En el futuro distante, la humanidad ha colonizado mundos más allá del sistema solar de la Tierra. Doscientos años antes, un hombre llamado Michael Altman descubrió un artefacto de origen desconocido (conocido como "La Efigie") lo cual lo llevó a fundar una nueva religión - la Uniología - que supuestamente enseñaba la verdad acerca de la existencia humana. Más tarde Altman fue asesinado, suspuestamente por el Gobierno Terrestre, en un intento por silenciar la verdad; sin embargo, la veracidad de esta historia aun no ha sido confirmada.

La USG Ishimura, fue arrojada lejos de su órbita alrededor de Aegis VII después de los acontecimientos desastrosos de Dead Space. Se perdió en algún lugar en el espacio profundo, y tanto el Gobierno como una poderosa secta religiosa llamada "Iglesia de Uniología" creen que todavía puede tener la Efigie Roja, un artefacto alienígena que promete un gran poder a quien la posea, y nada detendrá a ambos de llegar a ella primero.