунное заболевание, провоцируемое употреблением глютена (белка пшеницы, ржи и ячменя) - иммунная система человека начинает атаковать собственные клетки, в первую очередь - ворсинки тонкой кишки, вызывая многообразные кишечные и внекишечные симптомы (даже неврологические)
➖ это генетическое заболевание, возникающее только при наличии генетической предрасположенности

Генетическая причина целиакии – наличие особых вариантов генов группы HLA-DQ:

🟰90% DQ2, кодируемый сочетанием генотипов DQA1*05 и DQB1*02
🟰10% DQ8, кодируемый сочетанием генотипов DQA1*03 и DQB1*03

🤔 Задача, казалось бы, простая:

«дорогой генетик, обследуй на все эти странные буквы и скажи, есть ли у меня целиакия?»

и с таким запросом ко мне обращаются чрезвычайно часто…

Однако все сложнее: эти варианты встречаются у 30% людей, и только у 3% из них развивается целиакия (см. картинку, чтобы не было 🤯)

Таким образом, генетический анализ не может использоваться для подтверждения целиакии (!), но может позволить практически полностью исключить ее вероятность, если у человека нет ни одного опасного варианта HLA-DQ.

❓ Почему практически полностью? Масштабные научные геномные исследования показали, что помимо HLA-DQ есть еще как минимум 12 интересных участков ДНК, которые могут влиять на риск развития целиакии, но встречаются они ультраредко (менее 1% случаев целиакии).

Еще раз повторю:
⚠️ Носительство HLA-DQ2 и/или -DQ8 не является диагнозом целиакии и не означает, что у вас когда-либо разовьется целиакия, это говорит лишь о том, что ваш риск развития целиакии составляет 3% вместо общепопуляционного риска в 1%. А если у вас есть близкий родственник с подтвержденной целиакией, то ваш индивидуальный риск повышается до 40%, но все еще не 100%.

⚠️ Для постановки диагноза целиакии проводятся другие исследования – иммунологические (определение титра антител) и гистологические (оценка состояния ворсинок тонкой кишки).

Генетика аутизма
Расстройства аутистического спектра (РАС) - большая группа разных заболеваний, возникающих в следствие множества причин: генетических и средовых

Позавчера Минздрав опубликовал новую версию клинических рекомендаций по ведению пациентов с РАС.
В свежей редакции еще больше внимания уделено роли генетики в развитии аутизма. 🔜Вот моя выжимка:

1️⃣ Есть как моногенные (чисто генетические), так и полигенные (с наследственной предрасположенностью) формы РАС - я писал об этих терминах ранее для портала Docma
2️⃣ Известно более 100 разных генов, ассоциированных с РАС
3️⃣ Возможны ВСЕ виды мутаций в этих генах (точечные, вариации числа копий (CNV), экспансии тринуклеотидных повторов, эпигенетические изменения)
4️⃣ Мутации могут наследоваться от родителей или возникать спонтанно - de novo
5️⃣ Риск рождения ребенка с РАС повышается с возрастом родителей, что вероятно связано с увеличением количества мутаций при сперматогенезе

От себя хочу добавить, что:
*️⃣эффективность обследования на полигенные формы (наследственную предрасположенность к РАС) до сих пор сомнительна - нет пока железных аргументов для выполнения таких анализов в целях семьи (а не науки)
*️⃣эффективность даже полногеномного секвенирования в выявлении причины РАС достигает примерно 50%

Однако есть несколько генетических заболеваний, сопровождающихся РАС и узнаваемых даже внешне - об одном из них я писал на прошлой неделе, а другие представлены в таблице из новых клинреков ↘️.
В этих случаях генетическая диагностика показана точно

Почему ЭКО не гарантирует развитие беременности и рождение здорового ребенка на 100%?

🖥 Минутка истории:
🟡45 лет назад - рождение первого ребенка путем ЭКО - Луиза Браун (1978 г)
🟡Она здорова, ее старшему ребенку сейчас 18 лет (зачат естественным путем)
🟡> 12 млн людей во всем мире сегодня рождены путем ЭКО (≈ населению Москвы)

Эффективность ЭКО значительно возросла за эти 45 лет, но все еще достигает от 20% до 50% по данным разных центров. Причин этому очень много: применяемая технология, причина бесплодия, наличие гинекологических/урологических заболеваний родителей, в конце концов, образ жизни. Но я хочу обратить внимание на эту проблему с точки зрения генетики.

Для зачатия должны образоваться половые клетки (яйцеклетка и сперматозоид). Это происходит путем мейоза - многократного деления клеток-предшественников, в ходе которого ДНК в виде хромосом должна многократно пройти этапы скопировать/вставить. И как любой системе (будь то школьник, переписывающий на чистовик в третий раз, или принтер, заминающий бумагу, при долгой работе) природе свойственно ошибаться - допускать мутации, которые не позволяют беременности развиваться.
Чаще всего происходит неправильное расхождение хромосом - их становится слишком много или слишком мало. А иногда возникают более мелкие, но не менее критичные мутации - генные, которые также могут привести к замершей беременности или выкидышу.

Секрет в том, что при естественном зачатии все эти мутации тоже происходят, но могут быть менее заметны. Это одна из причин, почему в большинстве пар беременность наступает не в первый месяц от начала планирования - работает естественный отбор здоровых эмбрионов.

При ЭКО влияние естественного отбора теряется, за счёт чего даётся зелёный свет заведомо нежизнеспособным эмбрионам. В качестве контрмер медицинская наука придумала генетическое обследование эмбрионов перед переносом - ПГТ, цель которого заключается в повышении эффективности ЭКО.

Большинство генетических изменений, о которых я написал возникают случайно (риск увеличивается с возрастом) и мы пока не можем на них повлиять. Но есть люди с предрасположенностью к таким проблемам, и чтобы их выявить применяется преконцепционный скрининг, с описания которого я начинал свой канал.

А вот яркий пример того, как построение родословной может пригодиться в практической медицине. Случай этой недели.

Дано: мальчик с отставанием в двигательном развитии (выделен стрелкой), имеются родственники с такими же симптомами (выделены черным).

Возраста и подробные клинические проявления не описываю специально: не нарушать конфиденциальность + это слишком все упростит.

Знаю, что меня читают и мои студенты - прошу вас предположить в комментариях 1️⃣ тип наследования, 2️⃣ заболевание и 3️⃣ рекомендуемый в первую очередь генетический анализ 🤓