Минутка любви к моему городу
(не все же ворчать 😁)

Сегодня наслаждались концертом Льва Чефанова с потрясающим видом на Волгу и Кремль Нижнего Новгорода
🏠🌇

Одна из причин женского бесплодия
это преждевременная недостаточность яичников

При этом состоянии яичники женщины перестают работать должным образом раньше 40 лет. Проблема касается примерно 3% женщин. Симптомы, главный из которых прекращение менструаций более 3 месяцев, похожи на раннюю менопаузу (хотя это не одно и то же).

Предрасполагающих причин много, и некоторые из них - генетические (примерно в 10%).

Поэтому всем женщинам с неочевидной причиной преждевременной недостаточности яичников необходимо проводить:

1️⃣ Исследование хромосом (кариотипирование)
2️⃣ Подсчет количества CGG повторов в гене FMR1

Если про первое я неоднократно рассказывал (например, про свой собственный опыт и риски рождения ребенка с синдромом Дауна), то второе следует прокомментировать:

Некоторые части ДНК представлены короткими повторами одних и тех же трёх букв - 🔤🔤🔤 🔤🔤🔤 🔤🔤🔤 - и так 30, 40 или 50 раз. Это нормально.
Но у некоторых людей количество повторов увеличивается до 70-100 🔤🔤🔤 подряд - это и становится причиной раннего женского бесплодия.

⚠️ Однако и это ещё не всё - у женщин с увеличением таких повторов очень высокий риск рождения ребенка с аутизмом...
Завтра расскажу, почему ⁉️

Синдром ломкой Х хромосомы

Один раз увеличившись, нуклеотидные повторы CGG склонны из поколения в поколение увеличиваться ещё больше (экспансивно). 
Поэтому у женщин с преждевременной недостаточностью яичников и, например, 78 повторами (вместо нормальных 30) может родиться ребенок с 400 повторами CGG, что приведет к нарушению развития мозга и аутизму.

О чем говорит количество 🔤🔤🔤 повторов в гене FMR1?

🟢 <±50 - норма
🟡🟡 50-200 - риск раннего бесплодия у женщин и неврологических заболеваний у мужчин после 60 лет (тремор и атаксия)
🔴🔴🔴 >200 - нарушения интеллектуального развития и аутизм у мальчиков (синдром Мартина-Белл = ломкой Х хромосомы)

🧠 Когда нуклеотиды CGG повторяются в этом гене больше 200 раз, возникают эпигенетические нарушения синтеза белка FMRP, необходимого для корректного развития мозга.
 
🚻 Половые различия связаны с тем, что ген FMR1 находится на X хромосоме (у девочек две, а у мальчиков только одна).

Это одна из частых генетических причин РАС/аутизма у мальчиков. 

⚠️ Очень важно отметить, что привычное секвенирование (даже полногеномное) НЕ МОЖЕТ посчитать количество нуклеотидных повторов и НЕ ВЫЯВИТ заболевание. Требуется специализированный метод. 

Заподозрить наличие ломкой Х хромосомы можно даже без генетического анализа, мальчики имеют отличительные черты: длинное лицо, выступающий лоб, большие оттопыренные уши и выступающая нижняя челюсть ⬇️

Фото позаимствовано с сайта зарубежного сообщества по ломкой Х хромосоме, есть и русскоязычные

Согласен с тем, что здесь написано!
Нутригенетика стала такой популярной, однако реальных доказательств ее пользы мало.

Хотите поговорить на эту тему подробнее 🔤

Вышла в свет научная статья с основными результатами моей диссертации!

Тема исследования - наследственные болезни печени у детей - выбрана не случайно. Институт педиатрии ПИМУ - одно из самых опытных и крупных учреждений в России, занимающихся данной проблемой. Здесь есть все необходимое оборудование, и, самое главное, опытные специалисты.

Мы с сотрудниками педиатрического отделения изучили 179 детей с невирусными хроническими болезнями печени.

Минутка основных выводов:
➖Половина хронических заболеваний печени у детей - генетические
➖Известно более 300 разных генетических болезней печени (и ежегодно открываются новые)
➖Чаще всего нам встретились болезнь Вильсона, дефицит альфа-1-антитрипсина и синдром Алажилля
➖Мы разработали алгоритм диагностики (прикреплю в комментариях), который должен помочь педиатрам быстрее выявлять генетические болезни печени

Зачем выявлять?
*️⃣Потому что для многих генетических болезней печени сегодня есть эффективная терапия!
*️⃣Потому что мы сможем помочь семье родить ещё детей без болезни!

Принимаю поздравления 😄

⬆️ Я очень рад, что 3/4 людей здесь голосуют за доказательную медицину!
И что у оставшейся четверти хорошее чувство юмора :)

Поэтому спешу поделиться важным генетическим фактом из области питания:

Глютен и генетика
(или о сомнительно эффективных генетических анализах)

Все слышали про глютен, но не все про целиакию:
➖ это весьма частое заболевание – страдает 1% населения Земли
➖ это аутоиммунное заболевание, провоцируемое употреблением глютена (белка пшеницы, ржи и ячменя) - иммунная система человека начинает атаковать собственные клетки, в первую очередь - ворсинки тонкой кишки, вызывая многообразные кишечные и внекишечные симптомы (даже неврологические)
➖ это генетическое заболевание, возникающее только при наличии генетической предрасположенности

Генетическая причина целиакии – наличие особых вариантов генов группы HLA-DQ:

🟰90% DQ2, кодируемый сочетанием генотипов DQA1*05 и DQB1*02
🟰10% DQ8, кодируемый сочетанием генотипов DQA1*03 и DQB1*03

🤔 Задача, казалось бы, простая:

«дорогой генетик, обследуй на все эти странные буквы и скажи, есть ли у меня целиакия?»

и с таким запросом ко мне обращаются чрезвычайно часто…

Однако все сложнее: эти варианты встречаются у 30% людей, и только у 3% из них развивается целиакия (см. картинку, чтобы не было 🤯)

Таким образом, генетический анализ не может использоваться для подтверждения целиакии (!), но может позволить практически полностью исключить ее вероятность, если у человека нет ни одного опасного варианта HLA-DQ.

❓ Почему практически полностью? Масштабные научные геномные исследования показали, что помимо HLA-DQ есть еще как минимум 12 интересных участков ДНК, которые могут влиять на риск развития целиакии, но встречаются они ультраредко (менее 1% случаев целиакии).

Еще раз повторю:
⚠️ Носительство HLA-DQ2 и/или -DQ8 не является диагнозом целиакии и не означает, что у вас когда-либо разовьется целиакия, это говорит лишь о том, что ваш риск развития целиакии составляет 3% вместо общепопуляционного риска в 1%. А если у вас есть близкий родственник с подтвержденной целиакией, то ваш индивидуальный риск повышается до 40%, но все еще не 100%.

⚠️ Для постановки диагноза целиакии проводятся другие исследования – иммунологические (определение титра антител) и гистологические (оценка состояния ворсинок тонкой кишки).

Генетика аутизма
Расстройства аутистического спектра (РАС) - большая группа разных заболеваний, возникающих в следствие множества причин: генетических и средовых

Позавчера Минздрав опубликовал новую версию клинических рекомендаций по ведению пациентов с РАС.
В свежей редакции еще больше внимания уделено роли генетики в развитии аутизма. 🔜Вот моя выжимка:

1️⃣ Есть как моногенные (чисто генетические), так и полигенные (с наследственной предрасположенностью) формы РАС - я писал об этих терминах ранее для портала Docma
2️⃣ Известно более 100 разных генов, ассоциированных с РАС
3️⃣ Возможны ВСЕ виды мутаций в этих генах (точечные, вариации числа копий (CNV), экспансии тринуклеотидных повторов, эпигенетические изменения)
4️⃣ Мутации могут наследоваться от родителей или возникать спонтанно - de novo
5️⃣ Риск рождения ребенка с РАС повышается с возрастом родителей, что вероятно связано с увеличением количества мутаций при сперматогенезе

От себя хочу добавить, что:
*️⃣эффективность обследования на полигенные формы (наследственную предрасположенность к РАС) до сих пор сомнительна - нет пока железных аргументов для выполнения таких анализов в целях семьи (а не науки)
*️⃣эффективность даже полногеномного секвенирования в выявлении причины РАС достигает примерно 50%

Однако есть несколько генетических заболеваний, сопровождающихся РАС и узнаваемых даже внешне - об одном из них я писал на прошлой неделе, а другие представлены в таблице из новых клинреков ↘️.
В этих случаях генетическая диагностика показана точно

Почему ЭКО не гарантирует развитие беременности и рождение здорового ребенка на 100%?

🖥 Минутка истории:
🟡45 лет назад - рождение первого ребенка путем ЭКО - Луиза Браун (1978 г)
🟡Она здорова, ее старшему ребенку сейчас 18 лет (зачат естественным путем)
🟡> 12 млн людей во всем мире сегодня рождены путем ЭКО (≈ населению Москвы)

Эффективность ЭКО значительно возросла за эти 45 лет, но все еще достигает от 20% до 50% по данным разных центров. Причин этому очень много: применяемая технология, причина бесплодия, наличие гинекологических/урологических заболеваний родителей, в конце концов, образ жизни. Но я хочу обратить внимание на эту проблему с точки зрения генетики.

Для зачатия должны образоваться половые клетки (яйцеклетка и сперматозоид). Это происходит путем мейоза - многократного деления клеток-предшественников, в ходе которого ДНК в виде хромосом должна многократно пройти этапы скопировать/вставить. И как любой системе (будь то школьник, переписывающий на чистовик в третий раз, или принтер, заминающий бумагу, при долгой работе) природе свойственно ошибаться - допускать мутации, которые не позволяют беременности развиваться.
Чаще всего происходит неправильное расхождение хромосом - их становится слишком много или слишком мало. А иногда возникают более мелкие, но не менее критичные мутации - генные, которые также могут привести к замершей беременности или выкидышу.

Секрет в том, что при естественном зачатии все эти мутации тоже происходят, но могут быть менее заметны. Это одна из причин, почему в большинстве пар беременность наступает не в первый месяц от начала планирования - работает естественный отбор здоровых эмбрионов.

При ЭКО влияние естественного отбора теряется, за счёт чего даётся зелёный свет заведомо нежизнеспособным эмбрионам. В качестве контрмер медицинская наука придумала генетическое обследование эмбрионов перед переносом - ПГТ, цель которого заключается в повышении эффективности ЭКО.

Большинство генетических изменений, о которых я написал возникают случайно (риск увеличивается с возрастом) и мы пока не можем на них повлиять. Но есть люди с предрасположенностью к таким проблемам, и чтобы их выявить применяется преконцепционный скрининг, с описания которого я начинал свой канал.